Votrient: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Votrient 200 mg compresse rivestite con film (Pazopanib Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Votrient 200 mg compresse rivestite con film (Pazopanib Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Carcinoma renale (RCC)

Votrient è indicato negli adulti nel trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata.

Sarcoma dei tessuti molli (STS)

Votrient è indicato nel trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia (neo) adiuvante.

L’efficacia e la sicurezza sono state definite solo in determinati sottotipi tumorali istologici di STS (vedere paragrafo 5.1).

Votrient 200 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Votrient 200 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Votrient 200 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antitumorali, altri farmaci antitumorali, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE11

Meccanismo d’azione

Pazopanib è un potente multi-target inibitore della tirosin chinasi (TKI), somministrato oralmente, dei vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) -1, -2, e -3, dei platelet-derived growth factor

(PDGFR) -? e –?, e dei stem cell factor receptor (c-KIT), con valori di IC50

di 10, 30, 47, 71, 84 e

74 nM, rispettivamente. Negli studi pre-clinici, pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente l’autofosforilazione ligando-indotta nelle cellule dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-?. In vivo, pazopanib ha inibito nei polmoni del topo la fosforilazione dei VEGFR-2 VEGF-indotta, l’angiogenesi in vari modelli animali e la crescita di tumori umani multipli xenotrapiantati nel topo.

Farmacogenomica

In una meta-analisi di farmacogenomica su dati provenienti da 31 studi clinici di pazopanib somministrato come monoterapia o in associazione ad altri agenti, si è riscontrata una concentrazione di ALT>5 x ULN (NCI CTC Grado 3) nel 19% dei portatori dell’allele HLA-B*57:01 e nel 10% dei non portatori. In questo set di dati, 133/2235 (6%) dei pazienti erano portatori dell’allele HLA- B*57:01 (vedere paragrafo 4.4).

Studi clinici

Carcinoma renale (RCC)

La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nel RCC sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo. I pazienti (N = 435) con RCC localmente avanzato e/o metastatico sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o placebo. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare e confrontare i due bracci di trattamento per la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS) e il principale endpoint secondario è stato la sopravvivenza complessiva (overall survival – OS). Gli altri obiettivi sono stati la valutazione del tasso di risposta complessiva (overall response rate) e la durata della risposta.

Su di un totale di 435 pazienti di questo studio, 233 pazienti erano naïve al trattamento e 202 erano pazienti in seconda linea che avevano ricevuto in precedenza una terapia a base di IL-2 o INF?. Il performance status (ECOG) è stato simile tra i gruppi pazopanib e placebo (ECOG 0: 42% in confronto al 41%, ECOG 1: 58% in confronto al 59%). La maggioranza dei pazienti ha presentato fattori prognostici del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer favorevoli (39%) o intermedi (54%). Tutti i pazienti avevano istologia a cellule chiare o istologia prevalentemente a cellule chiare. Circa la metà di tutti i pazienti ha avuto 3 o più organi coinvolti dalla malattia e la maggior parte ha avuto il polmone (74%), e/o i linfonodi (54%) come localizzazione metastatica della malattia al basale.

Una percentuale simile di pazienti di ciascun braccio era naïve al trattamento e pre-trattati con citochine (53% e 47% nel braccio pazopanib, 54% e 46% nel braccio placebo). Nel sottogruppo dei pre-trattati con citochine, la maggioranza (75%) ha ricevuto un trattamento a base di interferone.

Percentuali simili di pazienti in ciascun braccio hanno subito in precedenza nefrectomia (89% e 88% nel braccio pazopanib e nel braccio placebo, rispettivamente) e/o precedente radioterapia (22% e 15% nel braccio pazopanib e nel braccio placebo, rispettivamente).

L’analisi primaria dell’endpoint PFS è basata sulla valutazione della malattia in base ad una revisione radiologica indipendente sull’intera popolazione dello studio (naïve al trattamento e pre-trattata con citochine).

Tabella 4 Risultati complessivi di efficacia nel RCC secondo la valutazione indipendente (VEG105192)

Endpoints/Popolazione dello
studio
Pazopanib Placebo HR (95% IC) valore p
(one-sided)
PFS
ITT complessiva* N = 290 N = 145
Mediana (mesi) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) <0,0000001
Percentuale di risposta N = 290 N = 145
% (95% IC) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) <0,001
HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; PFS = progression-free survival.
* – popolazione naïve al trattamento e
pre-trattata con citochine.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione

(progression-free survival) secondo la valutazione indipendente della popolazione complessiva (naïve al trattamento e pre-trattata con citochine) (VEG105192)

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Figura 2 Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (progression- free survival) secondo la valutazione indipendente della popolazione naïve al trattamento (VEG105192)

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Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (progression- free survival) secondo la valutazione indipendente della popolazione pre-trattata con citochine) (VEG105192)

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Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano alla risposta è stato di 11,9 settimane e la durata mediana della risposta è stata di 58,7 settimane sulla base di una valutazione indipendente (VEG105192).

I dati di sopravvivenza complessiva (overall survival – OS) mediana, al momento dell’analisi finale della sopravvivenza prevista dal protocollo, sono stati di 22,9 mesi e di 20,5 mesi [HR = 0,91 (95% IC: 0,71; 1,16; p = 0,224)] per i pazienti randomizzati ai bracci pazopanib e placebo, rispettivamente. I risultati di OS sono soggetti ad un potenziale elemento distorsivo (bias) in quanto il 54 % dei pazienti del braccio placebo ha ricevuto anche pazopanib durante il prolungamento di questo studio dopo progressione della malattia. Il 66% dei pazienti trattati con placebo ha ricevuto una terapia post-studio in confronto al 30% dei pazienti trattati con pazopanib.

Non si sono osservate differenze statistiche tra i gruppi di trattamento nel Global Quality of Life utilizzando EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D.

In uno studio di Fase II, su 225 pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare, localmente ricorrente o metastatico, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 35% e la durata mediana della risposta è stata di 68 settimane, sulla base di una valutazione indipendente. La PFS mediana è stata di 11,9 mesi.

La sicurezza, l’efficacia e la qualità della vita di pazopanib in confronto a sunitinib sono state valutate in uno studio di non-inferiorità di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844).

Nello studio VEG108844, i pazienti (N = 1110) con RCC localmente avanzato e/o metastatico che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica, sono stati randomizzati a ricevere o pazopanib

800 mg una volta al giorno in modo continuativo o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di somministrazione di 6 settimane, con 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane senza trattamento.

L’obiettivo primario di questo studio è stato valutare e confrontare la PFS nei pazienti trattati con pazopanib rispetto a quelli trattati con sunitinib. Le caratteristiche demografiche erano simili tra i due bracci di trattamento. Le caratteristiche della malattia alla diagnosi iniziale e allo screening erano bilanciate tra i bracci di trattamento, con la maggioranza dei pazienti con un’istologia a cellule chiare e una malattia allo Stadio IV.

Lo studio VEG108844 ha raggiunto il suo endpoint primario di PSF e ha dimostrato che pazopanib è non-inferiore a sunitinib, in quanto il limite superiore dell’IC 95% per l’hazard ratio è stato inferiore al margine di non-inferiorità di 1,25 specificato dal protocollo. I risultati di efficacia complessiva sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia complessiva (VEG108844)

Endpoint Pazopanib N = 557 Sunitinib N = 553 HR (95% IC)
PFS
Overall
Mediana (mesi) 8,4 9,5 1,047
(95% IC) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)
Overall Survival
Mediana (mesi) 28,3 29,1 0,915a
(95% IC) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)
HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival; a P value = 0,245 (2 code)

Figura 4 Curva di Kaplan-Meier per la progression-free survival secondo la valutazione indipendente nella popolazione complessiva (VEG108844)

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Le analisi di PFS nei sottogruppi sono state condotte per 20 fattori demografici e prognostici. Gli intervalli di confidenza al 95% per tutti i sottogruppi includevano un hazard ratio di 1. Nei tre sottogruppi più piccoli di questi 20 sottogruppi, il punto stimato dell’hazard ratio superava 1,25; ovvero, nei soggetti senza precedente nefrectomia (n=186, HR=1,403, 95% IC (0,955; 2,061)), valori basali di LDH >1,5 x ULN (n=68, HR=1,72; 95% IC (0,943; 3,139)), e MSKCC: basso rischio (n=119, HR=1,472, 95% IC (0,937; 2,313)).

Sarcoma dei tessuti molli (STS)

L’efficacia e la sicurezza di pazopanib nel STS sono state valutate in uno studio principale, di Fase III, multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, controllato con placebo (VEG110727). Un totale di

369 pazienti con STS in stato avanzato sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o placebo. Soprattutto, è stato permesso di partecipare allo studio solo a pazienti con determinati sottotipi istologici di STS, pertanto l’efficacia e la sicurezza di pazopanib possono essere considerate definite solo per questi sottogruppi di STS e il trattamento con pazopanib deve essere limitato a tali sottotipi di STS.

I seguenti tipi di tumore sono stati eleggibili:

fibroblastici (fibrosarcoma dell’adulto, mixofibrosarcoma, fibrosarcoma epitelioide sclerosante, tumori fibrosi maligni solitari), cosiddetti fibroistiocitici (istiocitoma fibroso maligno pleiomorfico [MFH], MFH a cellule giganti, MFH infiammatorio), leiomiosarcoma, tumori glomici maligni, dei muscoli scheletrici (rabdomiosarcoma pleiomorfico e alveolare), vascolari (emangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), di incerta differenziazione (sinoviale, epitelioide, alveolare delle parti molli, a cellule chiare, desmoplastico a piccole cellule rotonde, rabdoide extra-renale, mesenchimoma maligno, PEComa, sarcoma intimale), tumori maligni delle guaine nervose periferiche, sarcomi indifferenziati dei tessuti molli non altrimenti specificati (NOS) e altri tipi di sarcoma (non elencati in quanto non eleggibili).

I seguenti tipi di tumore non sono stati eleggibili:

sarcoma adipocitico (tutti i tipi), tutti i rabdomiosarcomi che non erano alveolari o pleiomorfici, condrosarcoma, osteosarcoma, tumori di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici (PNET), GIST, sarcoma dermatofibromatoso protuberans, sarcoma miofibroblastico infiammatorio, mesotelioma maligno e tumori mesodermici misti dell’utero.

Da notare che i pazienti con sarcoma adipocitico sono stati esclusi dallo studio principale di fase III in quanto in uno studio preliminare di fase II (VEG20002), l’attività di pazopanib osservata nell’adipocitico (PFS alla settimana 12) non raggiungeva i tassi richiesti per consentire ulteriori studi clinici.

Altri criteri chiave di eleggibilità dello studio VEG110727 sono stati: l’evidenza istologica di STS di grado di malignità alto o intermedio e progressione di malattia entro 6 mesi di terapia per malattia metastatica, o ricaduta entro 12 mesi di terapia (neo)-/adiuvante.

Il 98% dei soggetti ha ricevuto in precedenza doxorubicina, il 70% ifosfamide, e il 65% dei soggetti ha ricevuto almeno tre o più agenti chemioterapici prima dell’arruolamento nello studio.

I pazienti sono stati stratificati il WHO performance status (WHO PS) (0 o 1) al basale ed il numero di linee di terapia sistemica precedenti per malattia avanzata (0 o 1 vs 2+). In ciascun gruppo di trattamento, vi è stata una percentuale di soggetti leggermente più grande con 2+ precedenti terapie sistemiche per malattia avanzata (58% e 55% rispettivamente per i bracci di trattamento placebo e pazopanib) rispetto a 0 o 1 linee di precedenti terapie sistemiche (42% e 45% rispettivamente per i bracci di trattamento placebo e pazopanib). La durata mediana di follow-up dei soggetti (definita come dalla data di randomizzazione alla data di ultimo contatto o decesso) è stata simile per entrambi i bracci di trattamento (9,36 mesi per placebo [range da 0,69 a 23,0 mesi)] e 10,04 mesi per pazopanib [range da 0,2 a 24,3 mesi]

L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS stabilita in base ad una valutazione radiologica indipendente); gli endpoint secondari hanno incluso la sopravvivenza complessiva (overall survival – OS), il tasso di risposta complessiva (overall response rate) e la durata della risposta.

Tabella 6 Risultati complessivi di efficacia nel STS secondo la valutazione indipendente (VEG110727)

Endpoint / popolazione dello studio Pazopanib Placebo HR (95 % IC) Valore di P (due code)
PFS
ITT complessiva N = 246 N = 123
Mediana (settimane) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) <0,001
Leiomiosarcoma N = 109 N = 49
Mediana (settimane) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) <0,001
Sottogruppi sarcoma N = 25 N = 13
sinoviale
Mediana (settimane) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005
Sottogruppi ‘Altri STS’ N = 112 N = 61
Mediana (settimane) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) <0,001
OS
ITT complessiva N = 246 N = 123
Mediana (mesi) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) <0,256
Leiomiosarcoma* N = 109 N = 49
Mediana (mesi) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) <0,363
Sottogruppi sarcoma N = 25 N = 13
sinoviale*
Mediana (mesi) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115
Sottogruppi ‘Altri STS’* N = 112 N = 61
Mediana (mesi) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) <0,325
Response rate (CR+PR)
% (95% IC) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
Durata della risposta
Mediana (settimane) (95% 38,9 (16,7; 40,0)
IC)
HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; PFS = progression-free survival; CR = complete response; PR = partial response.
OS = overall survival
* Overall survival per i rispettivi sottogruppi istologici del STS (leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale e
“Altri” STS) deve essere interpretato con cautela a causa del piccolo numero di soggetti e degli ampi intervalli di confidenza.

Un miglioramento simile della PFS, in base alla valutazione degli sperimentatori, è stato osservato nel braccio pazopanib in confronto al braccio placebo (nella popolazione ITT complessiva HR: 0,39; 95% IC, da 0,30 a 0,52, p <0,001).

Figura 5 Curva di Kaplan-Meier per la Progression-Free Survival nel STS secondo Valutazione Indipendente nella popolazione complessiva (VEG110727)

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Non è stata osservata una differenza significativa nella OS tra i due bracci di trattamento all’analisi finale della OS effettuata dopo che si era verificato il 76% (280/369) degli eventi (HR 0,87; 95% IC 0,67; 1,12 p=0,256).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Votrient in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma renale medullare e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Votrient in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del rabdomiosarcoma, del sarcoma dei tessuti molli non-rabdomiosarcoma e del gruppo dei tumori sarcoma di Ewing (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Votrient 200 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Votrient 200 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Votrient 200 mg compresse rivestite con film

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una singola dose di pazopanib da 800 mg a pazienti con tumori solidi, è stata ottenuta una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa 19 ± 13 µg/ml dopo una mediana di 3,5 ore (range 1,0-11,9 ore) ed è stata ottenuta una AUC0-? di circa 650 ± 500 µg.h/ml. Il dosaggio giornaliero determina un aumento della AUC0-T da 1,23 a 4 volte.

Con dosi di pazopanib superiori a 800 mg non vi è stato un aumento coerente della AUC o Cmax.

L’esposizione sistemica a pazopanib è aumentata quando è somministrato con il cibo. La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento della AUC e della Cmax di circa 2 volte. Pertanto, pazopanib deve essere somministrato almeno due ore dopo o almeno un’ora prima del cibo (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione di compresse di pazopanib da 400 mg frantumate ha aumentato la AUC(0-72) del 46 % e la Cmax di circa 2 volte e ha ridotto la tmax di circa 2 ore in confronto con la somministrazione della compressa intera. Questi risultati indicano che la biodisponibilità e la percentuale di assorbimento orale di pazopanib sono aumentate dopo somministrazione della compressa frantumata in confronto alla somministrazione della compressa intera (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il legame di pazopanib alle proteine plasmatiche in vivo è stato superiore al 99%, con nessuna dipendenza dalla concentrazione nel range 10-100 ?g/ml. Studi in vitro suggeriscono che pazopanib sia un substrato per P-gp e BCRP.

Biotrasformazione

Eliminazione

Pazopanib è eliminato lentamente con un’emivita media di 30,9 ore dopo somministrazione della dose raccomandata da 800 mg. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, con l’eliminazione renale che corrisponde a <4% della dose somministrata.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

I risultati indicano che meno del 4% di una dose di pazopanib somministrata oralmente è escreta nelle urine come pazopanib e metaboliti. I risultati di un modello farmacocinetico di popolazione (dati da soggetti con valori al basale di CLCR compresi tra 30,8 ml/min e 150 ml/min) hanno indicato che è improbabile che l’insufficienza renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib. Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a

30 ml/min in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica Lieve

Le mediane di Cmax e AUC(0-24) allo stato stazionario di pazopanib in pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina fino a 1,5 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT), dopo somministrazione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno sono simili alla mediana dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere Tabella 7).

800 mg una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

Moderata

La dose massima tollerata (MTD) di pazopanib nei pazienti con insufficienza epatica moderata (definita come aumento della bilirubina >1,5 fino a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) è stata di 200 mg una volta al giorno. I valori della mediana di Cmax e AUC(0-24) allo stato stazionario dopo somministrazione di 200 mg di pazopanib una volta al giorno in pazienti con insufficienza epatica moderata sono stati, rispettivamente, di circa il 44 % e il 39 % dei corrispondenti valori della mediana dopo somministrazione di 800 mg una volta al giorno nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere Tabella 7).

In base ai dati di sicurezza e tollerabilità, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 200 mg una volta al giorno nei soggetti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 4.2).

Severa

I valori della mediana di Cmax e AUC(0-24) dopo somministrazione di 200 mg di pazopanib una volta al giorno in pazienti con insufficienza epatica severa sono stati circa il 18% e il 15% dei corrispondenti valori della mediana dopo somministrazione di 800 mg una volta al giorno nei pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base della ridotta esposizione e riserva epatica limitata, pazopanib non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica severa (definita come bilirubina totale

> 3 volte l’ULN indipendentemente da qualsiasi livello di ALT) (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 7 Mediana dei dati di farmacocinetica di pazopanib allo stato stazionario rilevati in soggetti con insufficienza epatica.

Gruppo Dose investigata Cmax (µg/ml) AUC (0-24)
(µg x hr/ml)
Dose raccomandata
Funzione 800 mg OD 52.0 888.2 800 mg OD
epatica normale (17.1-85.7) (345.5-1482)
Insufficienza 800 mg OD 33.5 774.2 800 mg OD
epatica lieve (11.3-104.2) (214.7-2034.4)
Insufficienza 200 mg OD 22.2 256.8 200 mg OD
epatica (4.2-32.9) (65.7-487.7)
moderata
Insufficienza 200 mg OD 9.4 130.6 Non raccomandata
epatica severa (2.4-24.3) (46.9-473.2)
OD – once daily = una volta al giorno


Votrient 200 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Votrient 200 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Votrient 200 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Votrient 200 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di pazopanib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel coniglio e nella scimmia. Negli studi a dose ripetuta nei roditori, gli effetti su vari tipi di tessuti (osso, dente, letto ungueale, organi riproduttivi, tessuti ematici, rene e pancreas) appaiono correlati alla farmacologia della inibizione dei VEGFR e/o alla interruzione delle vie che segnalano i VEGF, con la maggior parte degli effetti che si verificano a livelli di esposizione nel plasma inferiori a quelli osservati in clinica.

Altri effetti osservati includono perdita del peso corporeo, diarrea e/o morbidità che sono stati o secondari ad effetti gastrointestinali locali causati dall’elevata esposizione locale delle mucose al medicinale (scimmia) o effetti farmacologici (roditori). Lesioni epatiche proliferative (foci eosinofile e adenomi) sono state osservate nella femmina del topo a esposizioni pari a 2,5 volte l’esposizione nell’uomo, in base all’AUC.

Negli studi di tossicità in età giovanile, quando ai ratti pre-svezzamento sono state somministrate dosi dal giorno 9 dopo il parto fino al giorno 14 dopo il parto, pazopanib ha causato mortalità e anomala crescita/maturazione degli organi nel rene, polmone, fegato e cuore, ad una dose approssimativamente 0,1 volte l’esposizione clinica basata sulla AUC dell’uomo adulto. Quando ai ratti post-svezzamento sono state somministrate dosi dal giorno 21 dopo il parto fino al giorno 62 dopo il parto, i rilievi tossicologici sono stati simili a quelli dei ratti adulti ad esposizioni comparabili. Nell’uomo, i pazienti pediatrici presentano un aumento del rischio relativamente agli effetti sulle ossa e sui denti in confronto agli adulti, in quanto questi cambiamenti, compresi l’inibizione della crescita (accorciamento degli arti), la fragilità ossea e il rimodellamento dei denti, erano presenti nei ratti giovani a ? 10 mg/kg/die (uguale a circa 0,1-0,2 volte l’esposizione clinica basata sulla AUC dell’uomo adulto) (vedere paragrafo 4.4).

Effetti sulla riproduzione, sulla fertilità e teratogeni

Pazopanib si è dimostrato embriotossico e teratogeno quando somministrato a ratti e conigli a esposizioni più di 300 volte più basse l’esposizione nell’uomo (basata sull’AUC). Gli effetti hanno incluso riduzione della fertilità nella femmina, aumento della perdita pre e post-impianto, riassorbimento precoce, embrioletalità, riduzione del peso fetale e malformazioni cardiovascolari. Nei roditori sono stati anche notati riduzione del corpo luteo, aumento di cisti e atrofia ovarica. In uno studio sulla fertilità nel ratto maschio, non vi sono stati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità, ma sono stati notati una riduzione del peso testicolare e dell’epididimo, con riduzione delle percentuali di produzione dello sperma, della motilità spermatica e delle concentrazioni spermatiche nell’epididimo e nel testicolo, osservate a esposizioni 0,3 volte l’esposizione nell’uomo, in base all’AUC.

Genotossicità

Pazopanib non ha causato danni genetici quando testato nei test di genotossicità (test di Ames, test sulle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani e nel micronucleo di topo in vivo). Un intermedio sintetico della produzione di pazopanib, che è anche presente in basse quantità nella sostanza finale, non è stato mutageno nel test di Ames ma genotossico nel test del linfoma nel topo e nel test del micronucleo nel topo in vivo.

Cancerogenesi

In studi di cancerogenesi della durata di due anni con pazopanib, si è verificato un aumento del numero di adenomi epatici nei topi e di adenocarcinomi duodenali nei ratti. Sulla base della patogenesi specifica dei roditori e del meccanismo, questi risultati non rappresentano un aumento del rischio cancerogeno nei pazienti che assumono pazopanib.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Votrient 200 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Votrient 200 mg compresse rivestite con film

Votrient 200 mg compresse rivestite con film: interazioni

Sono stati osservati casi di iperglicemia durante il trattamento concomitante con ketoconazolo.

La somministrazione concomitante di pazopanib con substrati di uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio irinotecan) deve essere effettuata con cautela in quanto pazopanib è un inibitore di UGT1A1 (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su pazopanib

L’associazione con forti inibitori di P-gp o BCRP deve essere evitata, o si raccomanda la selezione di medicinali concomitanti in alternativa con nessuno o minimo potenziale di inibizione di P-gp o BCRP.

Effetti di pazopanib su altri medicinali

medie di midazolam (

probe substrate

di paclitaxel, rispettivamente.

Sulla base dei valori della IC50

in vitro e della Cmax plasmatica in vivo, i metaboliti di pazopanib GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all’effetto inibitorio netto di pazopanib verso BCRP. Inoltre, non può essere esclusa l’inibizione di BCRP e P-gp da parte di pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si deve prestare attenzione quando pazopanib è somministrato in concomitanza con altri substrati orali BCRP e P-gp.

Pazopanib può avere un impatto maggiore sulla disponibilità di SN-38 nei soggetti con polimorfismo UGT1A1*28 rispetto ai soggetti con allele selvatico. Tuttavia il genotipo UGT1A1 non è stato sempre predittivo dell’effetto di pazopanib sulla disponibilità di SN-38. Deve essere prestata attenzione quando pazopanib è co-somministrato con substrati di UGT1A1.

Effetti dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina

L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta l’incidenza di incrementi della ALT. I risultati di una metanalisi che utilizza dati raggruppati degli studi clinici con pazopanib, mostrano che ALT >3volte ULN è stata riportata in 126/895 (14 %) pazienti che non usavano statine, in confronto a 11/41 (27%) pazienti che usavano in concomitanza simvastatina (p = 0,038). Se un paziente in trattamento concomitante con simvastatina presenta incrementi della ALT, seguire le linee guida per la posologia di pazopanib ed interrompere la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, l’uso concomitante di pazopanib e altre statine deve essere effettuato con cautela in quanto sono disponibili dati insufficienti per stabilire il loro impatto sui livelli della ALT. Non può essere escluso che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica di altre statine (ad esempio atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina).

Effetti del cibo su pazopanib

La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento di circa 2 volte la AUC e la Cmax. Pertanto pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.

Medicinali che aumentano il pH gastrico

La co-somministrazione di pazopanib con esomeprazolo riduce la biodisponibilità di pazopanib di circa il 40% (AUC e Cmax), e la co-somministrazione di pazopanib con medicinali che aumentano il pH gastrico deve essere evitata. Se l’uso concomitante di un inibitore della pompa protonica (IPP) è clinicamente necessario, si raccomanda che la dose di pazopanib sia assunta senza cibo una volta al giorno alla sera in concomitanza con l’IPP. Se la co-somministrazione di un antagonista dei recettori H2 è clinicamente necessaria, pazopanib deve essere assunto senza cibo almeno 2 ore prima o almeno 10 ore dopo una dose di un antagonista dei recettori H2. Pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di antiacidi a breve durata d’azione. Le raccomandazioni su come gli IPP e gli antagonisti dei recettori H2 siano co-somministrati sono basate su considerazioni fisiologiche.


Votrient 200 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Votrient 200 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Votrient non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di pazopanib. Si deve tenere presente lo stato clinico del paziente ed il profilo degli eventi avversi di pazopanib quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio. I pazienti devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari se si sentono confusi, stanchi o deboli.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco