Zytiga 250 mg compresse (Abiraterone Acetato): sicurezza e modo d’azione
Zytiga 250 mg compresse (Abiraterone Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ZYTIGA è indicato insieme a prednisone o prednisolone per:
il trattamento del carcinoma metastatico della prostata ormono-sensibile (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) ad alto rischio e di nuova diagnosi in combinazione con la terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) in uomini adulti (vedere paragrafo 5.1).
il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente (vedere paragrafo 5.1).
il trattamento dell’mCRPC in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.
Zytiga 250 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Zytiga 250 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zytiga 250 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: terapia endocrina, altri antagonisti ormonali e agenti correlati, codice ATC: L02BX03
Meccanismo d‘azione
Abiraterone acetato (ZYTIGA) è convertito in vivo in abiraterone, un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni. Nello specifico, abiraterone inibisce selettivamente l’enzima
Il carcinoma della prostata sensibile agli ormoni androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di ormoni androgeni. Le terapie di deprivazione androgenica, come il trattamento con analoghi dell’LHRH o l’orchiectomia, riducono la produzione di ormoni androgeni nei testicoli, senza avere alcun effetto sulla produzione di ormoni androgeni da parte delle ghiandole surrenali o nel tumore. Il trattamento con ZYTIGA riduce il testosterone sierico a livelli non dosabili (con l’impiego dei test in commercio), se somministrato con gli analoghi dell’LHRH (o dopo orchiectomia).
Effetti farmacodinamici
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia è stata stabilita in tre studi clinici di Fase 3 multicentrici, randomizzati e controllati con placebo (studi 3011, 302 e 301), condotti in pazienti con mHSPC e mCRPC. Lo studio 3011 ha arruolato pazienti di nuova diagnosi (entro 3 mesi dalla randomizzazione) mHSPC, i quali presentavano fattori prognostici ad alto rischio. La prognosi ad alto rischio è stata definita come la presenza di almeno 2 dei seguenti 3 fattori di rischio: (1) punteggio di Gleason ? 8; (2) presenza di 3 o più lesioni rilevate dalla scintigrafia ossea; (3) presenza di metastasi viscerali misurabili (ad eccezione delle metastasi linfonodali). Nel braccio trattato, ZYTIGA è stato somministrato a una dose di
1.000 mg al giorno, in associazione a una bassa dose di prednisone da 5 mg una volta al giorno, in aggiunta ad ADT (agonista dell’LHRH o orchiectomia), che rappresentava lo standard di cura. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto ADT e placebo sia di ZYTIGA sia del prednisone. Lo studio 302 ha arruolato pazienti naïve al trattamento con docetaxel; mentre lo studio 301 ha arruolato pazienti che avevano ricevuto precedentemente docetaxel. I pazienti stavano assumendo un analogo dell’LHRH o erano stati precedentemente sottoposti a orchiectomia. Nel braccio di trattamento con il principio attivo, ZYTIGA è stato somministrato a una dose di 1.000 mg al giorno, in associazione a una dose bassa di prednisone o prednisolone da 5 mg due volte al giorno. I pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto placebo e una dose bassa di prednisone o prednisolone da 5 mg due volte al giorno.
Le variazioni riscontrate dalla concentrazione sierica di PSA separatamente, non sempre sono predittivi di un beneficio clinico. Pertanto, in tutti gli studi clinici è stato raccomandato che i pazienti fossero mantenuti in regime terapeutico con i trattamenti assegnati in studio fino a raggiungere i criteri di interruzione come riportato di seguito per ogni studio clinico.
In tutti gli studi non è stato consentito l’uso di spironolattone poiché lega il recettore androgenico e può far aumentare i livelli di PSA.
Studio 3011 (pazienti con mHSPC ad alto rischio di nuova diagnosi)
Nello studio 3011, (n = 1199) l’età mediana dei pazienti arruolati era di 67 anni. Il numero di pazienti trattati con ZYTIGA per gruppo razziale era 832 Caucasica (69,4%), 246 Asiatica (20,5%), 25 Nera
o afro-americano (2,1%), 80 altra (6,7%), 13 non nota/non riportata (1,1% ) e 3 Indio americana o Nativa dell’Alaska (0,3%). Il 97% dei pazienti arruolati ha avuto un punteggio del performance score secondo la scala ECOG pari a 0 o 1.Sono stati esclusi i pazienti con metastasi al cervello note, con ipertensione incontrollata, cardiopatia significativa o scompenso cardiaco di Classe NYHA II-IV. Inoltre sono stati esclusi i pazienti trattati con una precedente farmacoterapia, radioterapia o chirurgia per il cancro alla prostata metastatico, ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto ADT fino a 3 mesi e che erano sottoposti a radioterapia palliativa o chirurgia per il trattamento di sintomi legati alla malattia metastatica. Gli endpoint co-primari di efficacia erano la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione radiografica (radiographic progression-free survival, rPFS). Il punteggio mediano del dolore al basale, misurato mediante il Brief Pain Inventory
Short Form, BPI-SF, era pari a 2,0 in entrambi i gruppi: trattato e placebo. In aggiunta alle misure degli endpoint co-primari, il beneficio è stato valutato utilizzando anche il tempo della comparsa di eventi a carico del sistema scheletrico (skeletal-related event, SRE), il tempo alla successiva terapia per il cancro alla prostata, il tempo di inizio della chemioterapia, il tempo alla progressione del dolore e il tempo alla progressione del PSA. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, al ritiro del consenso, al verificarsi di tossicità inaccettabile o al decesso.
La sopravvivenza libera da progressione radiografica è stata definita come il tempo dalla randomizzazione al verificarsi della progressione radiografica o del decesso per qualsiasi causa. La progressione radiografica ha incluso la progressione rilevata mediante scintigrafia ossea (secondo i criteri modificati del Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]) o la progressione delle lesioni dei tessuti molli mediante TAC o RMI (in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST] v. 1.1).
È stata osservata una differenza significativa nella rPFS tra i gruppi di trattamento (vedere Tabella 2 e Fìgura 1).
Tabella 2: Sopravvivenza libera da progressione radiografica – Analisi stratificata; Popolazione intent-to-treat (Studio PCR3011)
| AA-P | Placebo | |
|---|---|---|
| Soggetti randomizzati | 597 | 602 |
| Evento | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
| Censurati | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
| Tempo all’evento (mesi) | ||
| Mediana (IC 95%) | 33,02 (29,57, NE) | 14,78 (14,69, 18,27) |
| Intervallo | (0,0+, 41,0+) | (0,0+, 40,6+) |
| p valuea | < 0,0001 | |
| Hazard ratio (IC 95%)b | 0,466 (0,394, 0,550) |
Nota: += osservazione censurata, NE = non valutabile. Nella definizione dell’evento di rPFS, vengono presi in considerazione la progressione radiografica e il decesso. AA-P = soggetti che hanno ricevuto abiraterone acetato e prednisone.
p value basato sul punteggio risultante dal test log-rank aggiustato per i fattori di stratificazione ECOG (0/1 o 2) e sulla lesione viscerale (assente o presente).
Rapporto di rischio (Hazard ratio) basato su modelli di rischio aggiustato per fattori di stratificazione proporzionali.
Rapporto di rischio < 1 a favore di AA-P.
Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione radiografica;
Popolazione intent-to-treat (Studio PCR3011)
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È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nell’OS a favore di AA-P più ADT con una riduzione del rischio di decesso pari al 34% rispetto al placebo più ADT (HR = 0,66; IC 95%: 0,56, 0,78; p < 0,0001), (vedere Tabella 3 e Fìgura 2).
Tabella 3: Sopravvivenza globale dei pazienti trattati con ZYTIGA o placebo nello studio PCR3011 (Analisi Intent-to-Treat)
| Sopravvivenza globale | ZYTIGA con Prednisone | Placebo |
|---|---|---|
| (N=597) | (N=602) | |
| Decessi (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Mediana di sopravvivenza | 53.3 | 36.5 |
| (mesi) | (48.2, NS) | (33.5, 40.0) |
|
(95% CI) Hazard ratio (IC 95%)1 |
0.66 (0.56, 0.78) |
NS=Non stimabile
1 Rapporto di rischio (Hazard Ratio) deriva da un modello di rischio aggiustato per fattori di stratificazione proporzionali. Rapporto di rischio ?1 a favore di ZYTIGA con prednisone.
Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale; Analisi della Popolazione Intent-to-treat
nello Studio PCR3011
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Le analisi condotte per tutti i sottogruppi sono a favore del trattamento con ZYTIGA. L’effetto del trattamento di AA-P sul miglioramento dell’rPFS e dell’ OS era favorevole e consistente in tutti i sottogruppi pre specificati e coerente a quello della popolazione globale dello studio, ad eccezione del sottogruppo con punteggio pari a 2 secondo la scala ECOG dove non è stata osservata alcuna tendenza al beneficio, tuttavia la piccola dimensione del campione (n = 40) costituisce un limite alla delineazione di qualsiasi conclusione significativa.
In aggiunta ai miglioramenti osservati nella sopravvivenza globale e nella rPFS, è stato dimostrato il beneficio del trattamento con ZYTIGA vs placebo in tutti gli endpoints secondari definiti in modo prospettico.
Studio 302 (pazienti naïve alla chemioterapia)
Questo studio ha arruolato pazienti naïve alla chemioterapia che erano asintomatici o lievemente sintomatici e per i quali la chemioterapia non era ancora indicata clinicamente. Un episodio di dolore più intenso nelle ultime 24 h con punteggio di 0-1 era considerato asintomatico secondo Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) e un punteggio di 2-3 era considerato lievemente sintomatico.
Nello studio 302, (n = 1088) l’età mediana dei pazienti arruolati era di 71 anni per i pazienti trattati con ZYTIGA più prednisone o prednisolone e di 70 anni per i pazienti trattati con placebo più prednisone o prednisolone. Il numero dei pazienti trattati con ZYTIGA per gruppo razziale era 520 Caucasica (95,4%), 15 Nera (2,8%), 4 Asiatica (0,7%) e 6 altra (1,1%). Il punteggio secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0 per il 76% dei pazienti e 1 per il 24% dei pazienti in entrambi i bracci. Il cinquanta percento dei pazienti aveva solo metastasi ossee, un ulteriore 31% di pazienti aveva metastasi ossee e ai tessuti molli o ai linfonodi e il 19% dei pazienti aveva solo metastasi ai tessuti molli o ai linfonodi. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi viscerali. Gli endpoint di efficacia co-primari erano sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS). In aggiunta alla misura degli endpoint co-primari, è stato valutato anche il beneficio usando il tempo di utilizzo di oppiacei per il dolore oncologico, il tempo di avvio della chemioterapia citotossica, il tempo di regressione del punteggio alla scala ECOG da ? 1 punto e il tempo di progressione del PSA basato sui criteri del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). I trattamenti dello studio furono interrotti al momento dell’inequivocabile progressione clinica. I
trattamenti potevano anche essere interrotti, a discrezione dello sperimentatore, al momento della confermata progressione radiologica.
La sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) era valutata con l’uso di studi di imaging sequenziali come definito dai criteri PCWG2 (per le lesioni ossee) e dai criteri modificati di Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (per le lesioni ai tessuti molli). Le analisi di rPFS utilizzavano la valutazione radiologica della progressione revisionata centralmente.
All’analisi pianificata di rPFS c’erano 401 eventi, 150 (28%) dei pazienti trattati con ZYTIGA e 251 (46%) dei pazienti trattati con placebo avevano evidenze radiologiche di progressione o erano morti. È stata osservata una differenza significativa nella rPFS tra i gruppi di trattamento (vedere Tabella 4 e Fìgura 3).
Tabella 4: Studio 302: sopravvivenza libera da progressione radiologica dei pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione con prednisone o prednisolone più analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia
Sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS)
ZYTIGA (N = 546)
Placebo (N = 542)
Progressione o morte 150 (28%) 251 (46%)
rPFS mediana nei mesi (IC 95%)
Non raggiunta (11,66; NE)
8,3
(8,12; 8,54)
valore p* < 0,0001
Hazard ratio** (IC 95%) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = Non stimato
* Valore-p basato sul test log-rank aggiustato per i fattori di stratificazione ECOG (0 o 1)
** Rapporto di rischio (Hazard ratio) < 1 a favore ZYTIGA
Figura 3: Curve di Sopravvivenza libera da progressione radiologica con il metodo Kaplan Meier in pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione con prednisone o prednisolone più analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia
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AA = ZYTIGA
Tuttavia, la raccolta dei dati dei pazienti è continuata fino alla data della seconda analisi ad interim della sopravvivenza globale (overall survival – OS). L’esame radiologico di rPFS effettuato dallo sperimentatore è presentato nella Tabella 5 e Figura 4 come un follow-up di analisi di sensibilità.
Seicentosette (607) pazienti avevano progressione radiologica o erano morti: 271 (50%) nel gruppo di abiraterone acetato e 336 (62%) nel gruppo placebo. Il trattamento con abiraterone acetato ha ridotto il rischio di progressione radiologica o morte per il 47% rispetto al placebo (HR = 0,530; IC 95%: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Il rPFS mediano era 16,5 mesi nel gruppo di abiraterone acetato e
8,3 mesi nel gruppo placebo.
Tabella 5: Studio 302: sopravvivenza libera da progressione radiologica dei pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione con prednisone o prednisolone più analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia (Alla seconda analisi ad interim di OS-Revisione dello sperimentatore)
Sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS)
ZYTIGA (N = 546)
Placebo (N = 542)
Progressione o morte 271 (50%) 336 (62%)
rPFS mediana in mesi (95% CI)
16,5
(13,80; 16,79)
8,3
(8,05; 9,43)
valore-p* < 0,0001
Hazard ratio** (IC 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* Valore-p basato sul test log-rank aggiustato per i fattori di stratificazione ECOG (0 o 1)
** Rapporto di rischio (Hazard ratio) < 1 a favore ZYTIGA
Figura 4: Curve di Sopravvivenza libera da progressione radiologica con il metodo Kaplan Meier in pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione con prednisone o prednisolone più analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia (Alla seconda analisi ad interim di OS-Revisione dello sperimentatore)
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AA = ZYTIGA
Una analisi ad interim pianificata (IA) per la OS è stata condotta dopo l’osservazione di 333 decessi. Sulla base del notevole beneficio clinico osservato lo studio è stato aperto e il trattamento con ZYTIGA è stato offerto ai pazienti del gruppo placebo. La sopravvivenza globale era più lunga per ZYTIGA rispetto al placebo con una riduzione del 25% del rischio di morte (HR = 0,752; IC 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097), ma l’OS non era matura e i risultati ad interim non soddisfacevano i limiti di interruzione prefissati per la significatività statistica (vedere Tabella 6). Si è continuato ad osservare la sopravvivenza dopo questa IA.
L’analisi finale pianificata per l’OS è stata condotta dopo l’osservazione di 741 decessi (follow up mediano di 49 mesi). Il sessantacinque percento dei pazienti (354 su 546) trattati con ZYTIGA, rispetto al 71% (387 su 542) dei pazienti trattati con placebo, erano morti. Un vantaggio in OS statisticamente significativo nel gruppo trattato con ZYTIGA è stato dimostrato con una riduzione del 19,4% nel rischio di morte (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) e un miglioramento della OS mediana di 4,4 mesi (ZYTIGA 34,7 mesi, placebo 30,3 mesi) (vedere Tabella 6 e Fìgura 5).
Questo miglioramento è stato dimostrato nonostante il 44% dei pazienti del braccio placebo abbiano ricevuto ZYTIGA come terapia successiva.
Tabella 6: Studio 302: Sopravvivenza globale dei pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione con prednisone o prednisolone più analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia
|
ZYTIGA (N = 546) |
Placebo (N = 542) |
|
|---|---|---|
| Analisi di sopravvivenza ad | ||
| interim | ||
| Decessi (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | Non raggiunta | 27,2 |
| (IC 95%) | ||
| (NE; NE) | (25,95; NE) | |
| valore-p* | 0,0097 | |
| Hazard ratio** (IC 95%) | 0,752 (0,606; 0,934) | |
| Analisi di sopravvivenza | ||
| finale | ||
| Decessi (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
Sopravvivenza globale mediana in mesi (IC 95%)
34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
valore-p* 0,0033
Hazard ratio** (IC 95%) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = Non stimato
* Valore-p basato sul test log-rank aggiustato per i fattori di stratificazione ECOG (0 o 1)
** Rapporto di rischio (Hazard ratio) < 1 a favore ZYTIGA
Figura 5: Curve di sopravvivenza con il metodo Kaplan Meier in pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione con prednisone o prednisolone più analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia, analisi finale
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AA = ZYTIGA
Oltre ai miglioramenti osservati nella sopravvivenza globale e rPFS, il beneficio è stato dimostrato per il trattamento con ZYTIGA versus placebo in tutti gli endpoint secondari come riportato di seguito:
Tempo di progressione del PSA basato sui criteri PCWG2: il tempo mediano di progressione del PSA era 11,1 mesi per i pazienti che hanno ricevuto ZYTIGA e 5,6 mesi per i pazienti che hanno ricevuto il placebo (HR = 0,488; IC 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Il tempo di progressione del PSA era circa il doppio con il trattamento con ZYTIGA (HR = 0,488). La percentuale dei pazienti con una risposta confermata del PSA era maggiore nel gruppo ZYTIGA rispetto al gruppo placebo (62% vs 24%;
p < 0,0001). Nei pazienti con malattia ai tessuti molli misurabile, sono stati osservati un numero significativamente aumentato di risposte complete e parziali tumorali con il trattamento con ZYTIGA.
Tempo all’uso di oppiacei per il dolore oncologico: il tempo mediano all’uso di oppiacei per il dolore causato dal carcinoma della prostata al tempo dell’analisi finale era di 33,4 mesi per i pazienti che ricevevano ZYTIGA ed era di 23,4 mesi per i pazienti che ricevevano placebo (HR = 0,721; IC 95%: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Tempo alla chemioterapia citotossica: il tempo mediano alla chemioterapia citotossica era 25,2 mesi per i pazienti che ricevevano ZYTIGA e di 16,8 mesi per i pazienti che ricevevano placebo
(HR = 0,580; IC 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tempo al peggioramento del punteggio della scala ECOG ? 1 punto: il tempo mediano al peggioramento del punteggio alla scala ECOG ? 1 punto era 12,3 mesi per i pazienti che ricevevano ZYTIGA e 10,9 mesi per i pazienti che ricevevano placebo (HR = 0,821; IC 95%: [0,714; 0,943],
p = 0,0053).
I seguenti endpoint hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo a favore del trattamento con ZYTIGA:
Risposta obiettiva: la risposta obiettiva era definita come la percentuale di pazienti con malattia misurabile che raggiungeva una risposta completa o parziale in accordo con i criteri RECIST (era richiesta una grandezza basale del linfonodo ? 2 cm per essere considerata una lesione target). La percentuale di pazienti con malattia misurabile al basale con una risposta obiettiva era 36% nel gruppo ZYTIGA e 16% nel gruppo placebo (p < 0,0001).
Dolore: il trattamento con ZYTIGA ha significativamente ridotto il rischio di progressione dell’intensità del dolore medio per il 18% rispetto al gruppo placebo (p = 0,0490). Il tempo mediano della progressione era 26,7 mesi nel gruppo ZYTIGA e 18,4 mesi nel gruppo placebo.
Tempo al peggioramento del FACT-P (punteggio totale): il trattamento con ZYTIGA ha ridotto il rischio di peggioramento del FACT-P (punteggio totale) del 22% rispetto al placebo (p = 0,0028). Il tempo mediano al peggioramento del FACT-P (punteggio totale) era di 12,7 mesi nel gruppo ZYTIGA e 8,3 mesi nel gruppo placebo.
Studio 301 (pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia)
Lo studio 301 ha arruolato pazienti che avevano ricevuto docetaxel in precedenza. Non era richiesto che i pazienti fossero in progressione durante docetaxel, poiché la tossicità a questa chemioterapia poteva aver portato alla sua interruzione. I pazienti proseguivano i trattamenti in studio fino alla progressione del PSA (aumento del 25% confermato rispetto ai livelli basali/più bassi del paziente), unitamente alla progressione radiologica definita dal protocollo e alla progressione sintomatica o clinica. Sono stati esclusi da questo studio i pazienti con precedente trattamento con ketoconazolo per il carcinoma prostatico. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (overall survival).
L’età media di pazienti arruolati era di 69 anni (intervallo 39-95). Il numero dei pazienti trattati con ZYTIGA per gruppo razziale era 737 Caucasica (93,2%), 28 Nera (3,5%), 11 Asiatica (1,4%) e 14 altra (1,8%). L’11% dei pazienti arruolati ha avuto un punteggio del performance score secondo la scala ECOG di 2; il 70% ha presentato evidenze radiografiche di una progressione della patologia con o senza progressione del PSA; il 70% era stato sottoposto ad una precedente chemioterapia citotossica e il 30% a due. Nell’11% dei pazienti trattati con ZYTIGA, erano presenti metastasi epatiche.
In un’analisi pianificata, condotta dopo 552 decessi, erano morti il 42% (333 su 797) dei pazienti trattati con ZYTIGA, rispetto al 55% (219 su 398) dei pazienti trattati con placebo. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza media globale dei pazienti trattati con ZYTIGA (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Sopravvivenza globale dei pazienti trattati con ZYTIGA o placebo in associazione a prednisone o prednisolone e analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia
Analisi primaria di sopravvivenza
ZYTIGA (N = 797)
Placebo (N = 398)
Decessi (%) 333 (42%) 219 (55%)
Sopravvivenza mediana (mesi) (95% CI)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
Valore-pa < 0,0001
Hazard ratio (95% IC) b 0,646 (0,543; 0,768)
Analisi aggiornata di sopravvivenza
Decessi (%) 501 (63%) 274 (69%)
Sopravvivenza mediana (mesi) (95% IC)
15,8
(14,8; 17,0)
11,2
(10,4; 13,1)
Hazard ratio (95% IC) b 0,740 (0,638; 0,859)
Valore-p basato sul test log-rank aggiustato per i fattori di stratificazione ECOG (0-1 contro 2), punteggio del dolore (assente contro presente), numero di precedenti regimi chemioterapici (1 contro 2), e tipo di progressione della malattia (solo PSA contro radiologica).
Rapporto di rischio (Hazard ratio) basato su modelli di rischio aggiustato per fattori di stratificazione. Rapporto di rischio < 1 a favore ZYTIGA
In tutte le fasi di valutazione, dopo pochi mesi iniziali di trattamento, una percentuale più elevata di pazienti trattati con ZYTIGA è rimasta in vita, rispetto alla percentuale di pazienti che hanno ricevuto placebo (vedere Fìgura 6).
Figura 6: Curve di sopravvivenza con il metodo Kaplan Meier, relative a pazienti trattati con ZYTIGA o placebo, in associazione a prednisone o prednisolone e analoghi dell’LHRH o con precedente orchiectomia
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AA = ZYTIGA
Le analisi di sopravvivenza in sottogruppi hanno mostrato un notevole beneficio in termini di sopravvivenza per il trattamento con ZYTIGA (vedere Fìgura 7).
Figura 7: Sopravvivenza globale per sottogruppo: rapporto di rischio (Hazard ratio) e intervallo di confidenza 95%
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AA = ZYTIGA; BPI = Brief Pain Inventory (breve questionario per la valutazione del dolore); IC = intervallo di confidenza; ECOG PS = Performance Score secondo la scala Eastern Cooperative Oncology Group; HR = rapporto di rischio (Hazard ratio); NE = non valutabile
Oltre al miglioramento osservato nella sopravvivenza globale, tutti gli endpoint secondari dello studio erano a favore di ZYTIGA, oltre a essere statisticamente significativi dopo l’aggiustamento delle prove multiple, in base a quanto segue:
I pazienti trattati con ZYTIGA hanno evidenziato una percentuale di risposta del PSA totale significativamente superiore (definito come una riduzione ? 50% dal basale), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, 38% vs 10%, p < 0,0001.
Il tempo medio per la progressione del PSA era di 10,2 mesi per i pazienti trattati con ZYTIGA e 6,6 mesi per i pazienti trattati con placebo (HR = 0,580; IC al 95%: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
La sopravvivenza media libera da progressione, constatata mediante esame radiologico, era di 5,6 mesi per i pazienti trattati con ZYTIGA e di 3,6 mesi per i pazienti trattati con placebo (HR = 0,673; IC al 95%: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Dolore
La percentuale di pazienti che ha riportato un’attenuazione del dolore era significativamente maggiore da un punto di vista statistico nel gruppo trattato con ZYTIGA rispetto a quella del gruppo trattato con placebo (44% vs 27%, p = 0,0002). Il paziente responder per l’attenuazione del dolore è stato definito come un paziente che ha evidenziato una riduzione di almeno il 30% rispetto al basale nel punteggio relativo all’intensità del peggior dolore secondo il BPI SF, nel corso delle ultime 24 ore, senza alcun incremento nel punteggio relativo all’utilizzo di analgesici, osservata in due valutazioni consecutive a quattro settimane di distanza. Solo i pazienti con un punteggio di ? 4 e almeno un punteggio relativo al dolore post-basale sono stati analizzati (N = 512) per individuare l’attenuazione del dolore.
Una percentuale minore di pazienti trattati con ZYTIGA ha avuto una progressione del dolore rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo a 6 (22% vs 28%), 12 (30% vs 38%) e 18 mesi (35% vs 46%). La progressione del dolore è stata definita come un aumento rispetto al basale ? 30% del punteggio relativo all’intensità del peggior dolore secondo il BPI SF nel corso delle precedenti 24 ore, senza una
riduzione del punteggio relativo all’utilizzo di analgesici, osservato in due visite consecutive, o un aumento ? 30% del punteggio relativo all’utilizzo di analgesici, osservato in due visite consecutive. Il tempo intercorso fino alla progressione del dolore al 25 percentile, era di 7,4 mesi nel gruppo trattato con ZYTIGA, rispetto ai 4,7 mesi del gruppo trattato con placebo.
Eventi a carico del sistema scheletrico
Una percentuale inferiore di pazienti del gruppo trattato con ZYTIGA ha presentato eventi a carico del sistema scheletrico, rispetto ai pazienti del gruppo con placebo a 6 mesi (18% vs 28%), 12 mesi (30% vs 40%) e 18 mesi (35% vs 40%). Nel gruppo di trattamento con ZYTIGA, il tempo intercorso fino al primo evento a carico del sistema scheletrico al 25 percentile, era il doppio di quello del gruppo di controllo a 9,9 mesi rispetto a 4,9 mesi. Un evento a carico del sistema scheletrico era definito come frattura patologica, compressione del midollo spinale, radiazione palliativa alle ossa, o intervento chirurgico alle ossa.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ZYTIGA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma avanzato della prostata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Zytiga 250 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zytiga 250 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zytiga 250 mg compresse
Dopo la somministrazione di abiraterone acetato, è stato studiato il profilo farmacocinetico di abiraterone e abiraterone acetato in soggetti sani, in pazienti con carcinoma metastatico avanzato della prostata e in soggetti senza tumore con compromissione epatica o renale. Abiraterone acetato è rapidamente convertito in vivo in abiraterone, un inibitore della biosintesi degli ormoni androgeni (vedere paragrafo 5.1).
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di abiraterone acetato a digiuno, il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di abiraterone è di circa 2 ore.
La somministrazione di abiraterone acetato con il cibo, rispetto alla somministrazione a digiuno, genera un aumento dell’esposizione sistemica media ad abiraterone fino a 10 volte [AUC] e fino a 17 volte [Cmax] superiore, in base ai grassi contenuti nel pasto. Data la normale variazione del contenuto e della composizione dei pasti, l’assunzione di ZYTIGA durante i pasti può comportare esposizioni altamente variabili. Pertanto, ZYTIGA non deve essere assunto con il cibo. Deve essere assunto almeno un’ora prima o almeno due ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il legame di abiraterone, marcato con isotopo radioattivo 14C, alle proteine plasmatiche umane è del 99,8%. Il volume apparente di distribuzione è di circa 5.630 l, valore indicativo di una distribuzione estensiva di abiraterone nei tessuti periferici.
Biotrasformazione
Dopo la somministrazione di abiraterone acetato, marcato con isotopo radioattivo 14C in capsule, abiraterone acetato viene idrolizzato ad abiraterone, sottoposto poi a metabolismo, inclusi solfatazione, idrossilazione e ossidazione, principalmente a livello epatico. La maggior parte della radioattività presente nella circolazione (circa il 92%) è stata riscontrata sotto forma di metaboliti di abiraterone.
Due metaboliti principali dei 15 rilevabili, abiraterone solfato e N-ossido abiraterone solfato, rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale.
Eliminazione
L’emivita media di abiraterone nel plasma è di circa 15 ore, in base ai dati ricavati dai soggetti sani. In seguito alla somministrazione orale di una dose di abiraterone acetato da 1.000 mg marcato con isotopo radioattivo 14C, l’88% circa della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci e il 5% circa
nell’urina. I composti principali presenti nelle feci sono abiraterone acetato e abiraterone invariati (rispettivamente, il 55% e il 22% circa della dose somministrata).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di abiraterone acetato è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica pre-esistente di grado lieve o moderato (rispettivamente, Classe A e B di Child-Pugh) e nei soggetti sani di controllo. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale da 1.000 mg, è aumentata di circa l’11% e il 260% rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica pre- esistente lieve e moderata. L’emivita media di abiraterone è risultata prolungata a circa 18 ore in soggetti con compromissione epatica lieve e a circa 19 ore in quelli con compromissione epatica moderata.
In un altro studio clinico, la farmacocinetica di abiraterone è stata esaminata in soggetti con severa compromissione epatica pre-esistente (n = 8) (Classe C di Child-Pugh) e in 8 soggetti sani di controllo con normale funzione epatica. L’AUC ad abiraterone è risultata aumentata all’incirca del 600% e la frazione libera del farmaco dell’80% nei soggetti con severa compromissione epatica rispetto ai soggetti con normale funzione epatica.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica pre- esistente di grado lieve.
L’uso di abiraterone acetato deve essere valutato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata nei quali il beneficio deve chiaramente superare il possibile rischio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Abiraterone acetato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).
Per i pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento, può rendersi necessaria una sospensione del trattamento e un aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
La farmacocinetica di abiraterone acetato è stata confrontata in pazienti con nefropatia terminale, sottoposti a una programmazione stabile di emodialisi rispetto ai soggetti di controllo corrispondenti, con funzionalità renale normale. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale da 1.000 mg, non è aumentata nei pazienti con nefropatia terminale sottoposti a dialisi. La somministrazione in pazienti con compromissione renale, compresa quella severa, non necessita di alcuna riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, non ci sono esperienze cliniche nei pazienti con carcinoma alla prostata e compromissione renale severa. Si raccomanda cautela in questi pazienti.
Zytiga 250 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zytiga 250 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zytiga 250 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zytiga 250 mg compresse: dati sulla sicurezza
In tutti gli studi di tossicità negli animali, è stata osservata una riduzione significativa dei livelli di testosteronecircolanti. Di conseguenza, è stata riscontrata una riduzione del peso degli organi e variazioni morfologiche e/o istopatologiche degli organi riproduttivi e delle ghiandole surrenali, pituitaria e mammarie. Tutte le variazioni hanno mostrato una reversibilità completa o parziale. Le variazioni degli organi riproduttivi e di quelli sensibili agli ormoni androgeni, sono compatibili con la farmacologia di abiraterone. Tutte le variazioni ormonali farmaco-correlate si sono invertite o si sono risolte dopo un periodo di recupero di 4 settimane.
Negli studi di fertilità nei ratti sia maschi che femmine, abiraterone acetato ha ridotto la fertilità, effetto che è completamente reversibile in 4 – 16 settimane dopo l’interruzione di abiraterone acetato.
In uno studio di tossicità dello sviluppo sul ratto, abiraterone acetato ha influenzato la gravidanza includendo la riduzione del peso fetale e la sopravvivenza. Sono stati osservati gli effetti sui genitali esterni sebbene abiraterone acetato non fosse teratogeno.
In questi studi di fertilità e tossicità dello sviluppo eseguiti sul ratto, tutti gli effetti erano correlati alla attività farmacologica di abiraterone acetato.
A parte le variazioni riscontrate negli organi riproduttivi in tutti gli studi tossicologici condotti negli animali, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogenicità. Abiraterone acetato non è risultato cancerogeno in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (Tg.rasH2). In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nel ratto, abiraterone acetato ha aumentato l’incidenza di neoplasie delle cellule interstiziali nei testicoli. Si ritiene che questo risultato sia correlato all’azione farmacologica di abiraterone ed è ratto-specifica. Abiraterone acetato non è risultato cancerogeno nei ratti femmina.
Il principio attivo abiraterone comporta un rischio per l’ambiente acquatico, specialmente per i pesci.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zytiga 250 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zytiga 250 mg compresse
Zytiga 250 mg compresse: interazioni
Associazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223
Il trattamento con abiraterone e prednisone/prednisolone in associazione con Ra-223 è controindicato (vedere paragrafo 4.3) a causa di un aumentato rischio di fratture e una tendenza ad un’aumentata mortalità tra i pazienti con carcinoma prostatico asintomatici o lievemente sintomatici come osservato negli studi clinici.
Si raccomanda che il successivo trattamento con Ra-223 non venga iniziato per almeno 5 giorni dopo l’ultima somministrazione di ZYTIGA in associazione con prednisone/prednisolone.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto del cibo su abiraterone acetato
La somministrazione insieme al cibo aumenta significativamente l’assorbimento di abiraterone acetato. L’efficacia e la sicurezza quando somministrato con il cibo non sono ancora state stabilite, pertanto questo medicinale non deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Interazione con altri medicinali
Potenziale influenza di altri medicinali sull’esposizione ad abiraterone
Potenziale influenza sull’esposizione di altri medicinali
1.000 mg di abiraterone acetato. Sebbene questi risultati indichino che non sono attesi aumenti
Uso con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT
Dato che la terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, bisogna prestare cautela quando si somministra ZYTIGA insieme a medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o specialità medicinali capaci di indurre torsioni di punta come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, etc.
Uso con spironolattone
Spironolattone lega il recettore per gli androgeni e può aumentare i livelli di antigene prostatico specifico (PSA). L’uso con ZYTIGA non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).
Zytiga 250 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zytiga 250 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
ZYTIGA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco