Velcade polvere per soluzione iniettabile (Bortezomib): sicurezza e modo d’azione
Velcade polvere per soluzione iniettabile (Bortezomib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VELCADE in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
VELCADE in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
VELCADE in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide è indicato per il trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
VELCADE in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare precedentemente non trattato non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Velcade polvere per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Velcade polvere per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Velcade polvere per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, altri farmaci antineoplastici Codice ATC: L01XX32.
Meccanismo di azione
Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa.
Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. A concentrazioni di 10 ?M, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutati ed è oltre 1.500 volte più selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima target. La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile.
L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo cellulare e apoptosi.
NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente del midollo osseo.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.
Dati in vitro, ex-vivo e in modelli animali suggeriscono che bortezomib incrementi la differenziazione e l’attività osteoblastica e inibisca la funzione osteoclastica. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo con malattia osteolitica avanzata e trattati con bortezomib.
Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato
È stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III (MMY-3002 VISTA), internazionale, randomizzato (1:1), in aperto in 682 pazienti per valutare se VELCADE (Vc) (1,3 mg/m2 iniettato per via endovenosa) in associazione con melfalan (M) (9 mg/m2) e prednisone (P) (60 mg/m2) migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento veniva somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e veniva sospeso anticipatamente in caso di progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Nello studio l’età mediana dei pazienti era di 71 anni, il 50% erano maschi, 88% erano Caucasici e il punteggio mediano del performance status di Karnofsky dei pazienti era di 80. I pazienti avevano mieloma di tipo IgG/IgA/Catena leggera nel 63%/25%/8% dei casi, una emoglobina mediana di 105 g/l e una conta piastrinica mediana di 221,5 x 109/l. Nei due gruppi era simile la percentuale di pazienti che avevano una clearance della creatinina
? 30 ml/min (3% in ogni braccio).
Al momento dell’interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamento Vc+M+P. Il follow-up mediano era 16,3 mesi. Dopo un follow-up mediano di 60,1 mesi è stato aggiornato il dato finale di sopravvivenza. Si è osservato un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza a favore del gruppo di trattamento Vc+M+P (HR = 0,695, p = 0,00043) nonostante le terapie successive includessero regimi a base di VELCADE. La sopravvivenza mediana nel gruppo di trattamento Vc+M+P era di 56,4 mesi rispetto ai 43,1 mesi nel gruppo di trattamento M+P. I risultati di efficacia sono riportati in Tabella 11.
Tabella 11: Risultati di efficacia dopo l’aggiornamento finale dei dati di sopravvivenza dello studio VISTA
| Endpoint di efficacia | Vc+M+P n = 344 | M+P n = 338 |
|---|---|---|
|
Tempo alla progressione Eventi n (%) |
101 (29) | 152 (45) |
| Medianoa (95% IC) |
20,7 mesi (17,6 / 24 /7) |
15,0 mesi (14,1 / 17,9) |
|
Hazard ratiob (95% IC) |
0,54 (0,42 / 0,70) |
|
| p-value c | 0,000002 | |
|
Sopravvivenza libera da progressione Eventi n (%) |
135 (39) | 190 (56) |
| Medianaa (95% IC) |
18,3 mesi (16,6 / 21,7) |
14,0 mesi (11,1 / 15,0) |
|
Hazard ratiob (95% IC) |
0,61 (0,49 / 0,76) |
|
| p-value c | 0,00001 | |
|
Sopravvivenza globale* Eventi (decessi) n (%) |
176 (51,2) | 211 (62,4) |
|
Medianaa (95% IC) |
56,4 mesi (52,8; 60,9) |
43,1 mesi (35,3; 48,3) |
|
Hazard ratiob (95% IC) |
0,695 (0,567 / 0,852) |
|
| p-value c | 0,00043 | |
|
Tasso di risposta popolazionee n = 668 |
n = 337 | n = 331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR + PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-valued | < 10-10 | |
|
Riduzione della proteina M sierica popolazioneg n = 667 |
n = 336 | n = 331 |
| ? 90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Tempo alla prima risposta in CR + PR | ||
| Mediano | 1,4 mesi | 4,2 mesi |
| Durata mediana della rispostaa | ||
| CRf | 24,0 mesi | 12,8 mesi |
| CR + PRf | 19,9 mesi | 13,1 mesi |
|
Tempo alla terapia successiva Eventi n (%) |
224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Medianoa (95% IC) |
27,0 mesi (24,7; 31,1) |
19,2 mesi (17,0;21,0) |
|
Hazard ratiob (95% IC) |
0,557 (0,462; 0,671) |
|
| p-value c | ? 0,000001 | |
Stima secondo Kaplan-Meier
Stima dell’Hazard ratio basata sul modello Cox proportional-hazard aggiustato per fattori di stratificazione: ?
2–
microglobulina, albumina e paese. Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP
Valore p nominale basato sul test log-rank aggiustato per fattori di stratificazione: ?
2-microglobulina, albumina e
paese
Valore p per il tasso di risposta (CR + PR) dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square aggiustato per i fattori di stratificazione
La popolazione valutata per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale
CR = Risposta completa; PR = Risposta parziale. Criteri EBMT
Tutti i pazienti randomizzati con malattia secernente
* Aggiornamento della sopravvivenza ad un follow-up mediano di 60,1 mesi IC = Intervallo di Confidenza
Pazienti candidabili per il trapianto di cellule staminali
Due studi clinici multicentrici di Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) randomizzati, in aperto sono stati condotti al fine di dimostrare la sicurezza e l’efficacia di VELCADE in doppia e triplice associazione con altri agenti chemioterapici come terapia di induzione prima del trapianto di cellule staminali in pazienti precedentemente non trattati per il mieloma multiplo.
Nello studio IFM-2005-01 VELCADE in associazione a desametasone [VcDx, n = 240] è stato confrontato con vincristina- doxorubicina-desametasone [VDDx, n = 242]. I pazienti nel gruppo VcDx hanno ricevuto quattro cicli da 21 giorni, ognuno dei quali consisteva in VELCADE (1,3 mg/m2 somministrato per via endovenosa due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e11) e desametasone orale (40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 9 a 12, nei Cicli 1 e 2, e nei giorni da 1 a 4 nei Cicli 3
e 4).
Centonovantotto (198) pazienti (82%) e 208 pazienti (87%) nei gruppi VDDx e VcDx, rispettivamente erano stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali; la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta ad un singolo trapianto. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. Nello studio l’età mediana dei pazienti era 57 anni, 55% erano di sesso maschile e il 48% dei pazienti aveva alto rischio citogenetico. La durata mediana del trattamento è stata di 13 settimane per il gruppo VDDx e di 11 settimane per il gruppo VcDx. Il numero mediano dei cicli ricevuti da entrambi i gruppi è stato di 4 cicli.
L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il tasso di risposta (CR+nCR) post-induzione. Una differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata a favore del gruppo VELCADE in associazione a desametasone. Gli endpoint secondari di efficacia includevano tassi di risposta (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) post-trapianto, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 12.
Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio IFM-2005-01
| Endpoint | VcDx | VDDx | OR; 95% IC; valore Pa |
|---|---|---|---|
| IFM-2005-01 |
N = 240 (popolazione ITT) |
N = 242 (popolazione ITT) | |
|
RR (Post-induzione) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% IC) |
14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2) |
6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9) |
2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 |
|
RR (Post-tranpianto)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% IC) |
37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5) |
23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8) |
1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat, RR: tasso di risposta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, desametasone; VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; OR = odds ratio
* endpoint primario
OR per I tassi di risposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p per il test Cochran Mantel-Haenszel.
Riferito al tasso di risposta dopo il secondo trapianto per i soggetti che hanno ricevuto un secondo trapianto (42/240 [18% ] nel gruppo VcDx e 52/242 [21%] nel gruppo VDDx).
Nota: Un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente Vc.
Nello studio MMY-3010 VELCADE in associazione a talidomide e desametasone [VcTDx, n = 130] è stato confrontato con talidomide-desametasone [TDx, n = 127]. I pazienti nel gruppo VcTDx hanno ricevuto sei cicli da 4-settimane, di cui ognuno consisteva di VELCADE (1,3 mg/m2 somministrato due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 17 giorni dal giorno 12 fino al giorno 28), desametasone (40 mg somministrato oralmente nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 8 fino a 11), e talidomide (50 mg giornalieri somministrati oralmente nei giorni 1-14, con dose aumentata fino a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente a 200 mg al giorno).
Centocinque (105) pazienti (81%) e 78 pazienti (61%) nei gruppi VcTDx e TDx, rispettivamente. erano stati sottoposti a un singolo trapianto autologo di cellule staminali. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. I pazienti nei gruppi VcTDx e TDx, rispettivamente, avevano una età mediana di 57 e 56 anni, 99% e 98% dei pazienti era Caucasica; 58% e 54% era di sesso maschile. Nel gruppo VcTDx 12% dei pazienti erano citogeneticamente classificati come ad alto rischio rispetto a 16% dei pazienti nel gruppo TDx. La durata mediana del trattamento è stata di 24,0 settimane e il numero mediano dei cicli di trattamento ricevuti era 6,0 ed era coerente tra i gruppi di trattamento.
Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta (CR+nCR) post-induzione e post-trapianto. Una differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata in favore del gruppo di trattamento con VELCADE in associazione a desametasone e talidomide. Gli endpoint
secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I risultati di efficacia principali sono presentati nella Tabella 13.
Tabella 13: Risultati di efficacia dallo studio MMY-3010
| Endpoints | VcTDx | TDx | OR; 95% IC; valore Pa |
|---|---|---|---|
| MMY-3010 |
N = 130 (popolazione ITT) |
N = 127 (popolazione ITT) |
|
|
*RR (Post-induzione) CR+nCR CR+nCR +PR % (95% IC) |
49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) |
17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) |
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a |
|
*RR (Post-trapianto) CR+nCR CR+nCR +PR % (95% IC) |
55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) |
34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) |
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a |
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat, RR: tasso di risposta; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomide, desametasone; TDx = talidomide, desametasone;
PR = risposta parziale; OR = odds ratio
Endpoint primario
a OR per i tassi di risposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p per il test Cochran Mantel-Haenszel.
Nota: Un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente Vc
Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario
I profili di sicurezza e di efficacia di VELCADE (iniettato per via endovenosa) sono stati valutati in due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2: uno studio di Fase III (APEX) randomizzato e controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo l’ultima terapia.
Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea precedente di terapia, il trattamento con VELCADE ha determinato un significativo allungamento del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 14).
In base ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio ha raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con VELCADE per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente dallo stato della malattia. A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up dei pazienti vivi è di 8,3 mesi. Nel braccio di trattamento con VELCADE, la sopravvivenza globale è stata più
lunga e il tasso di risposta è risultato più elevato sia nei pazienti refrattari alla loro ultima terapia sia in quelli che non lo erano.
Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un età uguale o superiore ai 65 anni. I parametri di risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per VELCADE indipendentemente dall’età. Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con VELCADE, indipendentemente dai livelli di ?2- microglobulina al basale.
Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow Transplant Group. La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17 mesi (range < 1 a +36 mesi). Questa sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile, come indicato da ricercatori esperti nel settore. All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7 linee di trattamento è stata rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67).
Tabella 14: Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III (APEX) e II
| Fase III | Fase III | Fase III | Fase II | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i pazienti | 1 precedente linea di terapia | > 1 linee precedenti di terapia | ? 2 linee precedenti di terapia | ||||
| Eventi tempo correlati |
Vc n = 333a |
Dex n = 336a |
Vc n = 132a |
Dex n = 119a |
Vc n = 200a |
Dex n = 217a |
Vc n = 202a |
| TTP, giorni [95% IC] | 189b [148, 211] |
106b [86, 128] |
212d [188, 267] |
169d [105, 191] |
148b [129, 192] |
87b [84, 107] |
210 [154, 281] |
|
Sopravvivenza ad 1 anno, % [95% IC] |
80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] |
73 [64,82] |
62 [53,71] |
60 |
| Miglior risposta (%) |
Vc n = 315c |
Dex n = 312c |
Vc n = 128 |
Dex n = 110 |
Vc n = 187 |
Dex n = 202 | Vc n = 193 |
| CR | 20 (6) b | 2 (< 1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR + nCR | 41 (13) b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| CR+ nCR + PR | 121 (38) b |
56 (18) b |
57 (45) d |
29 (26) d |
64 (34) b |
27 (13) b |
(27)** |
|
CR + nCR+ PR+MR |
146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
|
Durata mediana Giorni (mesi) |
242 (8,0) |
169 (5,6) |
246 (8,1) |
189 (6,2) |
238 (7,8) |
126 (4,1) |
385* |
|
Tempo alla risposta CR + PR (giorni) |
43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
Popolazione valutabile per l’analisi “Intent to Treat (ITT)”
p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica; p < 0,0001
Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio.
p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test” aggiustato per i fattori di stratificazione; l’analisi per linea di terapia
esclude la stratificazione per storia terapeutica
CR+PR+MR
** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = non applicabile, NE = non valutato TTP-Tempo alla Progressione
IC = Intervallo di Confidenza
Vc = VELCADE; Dex = desametasone
CR = Risposta completa; nCR- Risposta quasi completa PR = Risposta parziale; MR-.Risposta minima
Nello studio di Fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia con VELCADE in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e VELCADE. Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a VELCADE in monoterapia, di ricevere desametasone.
Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e VELCADE. Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una risposta od un miglioramento della risposta [MR 11% o PR 7%] nel 18% dei pazienti.
Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario con somministrazione sottocutanea di VELCADE
Uno studio clinico di Fase III di non inferiorità, in aperto e randomizzato ha comparato l’efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocutanea di VELCADE rispetto alla somministrazione endovenosa. Questo studio ha incluso 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 1.3 mg/m2 di VELCADE per via sottocutanea o endovenosa per 8 cicli. Per quei pazienti che non ottenevano dopo 4 cicli una risposta ottimale alla terapia con solo VELCADE (meno della Risposta Completa [CR]) era permesso ricevere 20 mg di desametasone il giorno della somministrazione di VELCADE e il giorno successivo. I pazienti con neuropatia periferica al basale di grado ? 2 o con conta piastrinica < 50.000/µl sono stati esclusi. Per l’analisi della risposta sono stati valutati 218 pazienti in totale.
Questo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità valutato sul tasso di risposta (CR+PR) dopo 4 cicli di VELCADE in monoterapia per entrambe le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa, facendo registrare un tasso di risposta del 42% in entrambi i gruppi. Inoltre, gli endpoint secondari di efficacia correlati alla risposta e al tempo all’evento hanno mostrato risultati costanti sia per la via di somministrazione sottocutanea sia per quella endovenosa (Tabella 15).
Tabella 15: Riassunto delle analisi di efficacia confrontando le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di VELCADE
VELCADE braccio endovenoso (EV)
VELCADE braccio sottocutaneo (SC)
Popolazione valutabile per la risposta n = 73 n = 145 Tasso di risposta a 4 cicli n (%)
ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
p-value
a 0,00201
CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Tasso di risposta a 8 cicli n (%)
ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)
p-value
a 0,0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Popolazione Intenzione al trattamentob
n = 74 n = 148
TTP, mesi 9,4 10,4
(IC 95%) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
Hazard ratio (IC 95%)c p-value
d
Sopravvivenza libera da progressione,
0,839 (0,564; 1,249)
0,38657
mesi 8,0 10,2
(IC 95%) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
Hazard ratio (IC 95%)c p-value (d)
Sopravvivenza complessiva ad 1 anno
0,824 (0,574; 1,183)
0,295
(%)e
76,7 72,6
(IC 95%) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
p-value è per l’ipotesi di non inferiorità che il braccio SC conserva almeno il 60% del tasso di risposta nel braccio EV.
222 pazienti che sono stati arruolati nello studio; 221 pazienti sono stati trattati con VELCADE
Stima dell’Hazard ratio basata sul modello di Cox aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee precedenti di trattamento.
Log rank test aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee precedenti di trattamento.
Durata mediana del follow up di 11,8 mesi.
Trattamento con VELCADE in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (studio DOXIL-MMY-3001)
Uno studio multicentrico randomizzato di Fase III, a gruppi paralleli, in aperto, è stato condotto in 646 pazienti confrontando la sicurezza e l’efficacia di VELCADE più doxorubicina liposomiale
pegilata rispetto a VELCADE in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno 1 terapia in precedenza e che non avevano mostrato progressione di malattia durante la terapia a base di antracicline. L’endpoint primario di efficacia era il tempo alla progressione (TTP) mentre gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta globale (ORR: (risposta completa + risposta parziale) usando i criteri dell’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
I risultati dell’interim analysis definita dal protocollo (sulla base di 249 eventi di TTP) hanno portato alla interruzione anticipata dello studio per efficacia. Questa analisi ad interim ha mostrato una riduzione del rischio di TTP del 45 % (95 % IC; 29–57 %, p < 0,0001) nei pazienti trattati con la terapia di associazione di VELCADE con doxorubicina liposomiale pegilata. La mediana di TTP è stata pari a 6,5 mesi nei pazienti che assumevano VELCADE in monoterapia rispetto a 9,3 mesi nei pazienti che assumevano la terapia di associazione VELCADE con doxorubicina liposomiale pegilata. Questi risultati, sebbene non maturi, hanno costituito l’analisi finale definita nel protocollo.
L’analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di trattamento. L’OS mediana è stata di 30,8 mesi (95% IC; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in monoterapia con VELCADE e 33,0 mesi (95% IC; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di combinazione con VELCADE e doxorubicina liposomiale pegilata.
Trattamento con VELCADE in associazione con desametasone
In assenza di un confronto diretto tra VELCADE e VELCADE in associazione con desametasone nei pazienti con mieloma multiplo in progressione, è stata effettuata un’analisi statistica per dati appaiati al fine di confrontare i risultati del braccio non randomizzato di VELCADE in associazione con desametasone (studio di Fase II in aperto MMY-2045), con i risultati ottenuti nei bracci di trattamento con VELCADE in monoterapia da differenti studi randomizzati di Fase III (M34101-039 [APEX] e DOXIL-MMY-3001) nella stessa indicazione.
L’analisi per dati appaiati (Matched-Pair Analysis) è un metodo statistico nel quale i pazienti nel gruppo di trattamento studiato (ad es. VELCADE in associazione con desametasone) ed i pazienti nel gruppo di confronto (ad es. VELCADE) sono resi confrontabili rispetto ai fattori di confondimento attraverso l’appaiamento individuale dei soggetti in studio. Questa metodica riduce al minimo gli effetti dei fattori di confondimento osservati quando si stimano gli effetti del trattamento utilizzando dati non randomizzati.
Sono stati identificate 127 coppie di pazienti appaiati. L’analisi ha dimostrato un miglioramento del tasso di risposta globale (ORR: CR+PR) (odds ratio 3,769; 95% IC 2,045-6,947; p < 0,001), della progressione libera da malattia (PFS) (hazard ratio 0,511; 95% IC 0,309-0,845; p = 0,008), del tempo alla progressione (TTP) (hazard ratio 0,385; 95% IC 0,212-0,698; p = 0,001) per VELCADE in associazione con desametasone rispetto a VELCADE in monoterapia.
Le informazioni disponibili sul ritrattamento con VELCADE nel mieloma multiplo recidivante sono limitate.
Lo studio di Fase II MMY-2036 (RETRIEVE), a singolo braccio in aperto, è stato condotto per determinare l’efficacia e la sicurezza del ritrattamento con VELCADE. Centotrenta (130) pazienti (età
? 18 anni) con mieloma multiplo che in precedenza avevano avuto almeno una risposta parziale ad un regime contenente VELCADE sono stati ritrattati dopo progressione. Almeno 6 mesi dopo la precedente terapia è stato iniziato VELCADE all’ultima dose tollerata di 1,3 mg/m2 (n = 93) o
? 1,0 mg/m2 (n = 37) e somministrato ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane per un massimo di 8 cicli,
sia come monoterapia sia in associazione a desametasone in accordo con lo standard di terapia. Desametasone è stato somministrato in associazione a VELCADE a 83 pazienti nel ciclo 1 ed ulteriori 11 pazienti hanno ricevuto desametasone nel corso dei seguenti cicli di ritrattamento con VELCADE. L’endpoint primario era la migliore risposta confermata al ritrattamento in accordo ai criteri EBMT. Il miglior tasso di risposta globale (CR+PR) per il ritrattamento nei 130 pazienti è stato 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).
Efficacia clinica nei pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattati LYM-3002 è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato l’efficacia e la
sicurezza dell’associazione di VELCADE, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP; n = 243) a quelle di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP; n = 244) in pazienti adulti con MCL precedentemente non trattati (Stadio II, III o IV). I pazienti nel braccio di trattamento VcR-CAP hanno ricevuto VELCADE (1,3 mg/m2; nei giorni 1, 4,
8, 11, periodo di riposo 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV al giorno 1; ciclofosfamide 750 mg/m2 IV al giorno 1; doxorubicina 50 mg/m2 IV al giorno 1 e prednisone 100 mg/m2 per via orale dal giorno 1 al giorno 5 del ciclo di trattamento con VELCADE di 21 giorni. Ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, sono stati somministrati due ulteriori cicli di trattamento.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). Gli endpoint secondari includevano, tempo alla progressione (TTP), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNT), durata dell’intervallo senza trattamento (TFI), tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta completa (CR/CRu), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta.
La demografia e le caratteristiche al basale della patologia sono risultate generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento: l’età mediana dei pazienti era di 66 anni, 74% erano maschi, 66% erano caucasici e 32% Asiatici, il 69% dei pazienti mostrava un aspirato del midollo osseo positivo e/o una biopsia del midollo osseo positiva per MCL, 54% dei pazienti aveva un punteggio dell’International Prognostic Index (IPI) ? 3 ed il 76% aveva la patologia allo Stadio IV. La durata del trattamento (mediana = 17 settimane) e la durata del follow-up (mediana = 40 mesi) erano confrontabili in entrambi i bracci di trattamento. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto una mediana di 6 cicli con il 14% dei soggetti nel gruppo VcR-CAP e il 17% dei pazienti nel gruppo
HOP che hanno ricevuto i 2 cicli aggiuntivi. La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi ha completato il trattamento, 80% nel gruppo VcR-CAP e 82% nel gruppo R-CHOP. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 16:
Tabella 16: Risultati di efficacia dallo studio LYM-3002
| Endpoint di efficacia | VcR-CAP | R-CHOP | |
|---|---|---|---|
| n: ITT pazienti | 243 | 244 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (IRC)a | |||
| Eventi n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) |
HRb(IC 95%) = 0,63 (0,50;0,79) p-valued < 0,001 |
| Medianac (IC 95%) (mesi) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Tasso di risposta | |||
| n: pazienti risposta valutabile | 229 | 228 | |
| Risposta completa globale (CR+CRu) n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) |
ORe(IC 95%) = 1,688 (1,148; 2,481) p-valueg = 0,007 |
| Risposta radiologica globale (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) |
ORe(IC 95%) = 1,428 (0,749; 2,722) p-valueg = 0,275 |
Basata sulla valutazione (delle sole indagini radiologiche) da parte del Comitato Indipendente di Revisione
La stima dell’hazard ratio è basata sul modello di Cox stratificato per classe di rischio IPI e stadio della malattia. Un hazard ratio < 1 indica un vantaggio a favore di VcR-CAP.
Basata sul metodo Kaplan-Meier
Basata su Log rank test stratificato per classe di rischio IPI e stadio della malattia.
Per realizzare la tabelle stratificate è stata impiegata la stima dei rischi comuni di Mantel-Haenszel, impiegando come fattori di stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia. Un odds ratio (OR) > 1 indica un vantaggio per VcR-CAP.
Include tutte le CR + CRu, confermate dal IRC da valutazione del midollo osseo e dell’LDH
P-value calcolato con il Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test, impiegando come fattori di stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia.
Include tutte le CR+CRu+PR radiologiche confermate dal IRC indipendentemente dalla verifica di conferma basata sulla valutazione
del midollo osseo e dell’LDHCR = risposta completa; CRu = risposta completa non confermata; PR = risposta parziale; CI = intervallo di confidenza, HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intent to Treat
La PFS mediana come stabilito dallo sperimentatore è stata di 30,7 mesi nel gruppo VcR-CAP e 16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Un beneficio statisticamente significativo in favore del gruppo di trattamento VcR-CAP rispetto al gruppo R-CHOP è stato osservato per TTP (mediana 30,5 contro 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 contro 24,8 mesi) ed TFI (mediana 40,6 contro 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo VcR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di 21,4 mesi più lunga nel gruppo VcR-CAP (mediana 36,5 mesi contro 15,1 mesi nel gruppo R-CHOP). L’analisi finale della sopravvivenza globale (OS) è stata effettuata dopo un follow-up mediano di
82 mesi. La OS mediana è stata di 90,7 mesi per il gruppo VcR-CAP rispetto a 55,7 mesi per il gruppo R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). La differenza mediana finale osservata per la OS tra i 2 gruppi di trattamento è stata di 35 mesi.
Pazienti con Amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata
È stato condotto uno studio in aperto di Fase I/II non randomizzato per determinare la sicurezza di VELCADE in pazienti con amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata. Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza durante lo studio e, in particolare, VELCADE non ha determinato un peggioramento del danno d’organo (cuore, rene e fegato).
In una analisi esplorativa dell’efficacia, per le due coorti di dosaggio associate, è stato riportato un tasso di risposta del 67,3% (di cui 28,6% di risposta completa) in termini di risposta ematologica (proteina M), nei 49 pazienti valutabili trattati con le massime dosi permesse di 1,6 mg/m2 una volta alla settimana e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. Per le due corti di dosaggio associate, la sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’88,1%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con VELCADE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo e linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Uno studio di Fase II di attività, efficacia, sicurezza e farmacocinetica, a singolo braccio, condotto dal Children’s Oncology Group, ha valutato l’attività dell’aggiunta di bortezomib ad un regime polichemioterapico di re-induzione in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da neoplasie linfoidi (leucemia linfoblastica acuta [ALL] a cellule pre-B, ALL a cellule T e linfoma linfoblastico [LL] a cellule T). Un regime chemioterapico di re-induzione multi-farmaco di nota efficacia è stato somministrato in 3 blocchi diversi di trattamento. VELCADE è stato somministrato solo nei Blocchi 1 e 2 al fine di evitare potenziali tossicità da accumulo con i farmaci co-somministrati nel Blocco 3.
La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del trattamento del Blocco 1. Nei pazienti con B- ALL con recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27) la percentuale di CR è stata del 67% (95% IC: 46, 84); la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (95% IC: 26, 62).
Nei pazienti con B-ALL con recidiva a 18-36 mesi dalla diagnosi (n = 33) la percentuale di CR è stata del 79% (95% IC: 61, 91) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 73% (95% IC: 54, 85). La percentuale di CR nei pazienti con ALL a cellule T in prima recidiva (n = 22) è stata del 68% (95% IC: 45, 86) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del
67% (95% IC: 42, 83). I dati di efficacia riportati sono stati considerati inconclusivi (vedere paragrafo 4.2).
I soggetti affetti da ALL o LL arruolati nello studio e valutabili per la sicurezza sono 140, con età mediana pari a 10 anni (range da 1 a 26). Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza quando VELCADE è stato aggiunto ad uno schema chemioterapico standard di trattamento per i pazienti pediatrici con ALL a cellule pre-B. Le seguenti reazioni avverse (Grado ? 3) sono state osservate con una maggiore incidenza quando è stato utilizzato il regime di trattamento contenente VELCADE rispetto a quanto osservato in uno studio storico di controllo in cui il regime chemioterapico di base è stato somministrato da solo: nel Blocco 1 neuropatia sensoriale periferica (3% contro 0%); ileo (2,1% contro 0%); ipossia (8% contro 2%). In questo studio non era disponibile nessuna informazione sulle possibili conseguenze o su i tassi di risoluzione della neuropatia periferica. Inoltre, è stata notata un’incidenza più elevata di infezioni con neutropenia Grado ? 3 (24% contro 19% nel Blocco 1 e 22% contro 11% nel Blocco 2), incremento delle ALT (17% contro 8% nel
Blocco 2), ipopotassiemia (18% rispetto a 6% nel Blocco 1 e 21% rispetto a 12% nel Blocco 2) e
iponatriemia (12% contro 5% nel Blocco 1 e 4% rispetto a 0 nel Blocco 2).
Velcade polvere per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Velcade polvere per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Velcade polvere per soluzione iniettabile
Assorbimento
Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m2 e di 1,3 mg/m2 a 11 pazienti con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, le massime concentrazioni plasmatiche medie di bortezomib alla prima dose sono state pari a 57 e 112 ng/ml rispettivamente. Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m2 e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m2.
Dopo somministrazione ripetuta di bolo endovenoso o iniezione sottocutanea di una dose di 1,3 mg/m2 in pazienti con mieloma multiplo (n = 14 nel gruppo endovenoso, n = 17 nel gruppo sottocutaneo), l’esposizione sistemica totale al farmaco (AUClast) è risultata equivalente per le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea
(20,4 ng/ml) era più bassa rispetto a quella endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto medio geometrico AUClast era di 0,99 e con gli intervalli di confidenza al 90% erano 80,18% – 122,80%.
Distribuzione
In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib era compreso tra 1659 e 3294 l a seguito di somministrazioni endovenose singole o ripetute alla dose di 1,0 mg/m2 o di 1,3 mg/m2. Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 ?g/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi seguenti. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m2 e
1,3 mg/m2, rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per quelle successive a dosi di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato studiato, nel primo ciclo di trattamento, in uno studio clinico di Fase I condotto su 61 pazienti affetti primariamente da tumori solidi con insufficienza epatica di vario grado e trattati con dosaggi di bortezomib compresi tra 0,5 e 1,3 mg/m2.
L’insufficienza epatica di grado lieve non ha alterato l’AUC di bortezomib normalizzata per il dosaggio quando confrontata con quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Ad ogni modo, i valori medi dell’AUC normalizzati per il dosaggio risultavano aumentati di circa il 60% nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o grave. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6).
È stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: Normale (CrCL ? 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), Lieve (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), Moderata (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9), e Grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva somministrato il farmaco dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti veniva somministrato VELCADE endovena a dosi comprese tra 0,7 e
1,3 mg/m2 due volte alla settimana. L’esposizione a VELCADE (AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Età
La farmacocinetica di bortezomib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta (ALL) o leucemia mieloide acuta (AML) dopo somministrazione in bolo endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m2. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib è risultata aumentare con l’incremento della superficie corporea (BSA). La media geometrica della clearance (% CV) è stata pari a 7,79 (25%) L/h/m2, il volume di distribuzione allo steady-state è stato pari a 834 (39%) L/m2, e l’emivita di eliminazione è stata pari a 100 (44%) ore. Dopo aver corretto per l’effetto della BSA, altri dati demografici come l’età, il peso corporeo e il sesso non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla clearance di bortezomib. La clearance di bortezomib BSA-normalizzata riportata nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella osservata negli adulti.
Velcade polvere per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Velcade polvere per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Velcade polvere per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Velcade polvere per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
A concentrazioni < 3,125 ?g/ml (concentrazione più bassa valutata), bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.
In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.
Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio sono stati: il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e lievi
modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.
Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo.
Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte. Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione erano controllate dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Velcade polvere per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Velcade polvere per soluzione iniettabile
Velcade polvere per soluzione iniettabile: interazioni
Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con VELCADE (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi
sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento.
In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con VELCADE.
Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e VELCADE per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase iniziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.
Compromissione della funzionalità renale
Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica
Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o grave l’esposizione a bortezomib aumenta; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di VELCADE e devono venire attentamente monitorati per osservare l’eventuale insorgenza di fenomeni di tossicità (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Reazioni epatiche
Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con VELCADE e concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale
Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
Somministrazione concomitante di altri farmaci
In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate
Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Uno studio d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare l’effetto di melfalan-prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa), ha mostrato un incremento dell’AUC di bortezomib del 17%.
Questo non è stato considerato clinicamente rilevante.
Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Velcade polvere per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Velcade polvere per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
VELCADE potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. VELCADE può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri, non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata. I pazienti devono prestare la massima attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari e devono essere adeguatamente informati di non guidare o usare macchinari se manifestano questi sintomi (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco