Home Schede Tecniche Epivir 10 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Epivir 10 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Epivir 10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Epivir 10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Epivir 10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Epivir 10 mg/ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni ml di soluzione orale contiene 10 mg di lamivudina. Eccipienti:

Saccarosio 20 % (3 g/15 ml) Metile paraidrossibenzoato Propile paraidrossibenzoato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione orale

Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Epivir è indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Adulti ed adolescenti di età superiore a 12 anni

La dose raccomandata di Epivir è di 300 mg al giorno.

Questa può essere somministrata sia come 150 mg (15 ml) due volte al giorno che come 300 mg (30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che intendono passare alla somministrazione una volta al giorno devono prendere 150 mg (15 ml) due volte al giorno e passare a 300 mg (30 ml) una volta al giorno la mattina seguente.

Qualora si preferisca un’unica somministrazione alla sera, devono essere assunti 150 mg (15 ml) di Epivir solo alla prima mattina seguiti da 300 mg (30 ml) alla sera. Se si ritorna alle due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono completare il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 150 mg (15 ml) due volte al giorno la mattina seguente.

Bambini

Età compresa fra 3 mesi e 12 anni: la dose raccomandata è 4 mg/kg due volte al giorno fino ad un massimo di 300 mg al giorno.

Età inferiore a 3 mesi: i dati limitati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2).

Epivir è disponibile anche nella formulazione compresse.

Epivir può essere somministrato con o senza cibo.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata (vedere tabelle).

Posologia raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni

Clearance della creatinina (ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
>50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) due volte al dì
30 a < 50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) una volta al dì
15 a < 30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) una volta al dì
5 a< 15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) una volta al dì
< 5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) una volta al dì

Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con insufficienza renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella della lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con insufficienza renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti.

Posologia raccomandata nei bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni

Clearance della creatinina (ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
> 50 4 mg/kg 4 mg/kg due volte al giorno
30 a < 50 4 mg/kg 4 mg/kg una volta al giorno
15 a < 30 4 mg/kg 2,6 mg/kg una volta al giorno
5 a < 15 4 mg/kg 1,3 mg/kg una volta al giorno
<5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg una volta al giorno

Insufficienza epatica

I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato-grave mostrano che la cinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato-grave se non è accompagnata da insufficienza renale.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Epivir non è raccomandato per l’impiego in monoterapia.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, l’emivita plasmatica terminale di lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Epivir, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni opportunistiche o ad altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate.

Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Epivir deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Malattia epatica: se lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Epivir viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere RCP dì Zeffìx).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti: i pazienti diabetici devono tenere presente che ciascuna dose (150 mg = 15 ml) contiene 3 g di saccarosio.

I pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento del glucosio- galattosio o deficienza della sucrasi – isomaltasi non devono prendere questo medicinale.

Epivir contiene metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato. Queste sostanze possono causare reazioni allergiche (che possono insorgere con ritardo).

Popolazione pediatrica: in uno studio condotto in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1 studìo ARROW), sono stati segnalati tassi più bassi di soppressione virologica e resistenza virale più frequente nei bambini trattati con la soluzione orale di Epivir rispetto a quelli trattati con la formulazione in compresse. Quando possibile nei bambini, deve essere preferibilmente usato Epivir in formulazione compresse.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni farmacologiche: Epivir non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40 % nella esposizione a lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente

sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica di lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di trimetoprim o di sulfametossazolo. Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. didanosina), come zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina.

E’ stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

A causa di somiglianze, Epivir non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, Epivir non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, l’uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza.

Gli studi nell’animale con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo è stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta.

Risultati di più di 1000 casi dopo esposizione dal primo trimestre e più di 1000 casi dal secondo e terzo trimestre nelle donne in gravidanza non indicano alcun effetto in termini di malformazione e a livello feto/neonatale. Epivir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni nell’uomo è improbabile sulla base di questi dati.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite a seguito della sospensione di lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Dopo somministrazione orale lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l’HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l’HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Studi negli animali hanno dimostrato che lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Durante la terapia per la malattia da HIV con Epivir sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: acidosi lattica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro: pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash, alopecia

Raro: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari

Raro: rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere, febbre

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Nessun problema di sicurezza aggiuntivo rispetto agli adulti è stato identificato nei soggetti pediatrici sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che di due volte al giorno.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

La somministrazione di lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicità acuta nell’animale non ha dato origine ad alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell’uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poichè lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l’emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica – Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05A F05.

Meccanismo d’azione

Lamivudina è un analogo dei nucleosidi che possiede attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV). Lamivudina è metabolizzata all’interno delle cellule nella parte attiva, lamivudina 5′-trifosfato. Il suo meccanismo d’azione principale è basato sull’interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale. Il trifosfato ha una attività inibitoria selettiva verso la replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2 in vitro, ed è anche attivo verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, nevirapina e zidovudina).

Resistenza

La resistenza HIV-1 a lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità a lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti a zidovudina possono diventare sensibili a zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza a lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita.

I dati in vitro indicano che l’uso continuato di lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. In ogni caso i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia.

Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’insorgenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile.

La resistenza crociata conferita con la mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti a lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti a lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilità a didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

Lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici lamivudina in associazione con zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I risultati clinici indicano che lamivudina in associazione con zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici mostra che lamivudina assieme a zidovudina ritarda l’emergenza di ceppi virali resistenti a zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

Lamivudina è stata largamente impiegata come un componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

L’evidenza dello studio clinico su pazienti pediatrici che ricevevano lamivudina con altri medicinali antiretrovirali (abacavir, nevirapina/efavirenz o zidovudina) ha dimostrato che il profilo di resistenza osservato nei pazienti pediatrici è simile a quello osservato negli adulti, in termini di sostituzioni genotipiche rilevate e della loro relativa frequenza.

I bambini trattati con la soluzione orale di lamivudina in concomitanza con altre soluzioni orali antiretrovirali negli studi clinici hanno sviluppato resistenza virale più frequentemente rispetto ai bambini trattati con le compresse (vedere la descrìzìone dell’esperìenza clìnìca nella popolazìone pedìatrìca (studìo ARROW) e il paragrafo 5.2).

La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilità in vitro dell’HIV a lamivudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina resta sotto osservazione.

Lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

Lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno): uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorità tra regimi contenenti Epivir una volta al giorno ed Epivir due volte al giorno. Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni di pazienti naive agli antiretrovirali costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC: A).

Popolazione pediatrica

Un confronto randomizzato di un regime di trattamento che comprendeva il dosaggio di una volta al giorno rispetto a quello di due volte al giorno di abacavir e lamivudina è stato condotto all’interno di uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, di pazienti pediatrici con infezione da HIV.

1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677) e il dosaggio è stato stabilito secondo le raccomandazioni di dosaggio per fascia di peso delle linee guida di trattamento dell’Organizzazione Mondiale Della Sanità (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane di un regime che comprendeva abacavir e lamivudina due volte al giorno, 669 soggetti eleggibili sono stati randomizzati a continuare la posologia di due volte al giorno o a passare ad abacavir e lamivudina una volta al giorno per almeno 96 settimane. Da notare, da questo studio non sono disponibili dati clinici per i bambini al di sotto di un anno d’età. I risultati sono riassunti nella tabella di seguito.

Risposta virologica basata sull’ HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 80 copie/ml alla settimana 48 e alla settimana 96 nella randomizzazione una volta al giorno versus due volte al giorno di abacavir + lamivudina dello studio ARROW (Analisi Osservata)

Due volte al giorno N (%) Una volta al giorno N (%)
Settimana 0 (Dopo ≥36 settimane di trattamento)
HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml 250/331 (76) 237/335 (71)
Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) -4,8% (95% CI da-11,5% a +1,9%), p=0,16
Settimana 48
HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml 242/331 (73) 236/330 (72)
Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) -1,6% (95% CI da-8,4% a+5,2%), p=0,65
Settimana 96
HIV-1 RNA plasmatico <80 c/ml 234/326 (72) 230/331 (69)
Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno) -2,3% (95% CI da-9,3% a +4,7%), p=0,52

In uno studio di farmacocinetica (PENTA 15), quattro soggetti, controllati dal punto di vista virologico, di età inferiore ai 12 mesi sono passati dal regime abacavir più lamivudina soluzione orale due volte al giorno al regime una volta al giorno. Tre soggetti hanno avuto una carica virale non rilevabile e uno ha avuto valori di HIV-RNA pari a 900 copie/ml alla settimana 48. In questi soggetti non è stato osservato alcun problema di sicurezza.

Il gruppo in trattamento con abacavir + lamivudina una volta al giorno ha dimostrato di essere non inferiore al gruppo due volte al giorno in base al margine di non inferiorità pre-specificato del 12% per l’endpoint primario di <80 c/ml alla settimana 48, così come alla settimana 96 (endpoint secondario) e per tutti gli altri valori soglia testati (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), tutti ricaduti ben all’interno di questo margine di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l’eterogeneità del regime una volta al giorno rispetto a quello due volte al giorno, non hanno dimostrato alcun effetto significativo per il sesso, per l’età o per la carica virale alla randomizzazione. Le conclusioni supportano la non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.

Al momento della randomizzazione al regime di dosaggio una volta al giorno vs due volte al giorno (Settimana 0), i pazienti che avevano ricevuto formulazioni in compresse avevano un più alto tasso di soppressione della carica virale rispetto a quelli che avevano ricevuto qualsiasi formulazione in soluzione, in qualsiasi momento. Queste differenze sono state osservate in ogni differente gruppo di età studiato. Questa differenza nei tassi di soppressione tra compresse e soluzioni si è mantenuta fino alla Settimana 96 con il dosaggio una volta al giorno.

Percentuale di soggetti nella randomizzazione Una volta al giorno versus Due volte al giorno di abacavir + lamivudina dello studio ARROW con HIV-1 RNA plasmatico <80 copie / ml: analisi dei sottogruppi per formulazione

Due volte al giorno HIV-1 RNA
plasmatico <80 c/ml: n/N (%)
Una volta al giorno HIV-1 RNA
plasmatico <80 c/ml: n/N (%)
Settimana 0 (dopo 36 settimane di trattamento)
Qualsiasi regime in soluzione in qualsiasi momento 14/26 (54) 15/30 (50)
Regime basato tutto sulle compresse 236/305 (77) 222/305 (73)
Settimana 96
Qualsiasi regime in soluzione in qualsiasi momento 13/26 (50) 17/30 (57)
Regime basato tutto sulle compresse 221/300 (74) 213/301 (71)

Sono state condotte analisi di resistenza genotipica su campioni con HIV-1 RNA plasmatico >

1000 copie/ml. Più casi di resistenza sono stati rilevati tra i pazienti che avevano ricevuto lamivudina in soluzione, in combinazione con altri antiretrovirali in soluzione, rispetto a quelli che avevano ricevuto dosi simili nella formulazione in compresse. Ciò è coerente con i tassi più bassi di soppressione antivirale osservati in questi pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità di lamivudina orale negli adulti è normalmente tra l’80 e l’85 %. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. Sulla base di dati provenienti da uno studio in volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin di lamivudina nel plasma sono di 1,2 µg/ml (24%) e 0,09 µg/ml (27%), rispettivamente. La media (CV) dell’AUC nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore è di 4,7 µg.ora/ml (18%). Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin e l’AUC a 24 ore erano di 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) e 8,9 µg.ora/ml (21%), rispettivamente.

La somministrazione di lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto del 47 %). Tuttavia, non è influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe avere un impatto sulla qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

La contemporanea somministrazione in associazione con zidovudina, determina un aumento del 13 % nella esposizione a zidovudina e un aumento del 28 % nei livelli plasmatici di picco. Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non è necessario alcun adattamento posologico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via endovenosa, è di 1,3 l/kg. L’emivita di eliminazione osservata è di 5-7 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è circa 0,32 l/ora/kg:

la clearance renale è predominante (>70 %) ed avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici.

Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche (<16 % -36 % con l’albumina sierica in studi in vitro).

Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media il rapporto tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2- 4 ore dalla somministrazione orale, è di circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale passaggio nè il rapporto con un’eventuale efficacia clinica.

Biotrasformazione

La parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un’emivita finale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) in confronto all’emivita di lamivudina plasmatica (da 5 a 7 ore). In 60 adulti volontari sani Epivir 300 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere una farmacocinetica equivalente allo steady state ad Epivir 150 mg due volte al giorno per quanto riguarda l’AUC24 e la Cmax del trifosfato intracellulare.

Lamivudina viene principalmente escreta immodificata, per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10 %) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di lamivudina con altri medicinali.

Eliminazione

Studi in pazienti con compromissione renale dimostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla alterata funzionalità renale. Il regime posologico raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min è riportato nel paragrafo Posologia (vedere paragrafo 4.2).

L’interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40 % della esposizione a lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Ciò non richiede alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche compromissione renale (vedere paragrafì 4.5 e 4.2). La somministrazione di co-trimossazolo con lamivudina in pazienti con compromissione renale deve essere attentamente valutata.

Popolazioni speciali

Bambini: la biodisponibilità assoluta di lamivudina (circa 58- 66 %) era ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni di età. Nei bambini, la somministrazione delle compresse in concomitanza con altre compresse di antiretrovirali ha fornito AUC and Cmax plasmatiche di lamivudina maggiori rispetto alla soluzione orale somministrata in concomitanza con altre soluzioni orali di antiretrovirali. I bambini trattati con la soluzione orale di lamivudina secondo il regime posologico raccomandato ottengono un’esposizione plasmatica di lamivudina all’interno del range di valori osservati negli adulti. I bambini trattati con le compresse di lamivudina per via orale secondo il regime posologico raccomandato ottengono un’esposizione plasmatica di lamivudina maggiore rispetto ai bambini trattati con la soluzione orale poiché dosi maggiori mg/kg vengono somministrate con la formulazione in compresse e la formulazione in compresse ha una biodisponibilità maggiore (vedere paragrafo 4.2).

Studi pediatrici di farmacocinetica sia con formulazioni in soluzione orale sia in compresse, hanno dimostrato che il dosaggio una volta al giorno fornisce una AUC0-24 equivalente a quella del dosaggio due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale.

Vi sono limitati dati di farmacocinetica nei pazienti di età inferiore a tre mesi. Nei neonati di una settimana la clearance di lamivudina orale era ridotta in confronto a quella dei bambini ed è probabilmente una conseguenza della immaturità della funzione renale e dell’assorbimento variabile. Pertanto per raggiungere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, nei neonati è

appropriata una dose di 4 mg/kg/giorno. La valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, la dose appropriata per i bambini di età di sei settimane e oltre potrebbe essere 8 mg/kg/giorno.

I dati di farmacocinetica derivano da 3 studi di farmacocinetica (PENTA 13, PENTA 15 e ARROW PK sub studio) che hanno arruolato bambini al di sotto dei 12 anni di età. I dati sono riportati nella tabella di seguito.

Riassunto Steady-State dell’AUC (0-24) (µg.ora/ml) plasmatica di lamivudina e confronto statistico per la somministrazione orale del regime Una volta al giorno e Due volte al giorno negli studi

Studio Gruppo di età Lamivudina
8 mg/kg dosaggio una volta al giorno Media geometrica (95% Cl)
Lamivudina
4 mg/kg dosaggio due volte al giorno Media geometrica (95% Cl)
Confronto Una volta al giorno-due volte al giorno GLS Mean Ratio (90% Cl)
ARROW PK da 3 a 12 anni 13,0 12,0 1,09
Sub studio (N=35) (11,4,14,9) (10,7, 13,4) (0,979, 1,20)
Parte 1
PENTA 13 da 2 a 12 anni 9,80 8,88 1,12
(N=19) (8,64, 11,1) (7,67, 10,3) (1,03, 1,21)
PENTA 15 da 3 a 36 mesi 8,66 9,48 0,91
(N=17) (7,46, 10,1) (7,89, 11,40) (0,79, 1,06)

Nello studio PENTA 15, la media geometrica di AUC (0-24) (95% CI) plasmatica di lamivudina per i quattro soggetti di età inferiore a 12 mesi che sono passati da un regime di due volte al giorno ad un regime di una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1) è di 10,31 (6,26, 17,0) µg.ora/ml nel dosaggio di una volta al giorno e di 9,24 (4,66, 18,3) µg.ora/ml nel dosaggio di due volte al giorno.

Gravidanza: dopo somministrazione orale, la farmacocinetica di lamivudina nell’ultimo periodo della gravidanza era simile a quella nella donna non gravida.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di tossicità nell’animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella conta eritrocitaria e la neutropenia.

Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poichè l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero alla associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno relativo all’uomo.

Uno studio di fertilità nei ratti ha mostrato che lamivudina non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Saccarosio 20 % (3 g/15 ml) Metile paraidrossibenzoato Propile paraidrossibenzoato Acido citrico anidro

Glicole propilenico Sodio citrato

Aroma artificiale di fragola Aroma artificiale di banana Acqua depurata

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

Non utilizzare la soluzione orale dopo un mese dalla prima apertura.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Astuccio contenente 240 ml di soluzione orale, in un flacone bianco di polietilene ad alta densità (HDPE) munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino. La confezione contiene anche un adattatore per la siringa in polietilene e una siringa dosatrice per uso orale da 10 ml composta da un corpo cilindrico in polipropilene (con graduazioni in ml) e da uno stantuffo in polietilene.

La siringa dosatrice per uso orale viene fornita per dosare in modo accurato la quantità prescritta di soluzione orale. Le istruzioni per l’uso sono incluse nella confezione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex TW8 9GS

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

SOLUZIONE ORALE 10 MG/ML FLAC. 240 ML 031984014

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 08 Agosto 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 28 Luglio 2006

10.0 Data di revisione del testo

Indice

11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Epivir – Os fl 240 ml 10 mg/ml (Lamivudina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: DA, Prontuario terapeutico regionale, SH ATC: J05AF05 AIC: 031984014 Prezzo: 46,43 Ditta: Viiv Healthcare Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983