ViraferonPeg Soluzione iniettabile (Interferone Alfa 2B Pegilato): sicurezza e modo d’azione
ViraferonPeg Soluzione iniettabile (Interferone Alfa 2B Pegilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti (triplice terapia)
ViraferonPeg in associazione con ribavirina e boceprevir (triplice terapia) è indicato per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica (ECC) di genotipo 1 in pazienti adulti (di età uguale e superiore a 18 anni) con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto ad una precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ribavirina e boceprevir quando ViraferonPeg è utilizzato in associazione con questi medicinali.
Adulti (duplice terapia e monoterapia)
ViraferonPeg è indicato per il trattamento di pazienti adulti (di età uguale e superiore a 18 anni) affetti da ECC che siano positivi per l’RNA del virus dell’epatite C (HCV-RNA), inclusi pazienti con cirrosi compensata e/o co-infetti con HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).
ViraferonPeg in associazione con ribavirina (duplice terapia) è indicato per il trattamento dell’infezione da ECC in pazienti adulti che non sono stati trattati in precedenza inclusi pazienti con co-infezione da HIV clinicamente stabile ed in pazienti adulti in cui un precedente trattamento di associazione con interferone alfa (pegilato o non pegilato) e ribavirina o la monoterapia con interferone alfa hanno fallito (vedere paragrafo 5.1).
L’interferone in monoterapia, incluso ViraferonPeg, è indicato principalmente in caso di intolleranza o controindicazioni alla ribavirina.
Fare riferimento al RCP di ribavirina quando ViraferonPeg è utilizzato in associazione con ribavirina. Popolazione pediatrica (duplice terapia)
ViraferonPeg è indicato, in regime di associazione con ribavirina, per il trattamento di bambini di età
uguale e superiore a 3 anni e adolescenti, affetti da epatite C cronica, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA.
Quando si decide di non rinviare il trattamento fino all’età adulta, è importante considerare che la terapia di associazione ha indotto una inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).
Fare riferimento al RCP di ribavirina capsule e soluzione orale quando ViraferonPeg è utilizzato in associazione con ribavirina.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona ViraferonPeg Soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di ViraferonPeg Soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, Interferoni, codice ATC: L03AB10.
Interferone alfa-2b ricombinante è coniugato tramite un legame covalente con monometossi polietilen glicole con un valore di sostituzione medio di 1 mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è circa 31.300 dalton dei quali la frazione proteica ne costituisce approssimativamente 19.300.
Meccanismo d’azione
Studi condotti sia in vitro che in vivo suggeriscono che l’attività biologica di ViraferonPeg è dovuta alla molecola di interferone alfa-2b.
Gli interferoni esercitano le loro attività cellulari legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare. La dimostrazione di specie-specificità è stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni. Tuttavia alcune specie di scimmie, es. le scimmie Rhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione ad interferoni umani di tipo 1.
Una volta legatosi alla membrana cellulare, l’interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’induzione di alcuni enzimi. Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all’interferone, inclusa l’inibizione della replicazione virale nelle cellule infettate dal virus, la soppressione della proliferazione cellulare e alcune attività immunomodulanti quali l’aumento dell’attività fagocitaria dei macrofagi e l’aumento della citotossicità specifica dei linfociti per le cellule bersaglio. Ciascuna o tutte queste attività possono contribuire agli effetti terapeutici dell’interferone.
L’interferone alfa-2b ricombinante inibisce anche la replicazione virale in vivo e in vitro. Sebbene l’esatto meccanismo di azione antivirale esercitato dall’interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante l’alterazione del metabolismo della cellula ospite. Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula.
Effetti farmacodinamici
La farmacodinamica di ViraferonPeg è stata valutata in uno studio condotto in volontari sani trattati con dose singola crescente, stimando le variazioni della temperatura orale, le concentrazioni delle proteine effettrici come la neopterina sierica e la 2’5’-oligoadenilato sintetasi (2’5’-OAS) e anche la conta leucocitaria e dei neutrofili. Nei soggetti trattati con ViraferonPeg è stato riscontrato un lieve incremento dose-correlato della temperatura corporea. Dopo la somministrazione di dosi singole di ViraferonPeg comprese tra 0,25 e 2,0 microgrammi/kg/settimana la concentrazione di neopterina sierica è aumentata in modo correlato alla dose. Alla fine della settimana 4 la conta dei neutrofili e la conta leucocitaria si sono ridotte in modo correlato con la dose di ViraferonPeg.
Efficacia e sicurezza cliniche – Adulti
Terapia triplice con ViraferonPeg, ribavirina e boceprevir
Fare riferimento al RCP di boceprevir.
Monoterapia con ViraferonPeg e terapia duplice con ViraferonPeg e ribavirina Pazienti mai trattati in precedenza
Sono stati condotti due studi clinici pivotal, uno (C/I97-010) con ViraferonPeg in monoterapia; l’altro (C/I98-580) con ViraferonPeg in associazione con ribavirina. I pazienti eleggibili per questi studi erano affetti da epatite C cronica confermata da un test PCR (reazione polimerasica a catena) positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica compatibile con diagnosi istologica di epatite cronica, assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.
Nello studio riguardante ViraferonPeg in monoterapia (0,5, 1,0 o 1,5 microgrammi/kg/settimana) un totale di 916 pazienti con epatite C cronica mai trattata in precedenza è stato trattato per un anno con un periodo di follow-up di sei mesi. Inoltre, 303 pazienti hanno ricevuto come medicinale di confronto interferone alfa-2b (3 milioni di Unità Internazionali [MUI] tre volte a settimana). Questi studi hanno dimostrato la superiorità di ViraferonPeg rispetto a interferone alfa-2b (Tabella 8).
Nello studio riguardante ViraferonPeg in associazione, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza (naïve) sono stati trattati con uno dei seguenti regimi posologici di associazione:
ViraferonPeg (1,5 microgrammi/kg/settimana) + ribavirina (800 mg/die), (n = 511).
ViraferonPeg (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguito da
0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) + ribavirina (1.000/1.200 mg/die), (n = 514).
Interferone alfa-2b (3 MUI tre volte a settimana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/die), (n = 505).
Questo studio ha dimostrato che l’associazione di ViraferonPeg (1,5 microgrammi/kg/settimana) e ribavirina è più efficace dell’associazione di interferone alfa-2b e ribavirina in modo clinicamente significativo (Tabella 8), in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1 (Tabella 9). La risposta sostenuta è stata valutata in base al grado di risposta sei mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Il genotipo HCV e la carica virale al basale sono fattori prognostici che influenzano il grado di risposta. Tuttavia, le percentuali di risposta in questo studio sono risultate essere dipendenti anche dalla dose di ribavirina somministrata in associazione con ViraferonPeg o con interferone alfa-2b. In quei pazienti che hanno ricevuto > 10,6 mg/kg di ribavirina (dose da 800 mg in un tipico paziente di 75 kg), non tenendo in considerazione il genotipo o la carica virale, le percentuali di risposta sono state significamente più elevate nei pazienti che hanno ricevuto ? 10,6 mg/kg di ribavirina
(Tabella 9), e le percentuali di risposta nei pazienti che hanno ricevuto > 13,2 mg/kg di ribavirina sono state ancora più alte.
Tabella 8 Risposta virologica sostenuta (% pazienti HCV negativi)
| ViraferonPeg in monoterapia | ViraferonPeg + ribavirina | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Regime di trattamento Numero di pazienti |
P 1,5 | P 1,0 | P 0,5 | I | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R |
| 304 | 297 | 315 | 303 | 511 | 514 | 505 | |
| Risposta alla fine del trattamento | 49 % | 41 % | 33 % | 24 % | 65 % | 56 % | 54 % |
| Risposta sostenuta | 23 %* | 25 % | 18 % | 12 % | 54 %** | 47 % | 47 % |
P 1,5 ViraferonPeg 1,5 microgrammi/kg
P 1,0 ViraferonPeg 1,0 microgrammi/kg
P 0,5 ViraferonPeg 0,5 microgrammi/kg
I Interferone alfa-2b 3 MUI
P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 microgrammi/kg) + ribavirina (800 mg)
P 0,5/R ViraferonPeg (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg) I/R Interferone alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)
* p < 0,001 P 1,5 vs. I
** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R
Tabella 9 Percentuali di risposta sostenuta con ViraferonPeg + ribavirina (a seconda della dose di ribavirina, del genotipo e della carica virale)
| Genotipo HCV | Dose di ribavirina (mg/kg) | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R |
|---|---|---|---|---|
| Tutti i genotipi |
Tutte ? 10,6 |
54 %
50 % |
47 %
41 % |
47 %
27 % |
| > 10,6 | 61 % | 48 % | 47 % | |
| Genotipo 1 |
Tutte ? 10,6 |
42 %
38 % |
34 %
25 % |
33 %
20 % |
| > 10,6 | 48 % | 34 % | 34 % | |
| Genotipo 1 | Tutte | 73 % | 51 % | 45 % |
| ? 600.000 UI/ml | ? 10,6 | 74 % | 25 % | 33 % |
| > 10,6 | 71 % | 52 % | 45 % | |
| Genotipo 1 | Tutte | 30 % | 27 % | 29 % |
| > 600.000 UI/ml | ? 10,6 | 27 % | 25 % | 17 % |
| > 10,6 | 37 % | 27 % | 29 % | |
| Genotipo 2/3 |
Tutte ? 10,6 |
82 %
79 % |
80 %
73 % |
79 %
50 % |
| > 10,6 | 88 % | 80 % | 80 % |
P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 microgrammmi/kg) + ribavirina (800 mg)
P 0,5/R ViraferonPeg (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg) I/R Interferone alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)
Nello studio di ViraferonPeg in monoterapia, la qualità della vita è stata generalmente meno influenzata da 0,5 microgrammi/kg di ViraferonPeg rispetto alla dose di 1,0 microgrammi/kg di ViraferonPeg somministrato una volta alla settimana o alla dose di interferone alfa-2b 3 MUI somministrata tre volte alla settimana.
In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto ViraferonPeg, 1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con ribavirina 800 mg – 1.400 mg p.o. per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso >105 kg hanno ricevuto la dose di 1.400 mg)
(Tabella 10). Il 24 % aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell 3/4).
Tabella 10 Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta Virologica Sostenuta e ricaduta in base al genotipo HCV e alla carica virale*
|
ViraferonPeg 1,5 ?g/kg una volta la settimana più ribavirina 800- 1.400 mg/die |
|||
|---|---|---|---|
| Risposta alla fine del trattamento | Risposta virologica sostenuta | Ricaduta | |
| Tutti i soggetti | 94 % (211/224) | 81 % (182/224) | 12 % (27/224) |
| HCV 2 | 100 % (42/42) | 93 % (39/42) | 7 % (3/42) |
| ? 600.000 UI/ml | 100 % (20/20) | 95 % (19/20) | 5 % (1/20) |
| > 600.000 UI/ml | 100 % (22/22) | 91 % (20/22) | 9 % (2/22) |
| HCV 3 | 93 % (169/182) | 79 % (143/182) | 14 % |
| (24/166) | |||
| ? 600.000 UI/ml | 93 % (92/99) | 86 % (85/99) | 8 % (7/91) |
| > 600.000 UI/ml | 93 % (77/83) | 70 % (58/83) | 23 % (17/75) |
* Tutti i soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla visita di follow-up della settimana 12 e senza riscontri alla visita di follow-up della settimana 24, sono stati considerati pazienti con una risposta sostenuta. Tutti i soggetti mancanti di dati durante e dopo la settimana 12 di follow-up sono stati considerati non responder alla settimana 24 di follow-up.
La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio è stata meglio tollerata della durata del trattamento di un anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5 % vs. 14 %, per modificazione della dose 18 % vs. 49 %, rispettivamente.
In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) hanno ricevuto ViraferonPeg 1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con ribavirina in base al peso corporeo. La percentuale di risposta sostenuta totale dopo 24 settimane di trattamento è stata pari al 50 %. Il quarantuno per cento dei soggetti (97/235) ha avuto livelli plasmatici di HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia. In questo sottogruppo, si è avuta una percentuale del 92 % (89/97) di risposta virologica sostenuta. L’alta percentuale di risposta sostenuta in questo sottogruppo di pazienti è stata evidenziata in un’analisi parziale (n=49) e confermata prospetticamente (n=48).
I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane può essere associato ad una più alta percentuale di risposta sostenuta (11/11) e ad un più basso rischio di recidiva (0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane).
Un ampio studio randomizzato ha confrontato la sicurezza e l’efficacia del trattamento per 48 settimane con due regimi di ViraferonPeg/ribavirina [ViraferonPeg 1,5 ?g/kg e 1 ?g/kg per via sottocutanea una volta alla settimana entrambi in associazione con ribavirina da 800 a 1.400 mg p.o. al giorno (diviso in due dosi)] e peginterferone alfa-2a 180 ?g per via sottocutanea una volta alla settimana con ribavirina da
1.000 a 1.200 mg p.o. al giorno (diviso in due dosi) in 3.070 pazienti adulti mai trattati in precedenza con epatite C cronica genotipo 1. La risposta al trattamento è stata misurata come Risposta Virologica Sostenuta (RVS) che è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane post-trattamento (vedere Tabella 11).
Tabella 11 Risposta virologica alla settimana 12 di trattamento, risposta alla fine del trattamento, tasso di ricaduta* e Risposta Virologica Sostenuta (RVS)
| Gruppo di trattamento | % (numero) di pazienti | ||
|---|---|---|---|
|
ViraferonPeg 1,5 µg/kg + ribavirina |
ViraferonPeg 1 µg/kg + ribavirina |
peginterferon alfa-2a 180 µg + ribavirina |
|
|
HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento |
40 (407/1.019) | 36 (366/1.016) | 45 (466/1.035) |
|
Risposta alla fine del trattamento |
53 (542/1.019) | 49 (500/1.016) | 64 (667/1.035) |
|---|---|---|---|
| Ricaduta | 24 (123/523) | 20 (95/475) | 32 (193/612) |
| RVS | 40 (406/1.019) | 38 (386/1.016) | 41 (423/1.035) |
|
RVS in pazienti con HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento |
81 (328/407) | 83 (303/366) | 74 (344/466) |
*Test PCR HCV-RNA, con un limite inferiore di quantificazione di 27 UI/ml
La mancanza di una risposta virologica precoce alla settimana 12 di Trattamento (HCV-RNA rilevabile con una riduzione
< 2 log10 rispetto al basale) è stata un criterio per l’interruzione del trattamento.
In tutti i tre gruppi di trattamento, i tassi di risposta virologica sostenuta erano simili. Nei pazienti di origine afro-americana (i quali è noto abbiano un basso fattore prognostico per la eradicazione HCV), il trattamento con la terapia di associazione ViraferonPeg (1,5 ?g/kg)/ribavirina ha dimostrato un tasso di risposta virologica sostenuta superiore in confronto a ViraferonPeg alla dose di 1 ?g/kg. I tassi di risposta virologica sostenuta di ViraferonPeg alla dose di 1,5 ?g/kg più ribavirina erano inferiori in pazienti con cirrosi, in pazienti con livelli di ALT normali, in pazienti con carica virale al basale
> 600.000 UI/ml e in pazienti con età > 40 anni. I pazienti caucasici avevano un tasso di risposta virologica sostenuta superiore in confronto agli afro-americani. Tra i pazienti con HCV-RNA non rilevabile alla fine del trattamento, il tasso di ricaduta era del 24 %.
Predittività della risposta virologica sostenuta – Pazienti mai trattati in precedenza: la risposta virologica alla settimana 12 è definita come un decremento della carica virale di almeno 2 log o livelli non rilevabili di HCV RNA. La risposta virologica alla settimana 4 è definita come un decremento della carica virale di almeno 1 log o livelli non rilevabili di HCV RNA. Questi momenti temporali (settimana di trattamento 4 e settimana di trattamento 12) si sono dimostrati predittivi di una risposta sostenuta (Tabella 12).
Tabella 12 Valore predittivo della risposta virologica in-trattamento con terapia di associazione ViraferonPeg 1,5 ?g/kg/ribavirina 800-1.400 mg
| Negativo | Positivo | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Nessuna risposta alla settimana di trattamento |
Nessuna risposta sostenuta | Valore predittivo negativo | Risposta alla settimana di trattamento | Risposta sostenuta | Valore predittivo positivo | |
| Genotipo 1* | ||||||
|
Alla settimana 4*** (n=950) |
||||||
|
HCV-RNA negativo |
834 | 539 |
65 % (539/834) |
116 | 107 |
92 % (107/116) |
|
HCV-RNA negativo o diminuzione della carica virale ? 1 log |
220 | 210 |
95 % (210/220) |
730 | 392 |
54 % (392/730) |
|
Alla settimana 12*** (n=915) |
||||||
|
HCV-RNA negativo |
508 | 433 |
85 % (433/508) |
407 | 328 |
81 % (328/407) |
|
HCV-RNA negativo o diminuzione della carica virale ? 2 log |
206 | 205 | N/A† | 709 | 402 |
57 % (402/709) |
| Genotipo 2, 3** | ||||||
|
Alla settimana 12 (n= 215) |
||||||
|
HCV-RNA negativo o diminuzione della carica virale ? 2 log |
2 | 1 |
50 % (1/2) |
213 | 177 |
83 % (177/213) |
*Genotipo 1 riceve il trattamento per 48 settimane
**Genotipi 2, 3 ricevono il trattamento per 24 settimane
***I risultati presentati derivano da un singolo punto di tempo. Un paziente può non avere o avere un risultato differente per la Settimana 4 o la Settimana 12.
†Questi criteri sono stati utilizzati nel protocollo: se alla settimana 12 l’HCV-RNA è positivo e la diminuzione rispetto al basale è < 2 log10, i pazienti interrompono la terapia. Se alla settimana 12 l’HCV-RNA è positivo e la diminuzione rispetto al basale è ? 2 log10, ripetere il test HCV-RNA alla settimana 24 e, se positivo, i pazienti interrompono la terapia.
Il valore predittivo negativo di risposta sostenuta in pazienti trattati con ViraferonPeg in monoterapia è stato del 98 %.
Pazienti co-infettati con HCV/HIV
150 µg/settimana in base al peso) più ribavirina (800-1.200 mg/die in base al peso) o interferone alfa- 2b (3 MUI TIW) più ribavirina (800-1.200 mg/die in base al peso). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi tranne per i pazienti infetti con genotipo 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Tabella 13 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con ViraferonPeg in associazione con ribavirina in pazienti co-infettati con HCV/HIV
| Studio 11 | Studio 22 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ViraferonPeg( 1,5 µg/kg/ settimana) + ribavirina (800 mg) |
Interferone alfa-2b (3 MUI TIW) + ribavirina (800 mg) |
Valore di pa |
ViraferonPeg (100 o 150cµg/settima na) + ribavirina (800- 1.200 mg)d |
Interferone alfa-2b (3 MUI TIW) + ribavirina (800- 1.200 mg)d |
Valore di pb | |
| Tutti | 27 % (56/205) | 20 % (41/205) | 0,047 | 44 % (23/52) | 21 % (9/43) | 0,017 |
|
Genotipo 1,
4 |
17 % (21/125) | 6 % (8/129) | 0,006 | 38 % (12/32) | 7 % (2/27) | 0,007 |
|
Genotipo 2,
3 |
44 % (35/80) | 43 % (33/76) | 0,88 | 53 % (10/19) | 47 % (7/15) | 0,730 |
MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. a: valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro. b: valore di p in base al test del chi-quadro.
c: i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/settimana di ViraferonPeg e i soggetti di peso ? 75 kg hanno ricevuto 150 µg/settimana di ViraferonPeg.
d: la dose di ribavirina è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60-75 kg, e di
1.200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Risposta istologica: biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51 %). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con ViraferonPeg in associazione con ribavirina. Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e -0,2 per Ishak) fra i pazienti non responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato peggioramento. In questo studio non è stato osservato miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV Genotipo 3.
Ritrattamento con ViraferonPeg/ribavirina dei fallimenti di un precedente trattamento
In uno studio non comparativo, 2.293 pazienti con fibrosi da moderata a grave, in cui ha fallito un precedente trattamento con l’associazione interferone alfa/ribavirina, sono stati ritrattati con ViraferonPeg, 1,5 microgrammi/kg per via sottocutanea, una volta alla settimana, in associazione con ribavirina dosata in base al peso corporeo. Il fallimento della precedente terapia è stato definito come recidiva o non risposta (HCV-RNA positivo alla fine di almeno 12 settimane di trattamento).
I pazienti con HCV-RNA negativo alla settimana 12 di trattamento hanno continuato il trattamento per 48 settimane e sono stati monitorati per ulteriori 24 settimane dopo la sospensione del trattamento. La risposta alla settimana 12 è stata definita come HCV-RNA non rilevabile dopo 12 settimane di trattamento. La risposta virologica sostenuta (SVR) è definita come HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24 dalla fine del trattamento (Tabella 14).
Tabella 14 Percentuali di risposta al ritrattamento nei fallimenti di un precedente trattamento
|
Pazienti con HCV–RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento e SVR nel ritrattamento |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
| interferone alfa/ribavirina | peginterferone alfa/ribavirina |
Intera popolazione* |
|||
|
% risposta alla settimana 12 (n/N) |
% SVR (n/N) 99% CI |
% risposta alla settimana 12 (n/N) |
% SVR (n/N) 99% CI | % SVR (n/N) 99 % CI | |
| Tutti i pazienti | 38,6 (549/1.423) |
59,4 (326/549) 54,0, 64,8 |
31,5 (272/863) |
50,4 (137/272) 42,6, 58,2 |
21,7 (497/2.293) 19,5, 23,9 |
|
Precedente risposta |
|||||
| Recidiva | 67,7 (203/300) |
59,6 (121/203) 50,7, 68,5 |
58,1 (200/344) |
52,5 (105/200) 43,4, 61,6 |
37,7 (243/645) 32,8, 42,6 |
| Genotipo 1/4 | 59,7 (129/216) |
51,2 (66/129) 39,8, 62,5 |
48,6 (122/251) |
44,3 (54/122) 32,7, 55,8 |
28,6 (134/468) 23,3, 34,0 |
| Genotipo 2/3 | 88,9 (72/81) |
73,6 (53/72) (60,2, 87,0) |
83,7 (77/92) |
64,9 (50/77) 50,9, 78,9 |
61,3 (106/173) 51,7, 70,8 |
| NR | 28,6 (258/903) |
57,0 (147/258) 49,0, 64,9 |
12,4 (59/476) |
44,1 (26/59) 27,4, 60,7 |
13,6 (188/1.385) 11,2, 15,9 |
| Genotipo 1/4 | 23,0 (182/790) |
51,6 (94/182) 42,1, 61,2 |
9,9 (44/446) |
38,6 (17/44) 19,7, 57,5 |
9,9 (123/1.242) 7,7, 12,1 |
| Genotipo 2/3 | 67,9 (74/109) |
70,3 (52/74) 56,6, 84,0 |
53,6 (15/28) |
60,0 (9/15) 27,4, 92,6 |
46,0 (63/137) 35,0, 57,0 |
| Genotipo | |||||
| 1 | 30,2 (343/1.135) |
51,3 (176/343) 44,4, 58,3 |
23,0 (162/704) |
42,6 (69/162) 32,6, 52,6 |
14,6 (270/1.846) 12,5, 16,7 |
| 2/3 | 77,1 (185/240) |
73,0 (135/185) 64,6, 81,4 |
75,6 (96/127) |
63,5 (61/96) 50,9, 76,2 |
55,3 (203/367) 48,6, 62,0 |
| 4 | 42,5 (17/40) |
70,6 (12/17) 42,1, 99,1 |
44,4 (12/27) |
50,0 (6/12) 12,8, 87,2 |
28,4 (19/67) 14,2, 42,5 |
|
Punteggio METAVIR della fibrosi |
|||||
| F2 | 46,0 (193/420) |
66,8 (129/193) 58,1, 75,6 |
33,6 (78/232) |
57,7 (45/78) 43,3, 72,1 |
29,2 (191/653) 24,7, 33,8 |
| F3 | 38,0 (163/429) |
62,6 (102/163) 52,8, 72,3 |
32,4 (78/241) |
51,3 (40/78) 36,7, 65,9 |
21,9 (147/672) 17,8, 26,0 |
|
Pazienti con HCV–RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento e SVR nel ritrattamento |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
| interferone alfa/ribavirina | peginterferone alfa/ribavirina |
Intera popolazione* |
|||
| F4 | 33,6 (192/572) |
49,5 (95/192) 40,2, 58,8 |
29,7 (116/390) |
44,8 (52/116) 32,9, 56,7 |
16,5 (159/966) 13,4, 19,5 |
|
Carica virale al basale |
|||||
|
HVL (>600.000 UI/ml) |
32,4 (280/864) |
56,1 (157/280) 48,4, 63,7 |
26,5 (152/573) |
41,4 (63/152) 31,2, 51,7 |
16,6 (239/1.441) 14,1, 19,1 |
|
LVL (?600.000 UI/ml) |
48,3 (269/557) |
62,8 (169/269) 55,2, 70,4 |
41,0 (118/288) |
61,0 (72/118) 49,5, 72,6 |
30,2 (256/848) 26,1, 34,2 |
NR: Non responder definito come HCV-RNA sierico/plasmatico positivo rilevabile alla fine di almeno 12 settimane di trattamento. HCV-RNA plasmatico è misurato da un laboratorio centrale mediante il test quantitativo di reazione a catena della polimerasi.
*La popolazione “Intent to treat” comprende 7 pazienti per i quali non può essere confermata una precedente terapia di almeno 12 settimane.
Complessivamente, circa il 36 % (821/2.286) dei pazienti aveva livelli di HCV-RNA plasmatico non rilevabile alla settimana 12 di terapia, misurati con il test PCR (limite di rilevabilità 125 UI/ml). In questo sottogruppo, ci fu una percentuale di risposta virologica sostenuta del 56 % (463/823). Per i pazienti con precedente fallimento alla terapia con interferone non pegilato o pegilato e negativi alla settimana 12, le percentuali di risposta sostenuta sono state 59 % e 50 %, rispettivamente. Dei
480 pazienti con riduzione della carica virale > 2 log ma con virus rilevabile alla settimana 12, complessivamente 188 pazienti hanno continuato la terapia. In questi pazienti la SVR è stata pari al 12 %.
I non responder a una precedente terapia con interferone pegilato alfa/ribavirina hanno ottenuto meno facilmente una risposta al ritrattamento alla settimana 12 rispetto ai non responder a interferone alfa non pegilato/ribavirina (12,4 % vs. 28,6 %). Tuttavia, se è stata ottenuta una risposta alla
settimana 12, vi è stata una lieve differenza nella SVR indipendentemente dal trattamento o dalla risposta precedente.
Dati di efficacia a lungo termine – Adulti
In un ampio studio di follow-up a lungo termine sono stati arruolati 567 pazienti trattati precedentemente in uno studio con ViraferonPeg (con o senza ribavirina). L’obiettivo dello studio era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici. 327 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta hanno presentato una recidiva durante lo studio.
La stima Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni per tutti i pazienti è stata del 99 % (IC 95 %: 98-100 %). La risposta virologica sostenuta (SVR) dopo trattamento dell’epatite C cronica con ViraferonPeg (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla ‘guarigione’ clinica dall’epatite C cronica. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).
Efficacia e sicurezza cliniche – popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti da 3 a 17 anni di età con epatite C cronica compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA sono stati arruolati in uno studio multicentrico e hanno ricevuto ribavirina 15 mg/kg al giorno più ViraferonPeg 60 µg /m2 1 volta alla settimana per 24 o 48 settimane, in base al genotipo HCV e alla carica virale al basale. Tutti i pazienti sono stati seguiti per 24 settimane dopo la fine del trattamento. Un totale di 107 pazienti ha ricevuto il trattamento, di questi il 52 % erano femmine,
89 % caucasici, 67 % con genotipo HCV 1 e 63 % < 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa
popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di ViraferonPeg e ribavirina (vedere paragrafì 4.1, 4.4 e 4.8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 15.
Tabella 15 Percentuali di risposta virologica sostenuta (na,b (%)) in bambini e adolescenti mai trattati in precedenza per genotipo e durata del trattamento – Tutti i soggetti n = 107
| 24 settimane | 48 settimane | |
|---|---|---|
| Tutti Genotipi | 26/27 (96 %) | 44/80 (55 %) |
| Genotipo 1 | – | 38/72 (53 %) |
| Genotipo 2 | 14/15 (93 %) | – |
| Genotipo 3c | 12/12 (100 %) | 2/3 (67 %) |
| Genotipo 4 | – | 4/5 (80 %) |
a: La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dal termine del trattamento, limite inferiore di rilevabilità = 125 UI/ml.
b: n = numero di pazienti che hanno risposto / numero di soggetti per genotipo, e durata di trattamento assegnato
c: I pazienti con genotipo 3 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) hanno ricevuto 24 settimane di trattamento mentre quelli con genotipo 3 e alta carica virale (? 600.000 UI/ml) hanno ricevuto 48 settimane di trattamento.
Dati di efficacia a lungo termine – Popolazione pediatrica
In uno studio di follow-up a lungo termine di cinque anni, osservazionale, sono stati arruolati 94 pazienti pediatrici con epatite C cronica dopo il trattamento in uno studio multicentrico.
Sessantatre di questi pazienti avevano una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e di valutare l’impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici per i pazienti che avevano una risposta sostenuta 24 settimane dopo il trattamento con 24 o 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2b e ribavirina. Alla fine dei 5 anni, 85 % (80/94) di tutti i soggetti arruolati e 86 % (54/63) dei pazienti con risposta sostenuta hanno completato lo studio. Nessun soggetto pediatrico con SVR ha avuto una recidiva durante i
5 anni di follow-up.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di ViraferonPeg Soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di ViraferonPeg Soluzione iniettabile
ViraferonPeg è un ben caratterizzato derivato polietilene glicole modificato ("pegilato") dell’interferone alfa-2b ed è soprattutto costituito da specie monopegilate. L’emivita plasmatica di ViraferonPeg è prolungata rispetto a quella dell’interferone alfa-2b non pegilato. ViraferonPeg tende a depigilarsi a interferone alfa-2b libero e l’attività biologica degli isomeri pegilati è qualitativamente simile, ma più debole di quella dell’interferone alfa-2b libero.
Dopo somministrazione sottocutanea, le concentrazioni sieriche massime si verificano 15-44 ore dopo la somministrazione e sono sostenute fino a 48-72 ore.
I valori di Cmax e AUC per ViraferonPeg aumentano in modo correlato alla dose. Il volume apparente di distribuzione medio è di 0,99 l/kg.
A seguito di somministrazione multipla si verifica un accumulo di interferoni immunoreattivi. Si verifica tuttavia solo un modesto incremento dell’attività biologica misurata tramite prove biologiche.
L’emivita media (DS) di eliminazione di ViraferonPeg è di circa 40 ore (13,3 ore), con una clearance apparente di 22,0 ml/h/kg. I meccanismi coinvolti nella clearance degli interferoni nell’uomo non sono ancora stati completamente chiariti. Tuttavia l’eliminazione renale può influire in misura minore (circa per il 30 %) sulla clearance apparente di ViraferonPeg.
Danno renale
La clearance renale sembra influire per il 30 % sulla clearance totale di ViraferonPeg. In uno studio di dose singola (1,0 microgrammi/kg) condotto in pazienti con funzionalità renale compromessa, Cmax, AUC ed emivita aumentavano in relazione al grado di danno renale.
A seguito di un dosaggio ripetuto di ViraferonPeg (1,0 microgrammo/kg somministrato sottocute ogni settimana per quattro settimane) la clearance di ViraferonPeg è ridotta in media del 17 % nei pazienti con moderato danno renale (clearance della creatinina 30-49 ml/minuto) e in media del 44 % nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina 15-29 ml/minuto) nei confronti dei soggetti con funzionalità renale normale. Sulla base dei dati ottenuti con la dose singola, la clearance nei pazienti con grave danno renale e non in dialisi è stata simile a quelli nei pazienti in emodialisi. La dose di ViraferonPeg in monoterapia deve essere ridotta nei pazienti con danno renale moderato o grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con ViraferonPeg in associazione a ribavirina (duplice terapia o triplice terapia) (vedere paragrafo 4.3).
A causa di una marcata variabilità fra soggetti nella farmacocinetica dell’interferone, si raccomanda che i pazienti con danno renale grave siano strettamente monitorati durante il trattamento con ViraferonPeg (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
L’attività farmacocinetica di ViraferonPeg non è stata valutata in pazienti con grave disfunzione epatica.
Anziani (età ? 65 anni)
La farmacocinetica di una dose singola somministrata per via sottocutanea di 1,0 microgrammi/kg di ViraferonPeg non è modificata dall’età. I dati suggeriscono che non è necessario un aggiustamento posologico di ViraferonPeg a causa dell’età.
Popolazione pediatrica
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di ViraferonPeg e ribavirina (capsule e soluzione orale) in pazienti bambini e adolescenti con epatite C cronica sono state valutate durante uno studio clinico. In pazienti bambini e adolescenti che ricevevano un dosaggio di ViraferonPeg secondo la superficie corporea di 60 ?g/m2/settimana, la stima dell’esposizione trasformata in scala logaritmica durante l’intervallo delle assunzioni è prevista del 58 % (IC 90 %: 141-177 %) superiore a quella osservata negli adulti che ricevono 1,5 ?g/kg/settimana.
Fattori neutralizzanti l’interferone
Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l’interferone sono state effettuate su campioni di siero di pazienti trattati con ViraferonPeg in studi clinici. I fattori neutralizzanti l’interferone sono anticorpi che neutralizzano l’attività antivirale dell’interferone. L’incidenza clinica dei fattori neutralizzanti è dell’1,1 % nei pazienti trattati con ViraferonPeg alla dose di 0,5 microgrammi/kg.
Trasferimento nel liquido seminale
È stato studiato il trasferimento seminale della ribavirina. La concentrazione della ribavirina nel liquido seminale è approssimativamente due volte più alta rispetto al siero. Tuttavia, l’esposizione sistemica alla ribavirina di una partner di sesso femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata valutata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazione plasmatica terapeutica della ribavirina.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come ViraferonPeg Soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se ViraferonPeg Soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
ViraferonPeg
Gli eventi avversi che non sono stati osservati negli studi clinici non sono stati riscontrati nemmeno negli studi di tossicità condotti nella scimmia. Questi studi sono stati limitati a quattro settimane a causa della comparsa di anticorpi anti-interferone nella maggior parte delle scimmie.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione con ViraferonPeg. L’interferone alfa-2b esercita effetti abortivi nei primati. È probabile che anche ViraferonPeg causi questi effetti. Gli effetti sulla fertilità non sono stati stabiliti. Non è noto se i componenti di questa specialità medicinale vengano escreti nel latte degli animali da esperimento o umano (vedere paragrafo 4.6 per ìmportantì ìnformazìonì sulla gravìdanza e l’allattamento nell’uomo). ViraferonPeg non ha mostrato potenziale genotossico.
La relativa non tossicità del monometossi-polietilen glicole (mPEG), che viene liberato da ViraferonPeg dal metabolismo in vivo, è stata dimostrata in studi preclinici di tossicità acuta e subcronica condotti in roditori e scimmie, in studi standard di sviluppo embrio-fetale e in studi di mutagenicità in vitro.
ViraferonPeg più ribavirina
Quando usato in associazione con ribavirina, ViraferonPeg non determina alcun effetto non precedentemente rilevato con ciascuna sostanza attiva. La principale variazione correlata al trattamento è stata una anemia reversibile, da lieve a moderata, di gravità maggiore di quella prodotta da ciascuna sostanza singolarmente.
Non sono stati condotti studi su animali giovani per esaminare gli effetti del trattamento con ViraferonPeg sulla crescita, lo sviluppo, la maturazione sessuale e il comportamento. I risultati preclinici sulla tossicità giovanile hanno dimostrato una minore diminuzione della crescita globale, dose-correlata nei ratti neonati trattati con ribavirina (vedere paragrafo 5.3 del RCP dì Rebetol se VìraferonPeg deve essere sommìnìstrato ìn assocìazìone con rìbavìrìna).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di ViraferonPeg Soluzione iniettabile
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: interazioni
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa. Ogni paziente che sviluppi piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori, deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Malattie autoimmuni
Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di auto- anticorpi e patologie autoimmuni. Pazienti predisposti allo sviluppo di patologie auto-immuni possono essere esposti ad un rischio più elevato. Pazienti con segni o sintomi compatibili con patologie auto- immuni devono essere valutati attentamente e deve essere rivalutato il rischio-beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Alterazìonì tìroìdee e paragrafo 4.8).
In pazienti con epatite C cronica trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Vogt- Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8).
Alterazioni oculari
Disturbi oftalmici, inclusi emorragie retiniche, essudati retinici, distacco sieroso della retina e occlusione arteriosa o venosa retinica sono stati raramente osservati dopo trattamento con interferoni alfa (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali sintomi a livello oculare, inclusa diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con ViraferonPeg, in particolare nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con ViraferonPeg.
Alterazioni tiroidee
In rari casi, pazienti adulti trattati con interferone alfa per epatite C cronica hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo. Approssimativamente il 21 % dei bambini trattati con ViraferonPeg/ribavirina terapia di associazione ha sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 2 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con ViraferonPeg, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. Se nel corso della terapia il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con ViraferonPeg può essere continuato se i livelli di TSH possono essere mantenuti entro i limiti dei valori normali con adeguata terapia. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
Disturbi metabolici
Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
Co-infezione HCV/HIV
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica
I pazienti co-infettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono ViraferonPeg e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP dì rìbavìrìna).
Scompenso epatico in pazienti co-infettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata
I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti co-infettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di bilirubina.
I pazienti co-infettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere attentamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.
Alterazioni ematologiche in pazienti co-infettati con HCV/HIV
I pazienti co-infettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e pìù sotto “Esamì dì laboratorìo” e ìl paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con la terapia di associazione ViraferonPeg e ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante della terapia di associazione e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con bassa conta CD4
In pazienti co-infettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/µl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.
Fare riferimento al RCP relativo ai medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ViraferonPeg e ribavirina.
Co-infezione HCV/HBV
Casi di riattivazione dell’epatite B (alcuni dei quali con conseguenze gravi) sono stati osservati in pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e C trattati con interferone. La frequenza di tale riattivazione sembra essere bassa.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’epatite B prima di iniziare il trattamento con interferone per l’epatite C; i pazienti con co-infezione da epatite B e C devono quindi essere controllati e gestiti in accordo con le attuali linee guida cliniche.
Disturbi dentali e periodontali
In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con ViraferonPeg e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ViraferonPeg e ribavirina. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Qualora si verificasse questa reazione, si deve consigliare ai pazienti di sciacquare accuratamente la bocca subito dopo.
Pazienti che ricevono trapianto d’organo
La tollerabilità e l’efficacia di ViraferonPeg da solo o in associazione con ribavirina per il trattamento dell’epatite C in pazienti che abbiano ricevuto un trapianto di fegato o di altri organi non sono state studiate. Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata ad un incremento percentuale del rigetto di rene trapiantato. È stato inoltre osservato il rigetto di fegato trapiantato.
Altro
A causa di segnalazioni riguardo l’esacerbazione di psoriasi preesistente e di sarcoidosi con interferone alfa, l’impiego di ViraferonPeg nei pazienti con psoriasi o con sarcoidosi è consigliato solo se il beneficio potenziale ne giustifica il potenziale rischio.
Esami di laboratorio
Prima dell’inizio della terapia devono essere effettuati in tutti i pazienti gli esami ematologici ed ematochimici standard ed un test di funzionalità tiroidea. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima dell’inizio della terapia con ViraferonPeg sono:
Piastrine ? 100.000/mm3
Neutrofili ? 1.500/mm3
Livelli di TSH nei limiti normali
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e in seguito periodicamente, se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Monoterapia di mantenimento a lungo termine
In uno studio clinico è stato dimostrato che peginterferone alfa-2b a bassa dose (0,5 ?g/kg/settimana) non è efficace in monoterapia di mantenimento a lungo termine (per una durata media di 2,5 anni) per la prevenzione della progressione della malattia nei non responder con cirrosi compensata. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo sul tempo di sviluppo del primo evento clinico (scompenso epatico, carcinoma epatocellulare, morte e/o trapianto di fegato), rispetto all’assenza di trattamento. ViraferonPeg pertanto non deve essere utilizzato come monoterapia di mantenimento a lungo termine.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di ViraferonPeg
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio– galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,7 ml, cioè è praticamente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Telbivudina
Uno studio clinico sull’associazione di telbivudina, 600 mg al giorno, con interferone alfa-2a pegilato,
180 microgrammi somministrati per via sottocutanea una volta a settimana, indica che questa associazione è correlata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica. Il meccanismo alla base di questi eventi non è noto (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 4.5 del RCP dì telbìvudìna). Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia di telbivudina in associazione con interferoni per il trattamento della
epatite B cronica non sono state dimostrate. Pertanto, l’associazione di ViraferonPeg con telbivudina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con epatite C cronica in trattamento stabile di mantenimento con metadone e mai trattati con peginterferone alfa-2b, l’aggiunta di 1,5 microgrammi/kg alla settimana di ViraferonPeg per via sottocutanea per quattro settimane, ha aumentato l’AUC di R-metadone di circa il 15 % (95 % IC per un rapporto stimato di AUC di 103 – 128 %). La rilevanza clinica di questi risultati non è conosciuta; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di un aumentato effetto sedativo oltre a depressione respiratoria. Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc deve essere preso in considerazione in particolare nei pazienti trattati con alte dosi di metadone.
Effetto di peginterferone alfa-2b sui medicinali co-somministrati
L’interazione potenziale di peginterferone alfa-2b (ViraferonPeg) sui substrati degli enzimi metabolici è stata valutata in 3 studi di farmacologia clinica a dose multipla. In questi studi, gli effetti di regimi a dosi multiple di peginterferone alfa-2b (ViraferonPeg) sono stati studiati in soggetti con epatite C
Tabella 4 Effetto di peginterferone alfa-2b sui medicinali co-somministrati
| Medicinale co- somministrato | Dose di peginterferone alfa- 2b | Popolazione in studio | Rapporto della media geometrica (Rapporto con/senza peginterferone alfa-2b) | |
|---|---|---|---|---|
|
AUC (IC al 90%) |
Cmax (IC al 90%) |
|||
| Caffeina | 1,5 mcg/kg/settimana | Soggetti con epatite C | 1,39 | 1,02 |
| (substrato del | (4 settimane) | cronica (N=22) | (1,27, 1,51) | (0,95, 1,09) |
| ) | 1 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=24) | 1,18 | 1,12 |
| (4 settimane) | (1,07, 1,31) | (1,05, 1,19) | ||
| 3 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=13) | 1,36 | 1,16 | |
| (2 settimane) | (1,25, 1,49) | (1,10, 1,24) | ||
| Tolbutamide | 1,5 mcg/kg/settimana | Soggetti con epatite C | 1,1# | NA |
| (substrato del | (4 settimane) | cronica (N=22) | (0,94, 1,28) | |
|---|---|---|---|---|
| ) | 1 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=24) | 0,90# | NA |
| (4 settimane) | (0,81, 1,00) | |||
| 3 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=13) | 0,95 | 0,99 | |
| (2 settimane) | (0,89, 1,01) | (0,92, 1,07) | ||
| Destrometorfano | 1,5 mcg/kg/settimana | Soggetti con epatite C | 0,96## | NA |
| bromidrato | (4 settimane) | cronica (N=22) | (0,73, 1,26) | |
| (substrato del | 1 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=24) | 2,03# | NA |
| e del | (4 settimane) | (1,55, 2,67) | ||
| CYP3A) | ||||
| Desipramina | 3 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=13) | 1,30 | 1,08 |
| (substrato del | (2 settimane) | (1,18, 1,43) | (1,00, 1,16) | |
| ) | ||||
| Midazolam | 1,5 mcg/kg/settimana | Soggetti con epatite C | 1,07 | 1,12 |
| (substrato del | (4 settimane) | cronica (N=24) | (0,91, 1,25) | (0,94, 1,33) |
| ) | 1 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=24) | 1,07 | 1,33 |
| (4 settimane) | (0,99, 1,16) | (1,15, 1,53) | ||
| 3 mcg/kg/settimana | Soggetti sani (N=13) | 1,18 | 1,24 | |
| (2 settimane) | (1,06, 1,32) | (1,07, 1,43) | ||
| Dapsone | 1,5 mcg/kg/settimana | Soggetti con epatite C | 1,05 | 1,03 |
| (substrato della N- | (4 settimane) | cronica (N=24) | (1,02, 1,08) | (1,00, 1,06) |
| acetiltransferasi) |
# Calcolato da dati urinari raccolti in un intervallo di 48 ore ## Calcolato da dati urinari raccolti in un intervallo di 24 ore
Tabella 5 Precauzioni per la co-somministrazione (ViraferonPeg deve essere somministrato con cautela quando viene co-somministrato con i seguenti medicinali)
| Medicinali | Segni, sintomi e trattamento | Meccanismo e fattori di rischio |
|---|---|---|
| Teofillina |
La co-somministrazione di teofillina con il prodotto (ViraferonPeg) può aumentare le concentrazioni ematiche di teofillina. Si raccomanda attenzione nel corso della co- somministrazione di teofillina con il prodotto (ViraferonPeg). Si deve fare riferimento ai fogli illustrativi della teofillina quando viene co- somministrata con il prodotto (ViraferonPeg) |
|
| Tioridazina |
La co-somministrazione di tioridazina con il prodotto (ViraferonPeg) può aumentare le concentrazioni ematiche di tioridazina. Si raccomanda attenzione nel corso della co- somministrazione di tioridazina con il prodotto (ViraferonPeg). Si deve fare riferimento ai fogli illustrativi della tioridazina quando viene co- somministrata con il prodotto (ViraferonPeg) |
|
| Teofillina, Antipirina, Warfarin |
È stato segnalato un aumento delle concentrazioni ematiche di questi medicinali quando vengono somministrati in combinazione con altre preparazioni a base di interferone e pertanto si deve usare cautela. |
Il metabolismo di altri medicinali nel fegato può essere soppresso. |
| Zidovudina |
Quando viene somministrata in combinazione con altre preparazioni a base di interferone, l’effetto soppressivo sulla funzionalità del midollo osseo può essere rafforzato e può verificarsi un aggravamento della riduzione delle cellule del sangue come una diminuzione dei globuli bianchi. |
Il meccanismo d’azione non è noto, ma si ritiene che entrambi i medicinali abbiano effetti depressivi sul midollo osseo. |
| Terapia immunosoppressiva |
Quando viene somministrata in combinazione con altre preparazioni a base di interferone, l’effetto della terapia immunosoppressiva può essere attenuato nei pazienti sottoposti a trapianto (rene, midollo osseo, etc.). |
Si ritiene che possono essere indotte reazioni di rigetto del trapianto. |
In uno studio di farmacocinetica a dose multipla non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra ViraferonPeg e ribavirina.
Co-infezione da HCV/HIV
Analoghi nucleosidici
L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere RCP dì rìbavìrìna).
Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
ViraferonPeg Soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
È necessario informare i pazienti che manifestano affaticamento, sonnolenza o stato di confusione durante il trattamento con ViraferonPeg, di evitare la guida o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco