Vyndaqel 20 mg capsule molli (Tafamidis Meglumine): sicurezza e modo d’azione
Vyndaqel 20 mg capsule molli (Tafamidis Meglumine) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vyndaqel è indicato per il trattamento dell’amiloidosi da transtiretina nei pazienti adulti affetti da polineuropatia sintomatica di stadio 1 al fine di ritardare la compromissione neurologica periferica.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: come funziona?
Ma come funziona Vyndaqel 20 mg capsule molli? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vyndaqel 20 mg capsule molli
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC N07XX08 Meccanismo d’azione
Tafamidis è uno stabilizzatore selettivo della TTR. Tafamidis si lega alla TTR in corrispondenza dei siti di legame della tiroxina, stabilizzando il tetramero e rallentando la dissociazione in monomeri, la
reazione limitante la velocità del processo amiloidogenico. Effetti farmacodinamici
L’amiloidosi da transtiretina costituisce una condizione gravemente debilitante indotta dall’accumulo all’interno dei tessuti di diverse proteine fibrillari insolubili, o sostanza amiloide, in quantità sufficienti a comprometterne la normale funzione. La dissociazione del tetramero di transtiretina in monomeri rappresenta la reazione limitante la velocità nella patogenesi dell’amiloidosi da transtiretina. I monomeri ripiegati subiscono una parziale denaturazione producendo quindi degli intermedi monomerici amiloidogenici malripiegati. Tali intermedi si aggregano quindi in oligomeri solubili, protofilamenti, filamenti e fibrille amiloidi. Tafamidis si lega con cooperatività negativa ai due siti di legame della tiroxina presenti nella forma tetramerica nativa di transtiretina, impedendone la dissociazione in monomeri. L’inibizione della dissociazione dei tetrameri di TTR costituisce il razionale di impiego di tafamidis per rallentare la progressione della malattia in stadio 1 nei pazienti affetti da ATTR-PN.
Un test di stabilizzazione della TTR è stato utilizzato come marker farmacodinamico ed è stata eseguita una valutazione della stabilità del tetramero di TTR.
Tafamidis ha stabilizzato sia il tetramero di TTR “wild type” sia i tetrameri delle 14 varianti di TTR clinicamente testate dopo un dosaggio giornaliero con tafamidis. Tafamidis ha anche stabilizzato il tetramero di TTR per 25 varianti testate ex vivo, dimostrando in tal modo la stabilizzazione di
40 varianti amiloidogeniche di TTR.
Efficacia e sicurezza clinica
Lo studio pivotal con tafamidis meglumine in pazienti affetti da ATTR-PN di stadio 1 è uno studio della durata di 18 mesi, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Questo studio ha valutato la sicurezza e l’efficacia della monosomministrazione giornaliera di tafamidis meglumine 20 mg in 128 pazienti affetti da ATTR-PN con mutazione V30M e malattia principalmente di stadio 1; 126 di 128 non richiedevano assistenza di routine per la deambulazione. Le misure di outcome primarie erano il punteggio NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb), una valutazione da parte del medico dell’esame neurologico degli arti inferiori, e la qualità della vita in base al questionario Norfolk Qualità della vita – Neuropatia diabetica (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy – QOL-DN, una valutazione da parte del paziente dell’impatto della patologia sul punteggio totale di qualità della vita [TQOL]). Altre misure di outcome includevano punteggi compositi per valutare la funzionalità delle fibre nervose di grosso calibro (conduzione nervosa, soglia vibratoria e variabilità della frequenza cardiaca in respirazione profonda – HRDB) e la funzionalità delle fibre nervose di piccolo calibro (soglie termiche del dolore e HRDB) e valutazioni sullo stato nutrizionale mediante indice di massa corporeo modificato (mBMI – BMI moltiplicato per albumina sierica in g/L). Ottantasei dei 91 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 18 mesi sono stati successivamente arruolati in uno studio di estensione in aperto, durante il quale hanno assunto tutti tafamidis meglumine 20 mg in monosomministrazione giornaliera per ulteriori 12 mesi.
Dopo 18 mesi di trattamento, un numero maggiore di pazienti trattati con tafamidis meglumine sono risultati responders al questionario NIS-LL (variazione inferiore a 2 punti del punteggio NIS-LL). In tabella sono riportati i risultati relativi alle analisi pre-specificate degli endpoints principali:
| Vyndaqel vs Placebo: punteggi NIS-LL e TQOL a 18 mesi (Studio Fx-005) | |||
|---|---|---|---|
| Placebo | Vyndaqel | ||
| Analisi della popolazione ITT pre-specificata | N=61 | N=64 | |
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Responders NIS-LL (% pazienti) Differenza (Vyndaqel meno Placebo) IC 95% della differenza (valore p) |
29,5% | 45,3% | |
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15,8% -0,9%; 32,5% (0,068) |
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Variazione del punteggio TQOL rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES) Differenza delle medie dei minimi quadrati (ES) IC 95% della differenza (valore p) |
7,2 (2,36) | 2,0 (2,31) | |
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-5,2 (3,31) -11,8; 1,3 (0,116) |
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| Analisi della popolazione EE pre-specificata | N=42 | N=45 | |
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Responders NIS-LL (% Pazienti) Differenza (Vyndaqel meno Placebo) IC 95% della differenza (valore p) |
38,1% | 60,0% | |
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21,9% 1,4%; 42,4% (0,041) |
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Variazione del punteggio TQOL rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES) Differenza delle medie dei minimi quadrati (ES) IC 95% della differenza (valore p) |
8,9 (3,08) | 0,1 (2,98) | |
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-8,8 (4,32) -17,4; -0,2 (0,045) |
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Nell’analisi della popolazione ITT (Intent-to-treat) pre-specificata dei responders NIS-LL, i pazienti che hanno interrotto lo studio prima dei 18 mesi per essere sottoposti a trapianto di fegato sono stati classificati come non- responders. Nell’analisi della popolazione EE (efficacy evaluable) pre-specificata sono stati utilizzati i dati osservati per i pazienti che hanno completato il trattamento di 18 mesi previsto dal protocollo. |
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Gli endpoints secondari hanno dimostrato che il trattamento con tafamidis meglumine ha determinato un minore deterioramento della funzionalità neurologica e ha migliorato lo stato nutrizionale (mBMI) rispetto al placebo, come illustrato nella tabella di seguito riportata.
| Variazioni degli endpoints secondari a 18 mesi rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (Errore Standard) (Popolazione Intent-to-Treat) (Study Fx-005) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Placebo N=61 | Vyndaqel N=64 | Valore p | Variazione % con Vyndaqel rispetto al placebo | |
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Variazione del punteggio NIS-LL rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES) |
5,8 (0,96) | 2,8 (0,95) | 0,027 | -52% |
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Variazione test di funzionalità delle fibre di grosso calibro rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES) |
3,2 (0,63) | 1,5 (0,62) | 0,066 | -53% |
|
Variazione test di funzionalità delle fibre di piccolo calibro rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES) |
1,6 (0,32) | 0,3 (0,31) | 0,005 | -81% |
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Variazione mBMI rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES) |
-33,8 (11,8) | 39,3 (11,5) | <0,0001 | NA |
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Il mBMI è stato calcolato moltiplicando l’albumina sierica per l’Indice di Massa Corporeo. In base all’analisi della varianza per misure ripetute con: variazione dal basale quale variabile dipendente, una matrice di covarianza non strutturata, trattamento, mese e trattamento per mese quali effetti fissi, e il soggetto quale effetto casuale nel modello. NA: Non applicabile. |
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Nello studio di estensione in aperto, il tasso di variazione del punteggio NIS-LL nei 12 mesi di trattamento è stato analogo a quello osservato nei pazienti randomizzati e trattati con tafamidis nei precedenti 18 mesi in doppio cieco.
Benché i dati siano limitati, (uno studio in aperto su 21 pazienti), considerando il meccanismo d’azione di tafamidis e i risultati della stabilizzazione della TTR, è atteso che tafamidis meglumine possa produrre benefici in pazienti affetti da ATTR-PN di stadio 1 dovuta a mutazioni diverse dalla V30M.
Gli effetti di tafamidis sono stati valutati in uno studio randomizzato a 3 bracci in doppio cieco, controllato con placebo, su 441 pazienti con cardiomiopatia amiloidotica da transtiretina wid type o ereditaria (ATTR-CM). L’analisi primaria del gruppo trattato con tafamidis meglumine (20 mg e 80 mg) versus placebo ha dimostrato una riduzione significativa (p=0,0006) di mortalità per tutte le cause e frequenza di ricoveri per patologie cardiovascolari.
Nei volontari sani, una singola dose orale sovraterapeutica da 400 mg di tafamidis soluzione non ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc.
L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha derogato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con tafamidis in tutti i sottogruppi di pazienti pediatrici con amiloidosi da transtiretina (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vyndaqel 20 mg capsule molli, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vyndaqel 20 mg capsule molli
Assorbimento
In seguito a somministrazione per via orale di una capsula molle una volta al giorno, la concentrazione di picco massima (Cmax) è stata raggiunta dopo un tempo mediano di 4 ore (tmax) dalla somministrazione a digiuno. La somministrazione concomitante di cibo ipercalorico ad alto contenuto di grassi ha alterato la velocità di assorbimento, ma non l’entità dell’assorbimento. Questi risultati confermano la possibilità di somministrare tafamidis sia durante che lontano dai pasti.
Distribuzione
Il legame di tafamidis alle proteine plasmatiche è elevato (>99%). Il volume apparente di distribuzione allo steady state è di 16 litri.
La misura del legame di tafamidis alle proteine del plasma è stata valutata mediante l’impiego di plasma animale e plasma umano. L’affinità di tafamidis per la TTR è superiore a quella per l’albumina. Pertanto, nel plasma, tafamidis con tutta probabilità tende a legarsi preferibilmente alla TTR nonostante la concentrazione di albumina significativamente maggiore (600 ?M) rispetto alla TTR (3,6 ?M).
Biotrasformazione ed eliminazione
Non vi sono evidenze esplicite dell’escrezione per via biliare di tafamidis nell’uomo. I dati pre-clinici suggeriscono che tafamidis viene metabolizzato per glucoronidazione e viene escreto attraverso il sistema epatobiliare. Questa via di biotrasformazione è plausibile nell’uomo in quanto circa il 59% della dose totale somministrata si ritrova nelle feci e circa il 22% nelle urine. Sulla base dei risultati della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente di tafamidis meglumine è
0,228 L/ora, mentre l’emivita media di popolazione è circa 49 ore. Linearità della dose e del tempo
L’esposizione generata da una somministrazione di tafamidis meglumine una volta al giorno è aumentata all’aumentare della dose fino a una dose singola di 480 mg e a dosi multiple fino a
80 mg/die. In generale, gli aumenti sono risultati proporzionali o quasi proporzionali alla dose, mentre la clearance di tafamidis è risultata stazionaria nel tempo.
I parametri farmacocinetici sono risultati simili in seguito alla somministrazione singola e alla somministrazione ripetuta di tafamidis meglumine 20 mg, il che indica l’assenza di induzione o di inibizione del metabolismo di tafamidis.
I risultati della monosomministrazione giornaliera di tafamidis meglumine da 15 a 60 mg in soluzione orale per 14 giorni hanno dimostrato che lo steady state viene raggiunto dopo 14 giorni.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
I dati di farmacocinetica mostrano una riduzione dell’esposizione sistemica (circa il 40%) ed un aumento della clearance totale (0,52 L/h vs 0,31 L/h) di tafamidis meglumine nei pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9 incluso) rispetto ai soggetti sani a causa di una maggiore frazione libera di tafamidis. Poiché i pazienti con compromissione epatica moderata presentano livelli di TTR più bassi rispetto ai soggetti sani, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in quanto la stechiometria di tafamidis con la proteina bersaglio TTR sarà sufficiente a stabilizzare i tetrameri di TTR. L’esposizione a tafamidis nei pazienti con compromissione epatica severa non è nota.
Compromissione renale
Tafamidis non è stato specificamente valutato in uno studio dedicato condotto su pazienti con compromissione renale. L’influenza della clearance di creatinina sulla farmacocinetica di tafamidis è stata valutata mediante un’analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti con clearance di creatinina superiore a 18 mL/min. Le stime di farmacocinetica hanno mostrato l’assenza di differenze nella clearance orale apparente di tafamidis in pazienti con clearance di creatinina inferiore a
80 mL/min rispetto ai pazienti con clearance di creatinina pari o superiore a 80 mL/min. Non si considera necessario alcun aggiustamento di dosaggio in questa tipologia di pazienti.
Anziani
In base ai risultati della farmacocinetica di popolazione, i soggetti di età pari o superiore ai 65 anni presentano una clearance orale apparente allo steady state inferiore in media del 15% rispetto a quella dei soggetti di età inferiore ai 65 anni. Tuttavia, la differenza nella clearance comporta un aumento
< 20% della Cmax e AUC media rispetto ai soggetti più giovani e non è pertanto clinicamente significativa.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
Studi in vitro suggeriscono che è improbabile che tafamidis causi interazioni farmacologiche a concentrazioni clinicamente rilevanti con i substrati dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) a livello
sistemico. Tafamidis potrebbe inibire le attività intestinali dell’UGT1A1.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vyndaqel 20 mg capsule molli agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vyndaqel 20 mg capsule molli è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, fertilità e sviluppo embrionale precoce, e di potenziale genotossicità e carcinogenesi. Negli studi sulla cancerogenicità e tossicità a dosi ripetute, il fegato è sembrato essere un organo bersaglio nelle diverse specie esaminate. Gli effetti sul fegato sono stati osservati a livelli di esposizione almeno 2,5 volte superiori all’AUC allo steady state nell’uomo, alla dose clinica di 20 mg di tafamidis meglumine.
In uno studio sulla tossicità nello sviluppo condotto su conigli, sono stati osservati un leggero aumento delle malformazioni e alterazioni dello scheletro, aborti in alcune femmine, riduzione della sopravvivenza embrio-fetale e riduzione del peso del feto a livelli di esposizione almeno 7,2 volte superiori all’AUC allo steady state nell’uomo, alla dose clinica di 20 mg di tafamidis meglumine.
In uno studio sullo sviluppo pre e post natale dei ratti con tafamidis, sono state osservate una riduzione della sopravvivenza dei cuccioli e una riduzione del peso dei cuccioli in seguito a somministrazioni di dosi di 15 e 30 mg/kg/die alla madre durante la gravidanza e l’allattamento. La riduzione del peso dei cuccioli maschi è stata associata alla maturazione sessuale ritardata (separazione del prepuzio) a
15 mg/kg/die. È stata osservata un’esecuzione insufficiente del test del labirinto acquatico per la valutazione dell’apprendimento e della memoria a 15 mg/kg/die. La dose senza effetto (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) per avere una vitalità e una crescita dei cuccioli di generazione F1 in seguito a somministrazioni di dosi alla madre durante gravidanza e allattamento con tafamidis è stata di 5 mg/kg/die (Human Equivalent Dose=0,8 mg/kg/die), una dose di circa 4,6 volte la dose clinica di 20 mg di tafamidis meglumine.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vyndaqel 20 mg capsule molli
Vyndaqel 20 mg capsule molli: interazioni
Tafamidis in vitro inibisce il trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistant Protein – proteina di resistenza del cancro al seno) con IC50=1,16 µM e può causare interazioni farmacologiche a concentrazioni clinicamente rilevanti con i substrati di questo trasportatore (ad es. metotressato, rosuvastatina, imatinib) in seguito a una dose di tafamidis meglumine 20 mg. Analogamente, tafamidis inibisce i trasportatori di captazione OAT1 e OAT3 (trasportatori degli anioni organici) rispettivamente con IC50=2,9 µM e IC50=2,36 µM e può causare interazioni farmacologiche a concentrazioni clinicamente rilevanti con i substrati di questi trasportatori (ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei, bumetanide, furosemide, lamivudina, metotressato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina). Sulla base di dati in vitro, le alterazioni massime previste della AUC dei substrati di OAT1 e OAT3 sono risultate inferiori a 1,25 per la dose da 20 mg di tafamidis meglumine, pertanto si prevede che l’inibizione dei trasportatori OAT1 e OAT3 ad opera di tafamidis non determini interazioni clinicamente significative.
Non sono stati effettuati studi di interazione per valutare l’effetto di altri medicinali su tafamidis meglumine.
Anomalia nei test di laboratorio
Tafamidis potrebbe ridurre le concentrazioni sieriche della tiroxina totale, senza una conseguente alterazione di tiroxina libera (T4) o ormone tireotropo (TSH). Questa osservazione relativa ai valori di tiroxina totale costituisce con tutta probabilità il risultato di un legame ridotto della tiroxina alla transtiretina (TTR) o di uno spostamento dalla transtiretina dovuto all’elevata affinità di tafamidis verso il sito di legame per la tiroxina della TTR. Non sono stati ottenuti risultati clinici corrispondenti, coerenti con una disfunzione tiroidea.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vyndaqel 20 mg capsule molli: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico, si ritiene che tafamidis meglumine non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco