Votrient Fl 30 Cpr Riv 200 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Votrient Fl 30 Cpr Riv 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Votrient 200 mg compresse rivestite con film Votrient 400 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Votrient 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di pazopanib (come cloridrato). Votrient 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di pazopanib (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Votrient 200 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, a forma di capsula, rosa, con impresso GS JT su un lato. Votrient 400 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, a forma di capsula, bianca, con impresso GS UHL su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma renale (RCC)
Votrient è indicato negli adulti nel trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata.
Sarcoma dei tessuti molli (STS)
Votrient è indicato nel trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia (neo) adiuvante.
L’efficacia e la sicurezza sono state definite solo in determinati sottotipi tumorali istologici di STS (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Votrient deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali anti-tumorali.
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di pazopanib nel trattamento di RCC o STS è di 800 mg una volta al giorno.
Modifiche della dose
La modifica della dose (diminuzione o aumento) deve avvenire con decrementi o incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base alla tollerabilità individuale. La dose di pazopanib non deve superare 800 mg.
Popolazione pediatrica
Pazopanib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa dei problemi di sicurezza relativi alla crescita e alla maturazione degli organi (vedere paragrafi 4.4. e 5.3).
La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni non sono state ancora stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Anziani
Esistono dati limitati sull’utilizzo di pazopanib nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Negli studi su pazopanib nel RCC, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di pazopanib tra soggetti di almeno 65 anni di età e soggetti più giovani. L’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.
Compromissione renale
È improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib, considerata la bassa escrezione renale di pazopanib e dei metaboliti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti.
Compromissione epatica
Le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con compromissione epatica sono basate su studi di farmacocinetica di pazopanib in pazienti con vari gradi di disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Tutti i pazienti devono eseguire i test di funzionalità epatica prima di iniziare e durante la terapia con pazopanib per determinare la presenza di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di pazopanib in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e con un attento monitoraggio della tollerabilità. 800 mg di pazopanib una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici di funzionalità epatica (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina (diretta >35%) fino a 1,5 volte sopra il limite normale (ULN) indipendentemente dai valori di ALT). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come aumento della bilirubina >1,5 e fino a 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) si raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (definita come bilirubina totale >3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT).
Vedere paragrafo 4.4 per il monitoraggio epatico e per le modifiche della dose nei pazienti con epatotossicità indotta da farmaci.
Modo di somministrazione
Pazopanib è per uso orale. Deve essere assunto senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con acqua e non devono essere spezzate o frantumate (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti epatici
Casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) sono stati riportati durante l’uso di pazopanib. La somministrazione di pazopanib in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e attento monitoraggio. 800 mg di pazopanib una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici di funzionalità epatica (o bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’ALT o aumento della bilirubina fino a 1,5 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT). Una dose ridotta pari a 200 mg di pazopanib una volta al giorno è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata (aumento della bilirubina da >1,5 a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). In questi pazienti l’esposizione ad una dose di 200 mg è marcatamente ridotta, sebbene in modo altamente variabile, con valori considerati insufficienti ad ottenere un effetto clinicamente rilevante.
Negli studi clinici con pazopanib, sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi, sono stati riportati aumenti isolati di ALT e AST, senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni possono essere a maggiore rischio di innalzamento delle ALT da lieve (ALT > 3 volte l’ULN) a severo (ALT > 8 volte l’ULN). I pazienti portatori dell’allele HLA-B*57:01 hanno un maggiore rischio di aumenti di ALT associati a pazopanib. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i soggetti trattati con pazopanib, indipendentemente dal genotipo o dall’età (vedere paragrafo 5.1).
I test sierici di funzionalità epatica devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con pazopanib e alla settimana 3, 5, 7 e 9. In seguito ai mesi 3 e 4, con test addizionali come clinicamente indicato. Dopo il mese 4 si deve poi continuare con il monitoraggio periodico.
Vedere la Tabella 1 per la guida alle modifiche della dose nei pazienti con valori al basale di bilirubina totale 1,5 volte ULN e AST e ALT 2 volte ULN: Tabella 1 Modifiche della dose per l’epatotossicità indotta da farmaci
| Valori dei test epatici | Modifiche della dose |
|---|---|
| Aumento delle transaminasi tra 3 e 8 volte ULN |
Continuare pazopanib con monitoraggio settimanale della funzionalità epatica fino a quando le transaminasi tornano al Grado 1 o al basale. |
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Aumento delle transaminasi >8 volte ULN |
Interrompere pazopanib fino a quando le transaminasi tornano al Grado 1 o al basale. Se il potenziale beneficio di re-iniziare il trattamento con pazopanib è considerato superiore al rischio di epatotossicità, allora reintrodurre pazopanib alla dose ridotta di 400 mg al giorno e eseguire i test sierologici epatici settimanalmente per 8 settimane. Se a seguito della reintroduzione di pazopanib si ripresentano aumenti delle transaminasi >3 volte ULN, allora pazopanib deve essere interrotto permanentemente. |
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Aumenti delle transaminasi >3 volte ULN in concomitanza con aumenti della bilirubina >2 volte ULN |
Interrompere pazopanib permanentemente. I pazienti devono essere monitorati fino al ritorno al Grado 1 o al basale. Pazopanib è un UGT1A1 inibitore. Iperbilirubinemia lieve, indiretta (non coniugata) può presentarsi nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con solo una lieve iperbilirubinemia indiretta, nota o sospetta sindrome di Gilbert, e aumento della ALT > 3 volte ULN devono essere gestiti seguendo le raccomandazioni descritte per gli aumenti isolati di ALT. |
L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta il rischio di incrementi della ALT (vedere paragrafo 4.5) e deve essere effettuato con cautela e attento monitoraggio.
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipertensione, inclusi episodi sintomatici di aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensive) di nuova diagnosi. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare pazopanib. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione subito dopo l’inizio del trattamento (non più tardi di una settimana dopo l’inizio di pazopanib) e di frequente in seguito, al fine di assicurare il controllo della pressione arteriosa. Livelli elevati di pressione arteriosa (pressione sistolica≥ 150 mm Hg o pressione diastolica ≥100 mm Hg) si sono presentati precocemente durante il trattamento (circa il 40 % dei casi entro il giorno 9 e circa il 90% dei casi nelle prime 18 settimane). La pressione arteriosa deve essere monitorata e trattata prontamente utilizzando una terapia antiipertensiva di associazione e modificando la dose di pazopanib (interruzione e re-inizio ad una dose ridotta in base al giudizio clinico) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Pazopanib deve essere interrotto se vi è evidenza di crisi ipertensive o se l’ipertensione è severa e persiste nonostante la terapia antiipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) Sono state segnalate PRES/RPLS in associazione a pazopanib. PRES/RPLS possono presentarsi con cefalea, ipertensione, convulsioni, letargia, confusione, cecità ed altri disturbi neurologici, e possono essere fatali. I pazienti che sviluppano PRES/RPLS devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite
È stata segnalata ILD, che può essere fatale, in associazione con pazopanib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite e pazopanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ILD o polmonite.
Disfunzione cardiaca/insufficienza cardiaca
I rischi e i benefici di pazopanib devono essere presi in considerazione prima di iniziare la terapia in pazienti con pre-esistente disfunzione cardiaca. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa o in quelli con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore alla norma non sono state studiate.
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di disfunzione cardiaca quali insufficienza cardiaca congestizia e ridotta LVEF (vedere paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di confronto tra pazopanib e sunitinib in RCC (VEG108844), è stata misurata la LVEF basale e di follow up.
Disfunzioni miocardiche si sono verificate nel 13% (47/362) dei soggetti nel braccio pazopanib rispetto all’11% (42/369) dei soggetti nel braccio sunitinib. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata nello 0,5% dei soggetti in ogni braccio di trattamento. Insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata in 3 su 240 soggetti (1%) dello studio STS di fase III VEG110727. Riduzioni della LVEF in soggetti sottoposti a misurazioni post-basali e di follow up della LVEF sono state rilevate nell’11% (15/140) dei soggetti nel braccio pazopanib in confronto al 3% (1/39) del braccio placebo.
Fattori di rischio
Tredici dei 15 soggetti del braccio pazopanib dello studio di fase III nel STS avevano ipertensione concomitante che può aver esacerbato la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio con l’aumento del post-carico cardiaco. Il 99% dei pazienti (243/246) arruolati nello studio di fase III nel STS, compresi i 15 soggetti, hanno ricevuto antracicline. La precedente terapia con antracicline può essere un fattore di rischio per la disfunzione cardiaca.
Risultati
Quattro dei 15 soggetti si sono pienamente ristabiliti (entro il 5 % dal basale) e 5 si sono parzialmente ristabiliti (entro il range normale, ma >5% al di sotto del basale). Un soggetto non si è ristabilito e i dati di follow up non sono disponibili per gli altri 5 soggetti.
Trattamento
L’interruzione di pazopanib e/o la riduzione della dose devono essere associate al trattamento dell’ipertensione (se presente, fare riferimento alle avvertenze nella sezione sull’ipertensione qui sopra), nei pazienti con significative riduzioni del LVEF, come clinicamente indicato.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni clinici o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Si raccomanda la valutazione al basale e periodica della LVEF nei pazienti a rischio di disfunzione cardiaca.
Prolungamento del QT e torsioni di punta (torsade de pointes) Negli studi clinici con pazopanib, si sono avuti casi di prolungamento del QT e di torsioni di punta (torsade de pointes) (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e in pazienti con relative patologie cardiache preesistenti. Quando si utilizza pazopanib, si raccomanda di effettuare il controllo, al basale e periodico, dell’elettrocardiogramma e di mantenere gli elettroliti (ad esempio calcio, magnesio, potassio) entro il range normale.
Eventi trombotici arteriosi
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati infarto miocardico, ischemia miocardica, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati eventi fatali.
Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a maggiore rischio di eventi trombotici o con anamnesi di eventi trombotici. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto un evento nei precedenti 6 mesi. La decisione relativa al trattamento si deve prendere basandosi sulla valutazione del beneficio/rischio per il singolo paziente.
Eventi tromboembolici venosi
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati eventi venosi tromboembolici, che hanno incluso la trombosi venosa e l’embolia polmonare fatale. Sebbene siano stati osservati sia negli studi nel RCC che negli studi nel STS, l’incidenza è stata più alta nella popolazione STS (5%) rispetto alla popolazione RCC (2%).
Microangiopatia trombotica (TMA)
TMA è stata segnalata negli studi clinici di pazopanib in monoterapia, in associazione con bevacizumab, e in associazione con topotecan (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che sviluppano TMA devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib. È stato osservato che gli effetti del TMA sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazopanib non è indicato per l’uso in associazione con altri agenti.
Eventi emorragici
Negli studi clinici con pazopanib sono stati riportati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati eventi emorragici fatali. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti con anamnesi, negli ultimi 6 mesi, di emottisi, di emorragia cerebrale o intestinale clinicamente significativa. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con un rischio significativo di emorragie.
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con pazopanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurismi.
Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI)
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di perforazioni o fistole GI (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati casi di perforazione fatali. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni o fistole gastrointestinali.
Guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali riguardo l’effetto di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del vascular endothelial growth factor (VEGF) possono ridurre la guarigione delle ferite, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell’intervento chirurgico previsto. La decisione di riprendere pazopanib dopo l’intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Pazopanib deve essere interrotto nei pazienti con deiscenza della ferita.
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda la valutazione degli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale e i pazienti con ipotiroidismo devono essere trattati in base alla pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con pazopanib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con pazopanib. Gli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea devono essere effettuati periodicamente e devono essere gestiti in base alla pratica clinica standard.
Proteinuria
Negli studi clinici con pazopanib, è stata riportata proteinuria. Si raccomanda di effettuare un’analisi delle urine al basale e periodicamente durante il trattamento, ed i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della proteinuria. Pazopanib deve essere interrotto se il paziente sviluppa una sindrome nefrosica.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
La comparsa di TLS, inclusa la TLS fatale, è stata associata all’uso di pazopanib (vedere
paragrafo 4.8). I pazienti con aumentato rischio di TLS sono quelli con tumori in rapida crescita, un elevato carico tumorale, disfunzione renale o disidratazione. Misure preventive come il trattamento di elevati livelli di acido urico e idratazione endovenosa devono essere prese in considerazione prima di iniziare il trattamento con Votrient. I pazienti a rischio devono essere attentamente monitorati e trattati come indicato clinicamente.
Negli studi clinici con pazopanib nel sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato, si sono verificati casi di pneumotorace (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con pazopanib devono essere posti sotto attenta osservazione per segni e sintomi di pneumotorace.
Popolazione pediatrica
A causa del suo meccanismo d’azione, pazopanib può influire severamente sulla crescita e la maturazione degli organi durante lo sviluppo post natale iniziale nei roditori (vedere paragrafo 5.3); pazopanib non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni.
Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale. Associazione con altre terapie sistemiche anti-tumorali Gli studi clinici di pazopanib in associazione ad altre terapie anti-tumorali (incluso ad esempio pemetrexed, lapatinib o pembrolizumab) sono terminati in anticipo a causa dei problemi relativi all’aumento di tossicità e/o mortalità, e, con questi regimi terapeutici, non è stata definita una dose di associazione sicura ed efficace.
Studi pre-clinici nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 4.6).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4, P-glicoproteina (P-gp) o breast cancer resistance protein (BCRP) deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la selezione di medicinali concomitanti in alternativa con nessuno o minimo potenziale di inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP.
Il trattamento concomitante con induttori di CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati osservati casi di iperglicemia durante il trattamento concomitante con ketoconazolo.
La somministrazione concomitante di pazopanib con substrati di uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio irinotecan) deve essere effettuata con cautela in quanto pazopanib è un inibitore di UGT1A1 (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di altri medicinali su pazopanib
Studi in vitro suggeriscono che il metabolismo ossidativo di pazopanib nei microsomi epatici umani è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono alterare il metabolismo di pazopanib.
Inibitori di CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib è un substrato per CYP3A4, P-gp e BCRP.
La co-somministrazione di pazopanib (400 mg una volta al giorno) con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un forte inibitore di CYP3A4 e P-gp, per 5 giorni consecutivi, ha determinato un aumento, rispettivamente, del 66% e del 45% della AUC(0-24) e della Cmax medie di pazopanib, in confronto con la somministrazione di pazopanib da solo (400 mg una volta al giorno per 7 giorni). Il confronto dei parametri farmacocinetici di pazopanib Cmax (range delle medie da 27,5 a 58,1 µg/ml) e AUC(0-24) (range delle medie da 48,7 a 1040 µg*h/ml) dopo somministrazione di pazopanib 800 mg da solo e dopo somministrazione di pazopanib 400 mg più ketoconazolo 400 mg (Cmax media 59,2 µg/ml, AUC(0-24) media 1300 µg*h/ml) ha indicato che, in presenza di un forte inibitore di CYP3A4 e P-gp, una riduzione della dose di pazopanib a 400 mg una volta al giorno, determinerà, nella maggior parte dei pazienti, una esposizione sistemica simile a quella osservata dopo la somministrazione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno da solo. Tuttavia alcuni pazienti possono avere un’esposizione sistemica a pazopanib maggiore di quella che è stata osservata dopo somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo.
La co-somministrazione di pazopanib con altri forti inibitori della famiglia del CYP3A4 (ad esempio, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare le concentrazioni di pazopanib. Il succo di pompelmo contiene un inibitore del CYP3A4 e può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di pazopanib.
La somministrazione di 1500 mg di lapatinib (un substrato e un debole inibitore di CYP3A4 e P-gp e un potente inibitore di BCRP) con 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento di circa 50% – 60% della AUC(0-24) e della Cmax medie di pazopanib in confronto con la somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo. L’inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di lapatinib contribuisce probabilmente all’aumento dell’esposizione a pazopanib.
La co-somministrazione di pazopanib con un inibitore di CYP3A4, P-gp, e BCRP, come lapatinib, determinerà un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La co-somministrazione con potenti inibitori di P-gp o BCRP può anche alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel sistema nervoso centrale (SNC).
L’utilizzo concomitante di pazopanib con un forte inibitore del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Se non è disponibile un’alternativa clinicamente accettabile ad un forte inibitore del CYP34A, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 400 mg al giorno durante la co-somministrazione. In tali casi deve essere prestata particolare attenzione alle reazioni avverse al farmaco, e può essere effettuata un’ulteriore riduzione della dose se si osservano eventi avversi che possono essere correlati al farmaco.
L’associazione con forti inibitori di P-gp o BCRP deve essere evitata, o si raccomanda la selezione di medicinali concomitanti in alternativa con nessuno o minimo potenziale di inibizione di P-gp o BCRP.
Induttori di CYP3A4, P-gp, BCRP
Induttori di CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La co-somministrazione di pazopanib con potenti induttori di P-gp o BCRP può alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel SNC. Si raccomanda la selezione di un medicinale concomitante in alternativa con nessuno o minimo potenziale di induzione enzimatica o di trasporto.
Effetti di pazopanib su altri medicinali
Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che pazopanib inibisce gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. L’induzione potenziale del CYP3A4 umano è stata dimostrata in un saggio PXR umano in vitro. Studi di farmacologia clinica, che utilizzavano pazopanib 800 mg una volta al giorno, hanno dimostrato che pazopanib nei pazienti affetti da tumore non ha un effetto clinico rilevante sulla farmacocinetica della caffeina (probe substrate CYP1A2), warfarin (probe substrate CYP2C9), o omeprazolo (probe substrate CYP2C19). Pazopanib ha determinato un aumento di circa il 30% della AUC e della Cmax medie di midazolam (
probe substrate
CYP3A4) e ad un aumento dal 33% al 64% del rapporto delle concentrazioni destrometorfano – destrofano nelle urine dopo somministrazione orale di destrometorfano (probe substrate CYP2D6). La co-somministrazione di pazopanib 800 mg una volta al giorno e paclitaxel 80 mg/m2 (substrati CYP3A4 e CYP2C8) una volta alla settimana ha determinato un aumento medio del 26% e del 31% della AUC e della Cmax di paclitaxel, rispettivamente.
Sulla base dei valori della IC50
in vitro e della Cmax plasmatica in vivo, i metaboliti di pazopanib GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all’effetto inibitorio netto di pazopanib verso BCRP. Inoltre, non può essere esclusa l’inibizione di BCRP e P-gp da parte di pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si deve prestare attenzione quando pazopanib è somministrato in concomitanza con altri substrati orali BCRP e P-gp.
Pazopanib in vitro inibisce il polipeptide umano organico anionico di trasporto (OATP1B1). Non si può escludere che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica dei substrati di OATP1B1 (ad esempio le statine, vedere di seguito “Effetti dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina”).
Pazopanib in vitro è un inibitore dell’enzima uridina difosfoglucuronosil-transferasi 1A1 (UGT1A1). Il metabolita attivo di irinotecan, SN-38, è un substrato per OATP1B1 e UGT1A1. La co- somministrazione di pazopanib 400 mg una volta al giorno con cetuximab 250 mg/m2 e irinotecan 150 mg/m2 ha dato luogo ad un aumento di circa il 20% della esposizione sistemica a SN-38.
Pazopanib può avere un impatto maggiore sulla disponibilità di SN-38 nei soggetti con polimorfismo UGT1A1*28 rispetto ai soggetti con allele selvatico. Tuttavia il genotipo UGT1A1 non è stato sempre predittivo dell’effetto di pazopanib sulla disponibilità di SN-38. Deve essere prestata attenzione quando pazopanib è co-somministrato con substrati di UGT1A1.
Effetti dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina
L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta l’incidenza di incrementi della ALT. I risultati di una metanalisi che utilizza dati raggruppati degli studi clinici con pazopanib, mostrano che ALT >3volte ULN è stata riportata in 126/895 (14 %) pazienti che non usavano statine, in confronto a 11/41 (27%) pazienti che usavano in concomitanza simvastatina (p = 0,038). Se un paziente in trattamento concomitante con simvastatina presenta incrementi della ALT, seguire le linee guida per la posologia di pazopanib ed interrompere la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, l’uso concomitante di pazopanib e altre statine deve essere effettuato con cautela in quanto sono disponibili dati insufficienti per stabilire il loro impatto sui livelli della ALT. Non può essere escluso che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica di altre statine (ad esempio atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina).
Effetti del cibo su pazopanib
La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento di circa 2 volte la AUC e la Cmax. Pertanto pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.
Medicinali che aumentano il pH gastrico
La co-somministrazione di pazopanib con esomeprazolo riduce la biodisponibilità di pazopanib di circa il 40% (AUC e Cmax), e la co-somministrazione di pazopanib con medicinali che aumentano il pH gastrico deve essere evitata. Se l’uso concomitante di un inibitore della pompa protonica (IPP) è clinicamente necessario, si raccomanda che la dose di pazopanib sia assunta senza cibo una volta al giorno alla sera in concomitanza con l’IPP. Se la co-somministrazione di un antagonista dei recettori H2 è clinicamente necessaria, pazopanib deve essere assunto senza cibo almeno 2 ore prima o almeno 10 ore dopo una dose di un antagonista dei recettori H2. Pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di antiacidi a breve durata d’azione. Le raccomandazioni su come gli IPP e gli antagonisti dei recettori H2 siano co-somministrati sono basate su considerazioni fisiologiche.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza/Contraccezione in uomini e donne
Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di pazopanib nelle donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Pazopanib non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con pazopanib. Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto.
Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare adeguati metodi contraccettivi durante e almeno per 2 settimane dopo l’ultima dose di pazopanib e di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib.
I pazienti di sesso maschile (inclusi quelli sottoposti a vasectomie) devono usare il preservativo durante l’assunzione di pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di pazopanib al fine di evitare la potenziale esposizione al medicinale alle partner in stato di gravidanza o potenzialmente fertili.
Allattamento
Non è stata definita la sicurezza dell’impiego di pazopanib durante l’allattamento. Non è noto se pazopanib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Non vi sono dati nell’animale sull’escrezione di pazopanib nel latte animale. Non può essere escluso un rischio per il bambino che viene allattato. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con pazopanib.
Fertilità
Gli studi nell’animale indicano che la fertilità nel maschio e nella femmina può essere influenzata dal trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Votrient non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di pazopanib. Si deve tenere presente lo stato clinico del paziente ed il profilo degli eventi avversi di pazopanib quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio. I pazienti devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari se si sentono confusi, stanchi o deboli.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati raggruppati dello studio principale nel RCC (VEG105192, n = 290), dello studio di estensione (VEG107769, n = 71), dello studio di supporto di Fase II (VEG102616, n = 225) e dello studio di non- inferiorità di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844, n=557) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale n = 1149) nei soggetti con RCC (vedere paragrafo 5.1).
I dati raggruppati dello studio principale nel STS (VEG110727, n = 369) e dello studio di supporto di Fase II (VEG20002, n = 142) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale popolazione valutata per la sicurezza n = 382) nei soggetti con STS (vedere paragrafo 5.1).
Le più importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel RCC e nel STS sono state attacchi ischemici transitori, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazioni e fistole gastrointestinali, prolungamento del QT, Torsioni di punta (torsade de pointes) ed emorragie polmonari, gastrointestinali e cerebrali, tutte le reazioni avverse sono state riportate in <1% dei pazienti trattati. Altre importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel STS hanno incluso eventi tromboembolici venosi, disfunzione ventricolare sinistra, e pneumotorace.
Eventi fatali che sono stati considerati possibilmente correlati a pazopanib hanno incluso emorragie gastrointestinali, emottisi/emorragie polmonari, anomalie della funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico.
Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi clinici nel RCC e nel STS hanno incluso: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipopigmentazione della pelle, eruzione cutanea esfoliativa, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, diminuzione del peso, dolore, aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento dell’aspartato aminotransferasi.
Le reazioni avverse al farmaco, di tutti i gradi, correlati al trattamento, che sono stati riportati nei soggetti RCC e STS o durante il periodo post-marketing, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al livello di severità. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune(1/100 a <1/10); non comune (1/1.000 a <1/100); raro (1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati degli studi clinici. Sono stati anche valutati dati post-marketing sulla sicurezza e la tollerabilità da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, gli effetti indesiderati con la stessa frequenza sono presentati in ordine di severità decrescente.
Tabella delle reazioni avverse
Tabella 2 Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi RCC (n = 1149) o durante il periodo post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse |
Tutti i gradi n (%) |
Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune |
Infezioni (con o senza neutropenia)† |
non noto | non noto | non noto |
| Non comune | Infezione gengivale | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Peritonite infettiva | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Non comune | Dolore tumorale | 1 (<1%) | 1 (<1 %) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Trombocitopenia | 80 (7%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| Neutropenia | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) | ||
| Leucopenia | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| Non comune | Policitemia | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| Raro |
Microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitica uremica) † |
non noto | non noto | non noto | |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune |
Diminuzione dell’appetitoe |
317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| Comune | Ipofosfatemia | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 | |
| Disidratazione | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| Non comune | Ipomagnesemia | 10 (<1%) | 0 | 0 | |
| Non nota |
Sindrome da lisi tumorale* |
non nota | non nota | non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 30 (3%) | 0 | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 254 (22 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
|---|---|---|---|---|---|
| Cefalea | 122 (11 %) | 11 (< 1 %) | 0 | ||
| Comune | Capogiri | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Letargia | 30 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 | ||
| Parestesie | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
|
Neuropatia sensoriale periferica |
17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Ipoestesia | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
|
Attacchi ischemici transitori |
7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | ||
| Sonnolenza | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
|
Accidenti cerebrovascolari |
2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Ictus ischemico | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Raro |
Encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile† |
non noto | non noto | non noto | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| Non comune | Distacco della retina | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
|
Lacerazione della retina |
1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
|
Alterazione del colore delle ciglia |
4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie cardiache | Non comune | Bradicardia | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| Infarto miocardico | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| Disfunzione cardiacaf | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Ischemia miocardica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (<1%) |
| Comune | Vampate di calore | 16 (1%) | 0 | 0 | |
|
Eventi tromboembolici venosi g |
13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) | ||
| Rossore | 12 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Crisi ipertensive | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | |
| Emorragie | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Raro |
Aneurismi e dissezioni arteriose† |
non nota | non nota | non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 50 (4%) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Disfonia | 48 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispnea | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Emottisi | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Non comune | Rinorrea | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
| Emorragia polmonare | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotorace | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Raro | Malattia polmonare interstiziale/polmonite† | non noto | non noto | non noto |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 614 (53%_) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Nausea | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 | ||
| Vomito | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) | ||
| Dolore addominalea | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 | ||
| Comune | Stomatite | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 | |
| Dispepsia | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Flatulenza | 43 (4%) | 0 | 0 | ||
|
Distensione addominale |
36 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Ulcere della bocca | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Bocca secca | 27 (2%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Pancreatite | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | |
| Emorragia rettale | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Ematochezia | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia gastrointestinale | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Melena | 4 (<1%) | 1(<1%) | 0 | ||
|
Movimenti intestinali frequenti |
3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia anale | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Perforazione dell’intestino crasso | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Emorragia dalla bocca | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Emorragia del tratto gastrointestinale superiore |
2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Fistola enterocutanea | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Ematemesi | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Emorragia emorroidale |
1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Ileo perforato | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Emorragia esofagea | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Emorragia retroperitoneale |
1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
|
Anomalie della funzionalità epatica |
29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) | ||
| Epatotossicità | 18 (2%) | 11(<1 %) | 2 (<1%) | ||
| Non comune | Ittero | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
|
Danno epatico indotto da farmaco |
2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Insufficienza epatica† | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune |
Cambiamento del colore dei capelli |
404 (35%) | 1 (<1%) | 0 |
|---|---|---|---|---|---|
|
Sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare |
206 (18%) | 39 (3%) | 0 | ||
| Alopecia | 130 (11%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea | 129 (11%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| Comune |
Ipopigmentazione della cute |
52 (5 %) | 0 | 0 | |
| Secchezza della cute | 50 (4%) | 0 | 0 | ||
| Prurito | 29 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritema | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
|
Depigmentazione della cute |
20 (2%) | 0 | 0 | ||
| Iperidrosi | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Patologie delle unghie | 11 (<1%) | 0 | 0 | |
| Esfoliazione della cute | 10 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Reazioni di fotosensibilità | 7 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Esantema eritematoso | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Malattia della pelle | 5 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Eruzione cutanea maculare |
4 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Eruzione cutanea pruriginosa |
3 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Eruzione cutanea vescicolare |
3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Prurito generalizzato | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
|
Eruzione cutanea generalizzata |
2 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Eruzione cutanea papulare |
2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Eritema plantare | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Ulcera cutanea† | Non nota | Non nota | Non nota | ||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune | Artralgia | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| Mialgia | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Spasmi muscolari | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Non comune |
Dolore muscoloscheletrico |
9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Patologie renali e urinarie |
Molto comune |
Proteinuria | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| Non comune |
Emorragia del tratto urinario |
1 (<1%) | 0 | 0 | |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune | Menorragia | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| Emorragia vaginale | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Metrorragia | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune |
Stanchezza | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Comune |
Infiammazione delle mucose |
86 (7%) | 5 (<1%) | 0 | |
| Astenia | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) | ||
| Edemab | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Dolore toracico | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Non comune | Brividi | 4 (<1%) | 0 | 0 | |
|
Patologie della tonaca mucosa |
1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Esami diagnostici | Molto comune |
Aumento dell’alanina aminotransferasi |
246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
|
Aumento dell’aspartato aminotransferasi |
211 (18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) | ||
| Comune | Peso diminuito | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 | |
|
Aumento della bilirubina ematica |
61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
|
Aumento della creatinina ematica |
55 (5%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Aumento della lipasi | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) | ||
| Riduzione della conta dei globuli bianchid | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
|
Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide |
36 (3%) | 0 | 0 | ||
| Aumento dell’amilasi | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 | ||
|
Aumento della gamma- glutamiltransferasi |
31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) | ||
|
Aumento della pressione del sangue |
15 (1%) | 2 (<1 %) | 0 | ||
|
Aumento dell’urea ematica |
12 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
|
Anomalie nei test di funzionalità epatica |
12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Non comune |
Aumento degli enzimi epatici |
11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) | |
|
Riduzione del glucosio ematico |
7 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
|
Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogram ma |
7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
|
Aumento delle transaminasi |
7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Anomalie nei test di funzionalità tiroidea | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Aumento della pressione diastolica del sangue | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Aumento della pressione sistolica del sangue |
1 (<1%) | 0 | 0 |
†Reazione avversa correlata al trattamento riportata durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib).
*Reazione avversa correlata al trattamento riportata solo durante il periodo post-marketing La frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili.
I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore alla parte inferiore dell’addome b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale
c Disgeusia, ageusia e ipogeusia
d Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta dei leucociti e Diminuzione dell’appetito e anoressia
f Disfunzione cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva g Eventi tromboembolici venosi, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi
Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica.
Tabella 3 Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi STS (n=382) o durante il periodo post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
|---|---|---|---|---|---|
|
Infezioni ed infestazioni |
Comune | Infezioni gengivali | 4 (1%) | 0 | 0 |
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Molto comune | Dolore tumorale | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoieticof | Molto comune | Leucopenia | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| Trombocitopenia | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) | ||
| Neutropenia | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 | ||
| Non comune |
Microangiopatia trombotica (incluse la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica) |
1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 18 (5%) | 0 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| Ipoalbuminemiaf | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Comune | Disidratazione | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 | |
| Non comune | Ipomagnesemia | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Non nota |
Sindrome da lisi tumorale* |
non nota | non nota | non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 79 (21%) | 0 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|
| Cefalea | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Comune |
Neuropatia sensoriale periferica |
30 (8%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Capogiri | 15 (4%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Sonnolenza | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Parestesia | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Infarto cerebrale | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | 15 (4%) | 0 | 0 |
| Patologie cardiache | Comune | Disfunzione cardiacag | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
|
Disfunzione ventricolare sinistra |
13 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Bradicardia | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Infarto miocardico | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| Comune | Evento tromboembolico venosod | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| Vampate di calore | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Rossore | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Emorragia | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Raro |
Aneurismi e dissezioni arteriose |
non nota | non nota | non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 22 (6%) | 0 | 0 |
| Disfonia | 20 (5%) | 0 | 0 | ||
| Dispnea | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| Tosse | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotorace | 7 (2 %) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| Singhiozzo | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
|
Emorragia polmonare |
4 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Non comune | Dolore orofaringeo | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
|
Emorragia bronchiale |
2(<1%) | 0 | 0 | ||
| Rinorrea | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Emottisi | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Raro |
Malattia polmonare interstiziale/polmonite† |
non noto | non noto | non noto |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nausea | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 | ||
| Vomito | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 | ||
| Dolore addominalea | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Stomatite | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Comune | Distensione addominale | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 | |
| Bocca secca | 14 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispepsia | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
|
Emorragia dalla bocca |
5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Flatulenza | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia anale | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune |
Emorragia gastrointestinale |
2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Emorragia rettale | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Fistola enterocutanea | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Emorragia gastrica | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Melena | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia esofagea | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Peritonite | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia retroperitoneale | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Emorragia del tratto gastrointestinale superiore |
1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
|
Perforazione dell’ileo |
1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Patologie epatobiliari | Non comune |
Anomalie della funzionalità epatica |
2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Non nota |
Insufficienza epatica* |
non nota | non nota | non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune |
Cambiamento del colore dei capelli |
93 (24%) | 0 | 0 |
|
Ipopigmentazione della cute |
80 (21%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione esfloliativa | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Comune | Alopecia | 30 (8%) | 0 | 0 | |
| Patologie della cutec | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Secchezza della cute | 21 (5%) | 0 | 0 | ||
| Iperidrosi | 18 (5%) | 0 | 0 | ||
|
Patologie delle unghie |
13 (3%) | 0 | 0 | ||
| Prurito | 11 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritema | 4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Ulcere della cute | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Eruzione cutanea | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Eruzione cutanea papulare |
1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Reazioni di fotosensibilità |
1 (<1%) | 0 | 0 | ||
|
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare |
2 (<1%) | 0 | 0 |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune |
Dolore muscoloscheletrico |
35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
|---|---|---|---|---|---|
| Mialgia | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| Spasmi muscolari | 8 (2%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Artralgia | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Proteinuria | 2 (<1%) | 0 | 0 |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune | Emorragia vaginale | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| Menorragia | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (<1) |
| Comune | Edemab | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Dolore toracico | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Brividi | 10 (3%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Infiammazione delle mucosee | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Astenia | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Esami diagnosticih | Molto comune | Peso diminuito | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| Comune |
Anomalie negli esami di orecchio, naso, golae |
29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
|
Aumento della alanina aminotransferasi |
8 (2%) | 4 (1%) |
2 (< 1%) |
||
|
Anomalie del colesterolo ematico |
6 (2%) | 0 | 0 | ||
|
Aumento dell’aspartato aminotransferasi |
5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) | ||
|
Aumento della gamma- glutamiltransferasi |
4 (1 %) | 0 | 3 (<1%) | ||
| Non comune |
Aumento della bilirubina ematica |
2 (<1%) | 0 | 0 | |
|
Aspartato aminotransferasi |
2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | ||
|
Alanina aminotransferasi |
1 (<1%) | 0 | 1 (< 1 %) | ||
|
Riduzione della conta delle piastrine |
1 (< 1 %) | 0 | 1 (<1%) | ||
|
Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogra mma |
2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
†Reazione avversa correlata al trattamento riportata durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib).
*Reazione avversa correlata al trattamento riportata solo durante il periodo post-marketing La frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili.
I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore gastrointestinale
b Edema, edema periferico e edema delle palpebre
c La maggior parte dei casi è stata di Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
d Eventi tromboembolici venosi – inclusi i termini trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi e La maggior parte dei casi descrive mucosite.
f La frequenza è basata sulle tabelle dei valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N=240). Queste sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio g.Casi di disfunzione cardiaca – inclusa disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva.
h La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati dagli sperimentatori. Le anomalie di laboratorio sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio.
Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici si è dimostrato simile a quello riportato con pazopanib negli adulti nelle indicazioni approvate sulla base dei dati di 44 pazienti pediatrici dello studio di fase I ADVL0815 e di 57 pazienti pediatrici dello studio di fase II PZP034X2203 (vedere paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono state valutate dosi di pazopanib fino a 2000 mg. Affaticamento di Grado 3 (tossicità dose limitante) e ipertensione di Grado 3 sono stati osservati ciascuno in 1 paziente su 3 alla dose di 2000 mg e 1000 mg al giorno, rispettivamente.
Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con pazopanib e il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure generali di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antitumorali, inibitori della protein chinasi, altri inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01EX03 Meccanismo d’azione
Pazopanib è un potente multi-target inibitore della tirosin chinasi (TKI), somministrato oralmente, dei vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) -1, -2, e -3, dei platelet-derived growth factor
(PDGFR) -α e –β, e dei stem cell factor receptor (c-KIT), con valori di IC50 di 10, 30, 47, 71, 84 e
74 nM, rispettivamente. Negli studi pre-clinici, pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente l’autofosforilazione ligando-indotta nelle cellule dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-. In vivo, pazopanib ha inibito nei polmoni del topo la fosforilazione dei VEGFR-2 VEGF-indotta, l’angiogenesi in vari modelli animali e la crescita di tumori umani multipli xenotrapiantati nel topo.
Farmacogenomica
In una meta-analisi di farmacogenomica su dati provenienti da 31 studi clinici di pazopanib somministrato come monoterapia o in associazione ad altri agenti, si è riscontrata una concentrazione di ALT>5 x ULN (NCI CTC Grado 3) nel 19% dei portatori dell’allele HLA-B*57:01 e nel 10% dei non portatori. In questo set di dati, 133/2235 (6%) dei pazienti erano portatori dell’allele HLA- B*57:01 (vedere paragrafo 4.4).
Studi clinici
Carcinoma renale (RCC)
La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nel RCC sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo. I pazienti (N = 435) con RCC localmente avanzato e/o metastatico sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o placebo. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare e confrontare i due bracci di trattamento per la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS) e il principale endpoint secondario è stato la sopravvivenza complessiva (overall survival – OS). Gli altri obiettivi sono stati la valutazione del tasso di risposta complessiva (overall response rate) e la durata della risposta.
Su di un totale di 435 pazienti di questo studio, 233 pazienti erano naïve al trattamento e 202 erano pazienti in seconda linea che avevano ricevuto in precedenza una terapia a base di IL-2 o INF. Il performance status (ECOG) è stato simile tra i gruppi pazopanib e placebo (ECOG 0: 42% in confronto al 41%, ECOG 1: 58% in confronto al 59%). La maggioranza dei pazienti ha presentato fattori prognostici del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer favorevoli (39%) o intermedi (54%). Tutti i pazienti avevano istologia a cellule chiare o istologia prevalentemente a cellule chiare. Circa la metà di tutti i pazienti ha avuto 3 o più organi coinvolti dalla malattia e la maggior parte ha avuto il polmone (74%), e/o i linfonodi (54%) come localizzazione metastatica della malattia al basale.
Una percentuale simile di pazienti di ciascun braccio era naïve al trattamento e pre-trattati con citochine (53% e 47% nel braccio pazopanib, 54% e 46% nel braccio placebo). Nel sottogruppo dei pre-trattati con citochine, la maggioranza (75%) ha ricevuto un trattamento a base di interferone.
Percentuali simili di pazienti in ciascun braccio hanno subito in precedenza nefrectomia (89% e 88% nel braccio pazopanib e nel braccio placebo, rispettivamente) e/o precedente radioterapia (22% e 15% nel braccio pazopanib e nel braccio placebo, rispettivamente).
L’analisi primaria dell’endpoint PFS è basata sulla valutazione della malattia in base ad una revisione radiologica indipendente sull’intera popolazione dello studio (naïve al trattamento e pre-trattata con citochine).
Tabella 4 Risultati complessivi di efficacia nel RCC secondo la valutazione indipendente (VEG105192)
|
Endpoints/Popolazione dello studio |
Pazopanib | Placebo | HR (95% IC) |
valore p (one-sided) |
|---|---|---|---|---|
| PFS | ||||
| ITT complessiva* | N = 290 | N = 145 | ||
| Mediana (mesi) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| Percentuale di risposta | N = 290 | N = 145 | ||
| % (95% IC) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | <0,001 | |
|
HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; PFS = progression-free survival. * – popolazione naïve al trattamento e pre-trattata con citochine. |
||||
Figura 1 Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione
(progression-free survival) secondo la valutazione indipendente della popolazione complessiva (naïve al trattamento e pre-trattata con citochine) (VEG105192) <.. image removed ..> Figura 2 Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (progression- free survival) secondo la valutazione indipendente della popolazione naïve al trattamento (VEG105192) <.. image removed ..> Figura 3 Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (progression- free survival) secondo la valutazione indipendente della popolazione pre-trattata con citochine) (VEG105192) <.. image removed ..> Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano alla risposta è stato di 11,9 settimane e la durata mediana della risposta è stata di 58,7 settimane sulla base di una valutazione indipendente (VEG105192).
I dati di sopravvivenza complessiva (overall survival – OS) mediana, al momento dell’analisi finale della sopravvivenza prevista dal protocollo, sono stati di 22,9 mesi e di 20,5 mesi [HR = 0,91 (95% IC: 0,71; 1,16; p = 0,224)] per i pazienti randomizzati ai bracci pazopanib e placebo, rispettivamente. I risultati di OS sono soggetti ad un potenziale elemento distorsivo (bias) in quanto il 54 % dei pazienti del braccio placebo ha ricevuto anche pazopanib durante il prolungamento di questo studio dopo progressione della malattia. Il 66% dei pazienti trattati con placebo ha ricevuto una terapia post-studio in confronto al 30% dei pazienti trattati con pazopanib.
Non si sono osservate differenze statistiche tra i gruppi di trattamento nel Global Quality of Life utilizzando EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D.
In uno studio di Fase II, su 225 pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare, localmente ricorrente o metastatico, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 35% e la durata mediana della risposta è stata di 68 settimane, sulla base di una valutazione indipendente. La PFS mediana è stata di 11,9 mesi.
La sicurezza, l’efficacia e la qualità della vita di pazopanib in confronto a sunitinib sono state valutate in uno studio di non-inferiorità di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844).
Nello studio VEG108844, i pazienti (N = 1110) con RCC localmente avanzato e/o metastatico che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica, sono stati randomizzati a ricevere o pazopanib 800 mg una volta al giorno in modo continuativo o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di somministrazione di 6 settimane, con 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane senza trattamento.
L’obiettivo primario di questo studio è stato valutare e confrontare la PFS nei pazienti trattati con pazopanib rispetto a quelli trattati con sunitinib. Le caratteristiche demografiche erano simili tra i due bracci di trattamento. Le caratteristiche della malattia alla diagnosi iniziale e allo screening erano bilanciate tra i bracci di trattamento, con la maggioranza dei pazienti con un’istologia a cellule chiare e una malattia allo Stadio IV.
Lo studio VEG108844 ha raggiunto il suo endpoint primario di PSF e ha dimostrato che pazopanib è non-inferiore a sunitinib, in quanto il limite superiore dell’IC 95% per l’hazard ratio è stato inferiore al margine di non-inferiorità di 1,25 specificato dal protocollo. I risultati di efficacia complessiva sono riassunti nella Tabella 5.
Tabella 5 Risultati di efficacia complessiva (VEG108844)
| Endpoint | Pazopanib N = 557 | Sunitinib N = 553 | HR (95% IC) |
|---|---|---|---|
| PFS | |||
| Overall | |||
| Mediana (mesi) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
| (95% IC) | (8,3; 10,9) | (8,3; 11,0) | (0,898; 1,220) |
| Overall Survival | |||
| Mediana (mesi) | 28,3 | 29,1 | 0,915a |
| (95% IC) | (26,0; 35,5) | (25,4; 33,1) | (0,786; 1,065) |
| HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival; a P value = 0,245 (2 code) | |||
Figura 4 Curva di Kaplan-Meier per la progression-free survival secondo la valutazione indipendente nella popolazione complessiva (VEG108844) <.. image removed ..> Le analisi di PFS nei sottogruppi sono state condotte per 20 fattori demografici e prognostici. Gli intervalli di confidenza al 95% per tutti i sottogruppi includevano un hazard ratio di 1. Nei tre sottogruppi più piccoli di questi 20 sottogruppi, il punto stimato dell’hazard ratio superava 1,25; ovvero, nei soggetti senza precedente nefrectomia (n=186, HR=1,403, 95% IC (0,955; 2,061)), valori basali di LDH >1,5 x ULN (n=68, HR=1,72; 95% IC (0,943; 3,139)), e MSKCC: basso rischio (n=119, HR=1,472, 95% IC (0,937; 2,313)).
Sarcoma dei tessuti molli (STS)
L’efficacia e la sicurezza di pazopanib nel STS sono state valutate in uno studio principale, di Fase III, multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, controllato con placebo (VEG110727). Un totale di 369 pazienti con STS in stato avanzato sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o placebo. Soprattutto, è stato permesso di partecipare allo studio solo a pazienti con determinati sottotipi istologici di STS, pertanto l’efficacia e la sicurezza di pazopanib possono essere considerate definite solo per questi sottogruppi di STS e il trattamento con pazopanib deve essere limitato a tali sottotipi di STS.
I seguenti tipi di tumore sono stati eleggibili:
fibroblastici (fibrosarcoma dell’adulto, mixofibrosarcoma, fibrosarcoma epitelioide sclerosante, tumori fibrosi maligni solitari), cosiddetti fibroistiocitici (istiocitoma fibroso maligno pleiomorfico [MFH], MFH a cellule giganti, MFH infiammatorio), leiomiosarcoma, tumori glomici maligni, dei muscoli scheletrici (rabdomiosarcoma pleiomorfico e alveolare), vascolari (emangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), di incerta differenziazione (sinoviale, epitelioide, alveolare delle parti molli, a cellule chiare, desmoplastico a piccole cellule rotonde, rabdoide extra-renale, mesenchimoma maligno, PEComa, sarcoma intimale), tumori maligni delle guaine nervose periferiche, sarcomi indifferenziati dei tessuti molli non altrimenti specificati (NOS) e altri tipi di sarcoma (non elencati in quanto non eleggibili).
I seguenti tipi di tumore non sono stati eleggibili:
sarcoma adipocitico (tutti i tipi), tutti i rabdomiosarcomi che non erano alveolari o pleiomorfici, condrosarcoma, osteosarcoma, tumori di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici (PNET), GIST, sarcoma dermatofibromatoso protuberans, sarcoma miofibroblastico infiammatorio, mesotelioma maligno e tumori mesodermici misti dell’utero.
Da notare che i pazienti con sarcoma adipocitico sono stati esclusi dallo studio principale di fase III in quanto in uno studio preliminare di fase II (VEG20002), l’attività di pazopanib osservata nell’adipocitico (PFS alla settimana 12) non raggiungeva i tassi richiesti per consentire ulteriori studi clinici.
Altri criteri chiave di eleggibilità dello studio VEG110727 sono stati: l’evidenza istologica di STS di grado di malignità alto o intermedio e progressione di malattia entro 6 mesi di terapia per malattia metastatica, o ricaduta entro 12 mesi di terapia (neo)-/adiuvante.
Il 98% dei soggetti ha ricevuto in precedenza doxorubicina, il 70% ifosfamide, e il 65% dei soggetti ha ricevuto almeno tre o più agenti chemioterapici prima dell’arruolamento nello studio.
I pazienti sono stati stratificati il WHO performance status (WHO PS) (0 o 1) al basale ed il numero di linee di terapia sistemica precedenti per malattia avanzata (0 o 1 vs 2+). In ciascun gruppo di trattamento, vi è stata una percentuale di soggetti leggermente più grande con 2+ precedenti terapie sistemiche per malattia avanzata (58% e 55% rispettivamente per i bracci di trattamento placebo e pazopanib) rispetto a 0 o 1 linee di precedenti terapie sistemiche (42% e 45% rispettivamente per i bracci di trattamento placebo e pazopanib). La durata mediana di follow-up dei soggetti (definita come dalla data di randomizzazione alla data di ultimo contatto o decesso) è stata simile per entrambi i bracci di trattamento (9,36 mesi per placebo [range da 0,69 a 23,0 mesi)] e 10,04 mesi per pazopanib [range da 0,2 a 24,3 mesi] L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS stabilita in base ad una valutazione radiologica indipendente); gli endpoint secondari hanno incluso la sopravvivenza complessiva (overall survival – OS), il tasso di risposta complessiva (overall response rate) e la durata della risposta.
Tabella 6 Risultati complessivi di efficacia nel STS secondo la valutazione indipendente (VEG110727)
| Endpoint / popolazione dello studio | Pazopanib | Placebo | HR (95 % IC) | Valore di P (due code) |
|---|---|---|---|---|
| PFS | ||||
| ITT complessiva | N = 246 | N = 123 | ||
| Mediana (settimane) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26; 0,48) | <0,001 |
| Leiomiosarcoma | N = 109 | N = 49 | ||
| Mediana (settimane) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23; 0,60) | <0,001 |
| Sottogruppi sarcoma | N = 25 | N = 13 | ||
| sinoviale | ||||
| Mediana (settimane) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19; 0,98) | 0,005 |
| Sottogruppi ‘Altri STS’ | N = 112 | N = 61 | ||
| Mediana (settimane) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25; 0,60) | <0,001 |
| OS | ||||
| ITT complessiva | N = 246 | N = 123 | ||
| Mediana (mesi) | 12,6 | 10,7 | 0,87 (0,67; 1,12) | <0,256 |
| Leiomiosarcoma* | N = 109 | N = 49 | ||
| Mediana (mesi) | 16,7 | 14,1 | 0,84 (0,56; 1,26) | <0,363 |
| Sottogruppi sarcoma | N = 25 | N = 13 | ||
| sinoviale* | ||||
| Mediana (mesi) | 8,7 | 21,6 | 1,62 (0,79; 3,33) | 0,115 |
| Sottogruppi ‘Altri STS’* | N = 112 | N = 61 | ||
| Mediana (mesi) | 10,3 | 9,5 | 0,84 (0,59; 1,21) | <0,325 |
| Response rate (CR+PR) | ||||
| % (95% IC) | 4 (2,3; 7,9) | 0 (0,0; 3,0) | ||
| Durata della risposta | ||||
| Mediana (settimane) (95% | 38,9 (16,7; 40,0) | |||
| IC) | ||||
|
HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; PFS = progression-free survival; CR = complete response; PR = partial response. OS = overall survival * Overall survival per i rispettivi sottogruppi istologici del STS (leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale e “Altri” STS) deve essere interpretato con cautela a causa del piccolo numero di soggetti e degli ampi intervalli di confidenza. |
||||
Un miglioramento simile della PFS, in base alla valutazione degli sperimentatori, è stato osservato nel braccio pazopanib in confronto al braccio placebo (nella popolazione ITT complessiva HR: 0,39; 95% IC, da 0,30 a 0,52, p <0,001).
Figura 5 Curva di Kaplan-Meier per la Progression-Free Survival nel STS secondo Valutazione Indipendente nella popolazione complessiva (VEG110727) <.. image removed ..> Non è stata osservata una differenza significativa nella OS tra i due bracci di trattamento all’analisi finale della OS effettuata dopo che si era verificato il 76% (280/369) degli eventi (HR 0,87; 95% IC 0,67; 1,12 p=0,256).
Popolazione pediatrica
Uno studio di fase I (ADVL0815) con pazopanib è stato condotto in 44 pazienti pediatrici con vari tumori solidi ricorrenti o refrattari. L’obiettivo principale era studiare la dose massima tollerata (MTD), il profilo di sicurezza e le proprietà farmacocinetiche di pazopanib nei bambini. La durata mediana dell’esposizione in questo studio è stata di 3 mesi (1-23 mesi).
Uno studio di fase II (PZP034X2203) con pazopanib è stato condotto in 57 pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari inclusi rabdomiosarcoma (N=12), sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma (N=11), sarcoma di Ewing/pPNET (N=10), osteosarcoma (N=10), neuroblastoma (N=8) ed epatoblastoma (N= 6). Lo studio era con un solo prodotto, non controllato, in aperto per determinare l’attività terapeutica di pazopanib in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e <18 anni. Pazopanib è stato somministrato giornalmente come compressa alla dose di 450 mg/m2 o come sospensione orale alla dose di 225 mg/m2. La dose giornaliera massima consentita era 800 mg per la compressa e 400 mg per la sospensione orale. La durata mediana dell’esposizione è stata di 1,8 mesi (1 giorno-29 mesi).
I risultati di questo studio non hanno mostrato alcuna significativa attività antitumorale nella rispettiva popolazione pediatrica. Pertanto, pazopanib non è raccomandato per il trattamento di questi tumori nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Votrient in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma renale medullare e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una singola dose di pazopanib da 800 mg a pazienti con tumori solidi, è stata ottenuta una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa 19 ± 13 µg/ml dopo una mediana di 3,5 ore (range 1,0-11,9 ore) ed è stata ottenuta una AUC0-∞ di circa 650 ± 500 µg.h/ml. Il dosaggio giornaliero determina un aumento della AUC0-T da 1,23 a 4 volte.
Con dosi di pazopanib superiori a 800 mg non vi è stato un aumento coerente della AUC o Cmax.
L’esposizione sistemica a pazopanib è aumentata quando è somministrato con il cibo. La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento della AUC e della Cmax di circa 2 volte. Pertanto, pazopanib deve essere somministrato almeno due ore dopo o almeno un’ora prima del cibo (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di compresse di pazopanib da 400 mg frantumate ha aumentato la AUC(0-72) del 46 % e la Cmax di circa 2 volte e ha ridotto la tmax di circa 2 ore in confronto con la somministrazione della compressa intera. Questi risultati indicano che la biodisponibilità e la percentuale di assorbimento orale di pazopanib sono aumentate dopo somministrazione della compressa frantumata in confronto alla somministrazione della compressa intera (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il legame di pazopanib alle proteine plasmatiche in vivo è stato superiore al 99%, con nessuna dipendenza dalla concentrazione nel range 10-100 g/ml. Studi in vitro suggeriscono che pazopanib sia un substrato per P-gp e BCRP.
Biotrasformazione
I risultati degli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di pazopanib è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori da parte di CYP1A2 e CYP2C8. I quattro metaboliti principali di pazopanib rappresentano solo il 6% dell’esposizione nel plasma. Uno di questi metaboliti inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali umane della vena ombelicale VEGF-stimolate con potenza simile a quella di pazopanib, gli altri sono da 10 a 20 volte meno attivi. Pertanto, l’attività di pazopanib è dipendente principalmente dall’esposizione a pazopanib immodificato.
Eliminazione
Pazopanib è eliminato lentamente con un’emivita media di 30,9 ore dopo somministrazione della dose raccomandata da 800 mg. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, con l’eliminazione renale che corrisponde a <4% della dose somministrata.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
I risultati indicano che meno del 4% di una dose di pazopanib somministrata oralmente è escreta nelle urine come pazopanib e metaboliti. I risultati di un modello farmacocinetico di popolazione (dati da soggetti con valori al basale di CLCR compresi tra 30,8 ml/min e 150 ml/min) hanno indicato che è improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib. Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Lieve
Le mediane di Cmax e AUC(0-24) allo stato stazionario di pazopanib in pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina fino a 1,5 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT), dopo somministrazione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno sono simili alla mediana dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere Tabella 7).
800 mg una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).
Moderata
La dose massima tollerata (MTD) di pazopanib nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come aumento della bilirubina >1,5 fino a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) è stata di 200 mg una volta al giorno. I valori della mediana di Cmax e AUC(0-24) allo stato stazionario dopo somministrazione di 200 mg di pazopanib una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica moderata sono stati, rispettivamente, di circa il 44 % e il 39 % dei corrispondenti valori della mediana dopo somministrazione di 800 mg una volta al giorno nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere Tabella 7).
In base ai dati di sicurezza e tollerabilità, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 200 mg una volta al giorno nei soggetti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 4.2).
Severa
I valori della mediana di Cmax e AUC(0-24) dopo somministrazione di 200 mg di pazopanib una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica severa sono stati circa il 18% e il 15% dei corrispondenti valori della mediana dopo somministrazione di 800 mg una volta al giorno nei pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base della ridotta esposizione e riserva epatica limitata, pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (definita come bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente da qualsiasi livello di ALT) (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 7 Mediana dei dati di farmacocinetica di pazopanib allo stato stazionario rilevati in soggetti con compromissione epatica.
| Gruppo | Dose investigata | Cmax (µg/ml) |
AUC (0-24) (µg x hr/ml) |
Dose raccomandata |
|---|---|---|---|---|
| Funzione | 800 mg OD | 52.0 | 888.2 | 800 mg OD |
| epatica normale | (17.1-85.7) | (345.5-1482) | ||
| Compromissione | 800 mg OD | 33.5 | 774.2 | 800 mg OD |
| epatica lieve | (11.3-104.2) | (214.7-2034.4) | ||
| Compromissione | 200 mg OD | 22.2 | 256.8 | 200 mg OD |
| epatica | (4.2-32.9) | (65.7-487.7) | ||
| moderata | ||||
| Compromissione | 200 mg OD | 9.4 | 130.6 | Non raccomandata |
| epatica severa | (2.4-24.3) | (46.9-473.2) | ||
| OD – once daily = una volta al giorno | ||||
Popolazione pediatrica
Dopo la somministrazione di pazopanib 225 mg/m2 (come sospensione orale) in pazienti pediatrici, i parametri farmacocinetici (Cmax, Tmax e AUC) erano simili a quelli precedentemente riportati nei pazienti adulti trattati con 800 mg di pazopanib. I risultati non hanno indicato alcuna differenza evidente nella clearance di pazopanib, normalizzata per area di superficie corporea, tra bambini e adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il profilo preclinico di sicurezza di pazopanib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel coniglio e nella scimmia. Negli studi a dose ripetuta nei roditori, gli effetti su vari tipi di tessuti (osso, dente, letto ungueale, organi riproduttivi, tessuti ematici, rene e pancreas) appaiono correlati alla farmacologia della inibizione dei VEGFR e/o alla interruzione delle vie che segnalano i VEGF, con la maggior parte degli effetti che si verificano a livelli di esposizione nel plasma inferiori a quelli osservati in clinica.
Altri effetti osservati includono perdita del peso corporeo, diarrea e/o morbidità che sono stati o secondari ad effetti gastrointestinali locali causati dall’elevata esposizione locale delle mucose al medicinale (scimmia) o effetti farmacologici (roditori). Lesioni epatiche proliferative (foci eosinofile e adenomi) sono state osservate nella femmina del topo a esposizioni pari a 2,5 volte l’esposizione nell’uomo, in base all’AUC.
Negli studi di tossicità in età giovanile, quando ai ratti pre-svezzamento sono state somministrate dosi dal giorno 9 dopo il parto fino al giorno 14 dopo il parto, pazopanib ha causato mortalità e anomala crescita/maturazione degli organi nel rene, polmone, fegato e cuore, ad una dose approssimativamente 0,1 volte l’esposizione clinica basata sulla AUC dell’uomo adulto. Quando ai ratti post-svezzamento sono state somministrate dosi dal giorno 21 dopo il parto fino al giorno 62 dopo il parto, i rilievi tossicologici sono stati simili a quelli dei ratti adulti ad esposizioni comparabili. Nell’uomo, i pazienti pediatrici presentano un aumento del rischio relativamente agli effetti sulle ossa e sui denti in confronto agli adulti, in quanto questi cambiamenti, compresi l’inibizione della crescita (accorciamento degli arti), la fragilità ossea e il rimodellamento dei denti, erano presenti nei ratti giovani a ≥ 10 mg/kg/die (uguale a circa 0,1-0,2 volte l’esposizione clinica basata sulla AUC dell’uomo adulto) (vedere paragrafo 4.4).
Effetti sulla riproduzione, sulla fertilità e teratogeni
Pazopanib si è dimostrato embriotossico e teratogeno quando somministrato a ratti e conigli a esposizioni più di 300 volte più basse l’esposizione nell’uomo (basata sull’AUC). Gli effetti hanno incluso riduzione della fertilità nella femmina, aumento della perdita pre e post-impianto, riassorbimento precoce, embrioletalità, riduzione del peso fetale e malformazioni cardiovascolari. Nei roditori sono stati anche notati riduzione del corpo luteo, aumento di cisti e atrofia ovarica. In uno studio sulla fertilità nel ratto maschio, non vi sono stati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità, ma sono stati notati una riduzione del peso testicolare e dell’epididimo, con riduzione delle percentuali di produzione dello sperma, della motilità spermatica e delle concentrazioni spermatiche nell’epididimo e nel testicolo, osservate a esposizioni 0,3 volte l’esposizione nell’uomo, in base all’AUC.
Genotossicità
Pazopanib non ha causato danni genetici quando testato nei test di genotossicità (test di Ames, test sulle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani e nel micronucleo di topo in vivo). Un intermedio sintetico della produzione di pazopanib, che è anche presente in basse quantità nella sostanza finale, non è stato mutageno nel test di Ames ma genotossico nel test del linfoma nel topo e nel test del micronucleo nel topo in vivo.
Cancerogenesi
In studi di cancerogenesi della durata di due anni con pazopanib, si è verificato un aumento del numero di adenomi epatici nei topi e di adenocarcinomi duodenali nei ratti. Sulla base della patogenesi specifica dei roditori e del meccanismo, questi risultati non rappresentano un aumento del rischio cancerogeno nei pazienti che assumono pazopanib.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Votrient 200 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Povidone (K30)
Sodio amido glicolato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa
Ossido di ferro rosso (E172) Macrogol 400
Polisorbato 80
Titanio diossido (E171)
Votrient 400 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Povidone (K30)
Sodio amido glicolato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa
Ossido di ferro rosso (E172) Macrogol 400
Polisorbato 80
Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Votrient 200 mg compresse rivestite con film Flaconi in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 30 o 90 compresse. Votrient 400 mg compresse rivestite con film Flaconi in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 30 o 60 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Votrient 200 mg compresse rivestite con film EU/1/10/628/001 EU/1/10/628/002 Votrient 400 mg compresse rivestite con film EU/1/10/628/003 EU/1/10/628/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 14 giugno 2010 Data del rinnovo più recente: 08 gennaio 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 02/08/2022