Padcev: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Padcev

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Padcev: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Padcev 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Padcev 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Padcev 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di enfortumab vedotin.

Padcev 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di enfortumab vedotin.

Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di enfortumab vedotin.

Enfortumab vedotin è costituito da un anticorpo IgG1 kappa totalmente umano, coniugato all’agente anti-microtubuli monometil auristatina E (microtubule-disrupting agent monomethyl auristatin E – MMAE) tramite un legante maleimidocaproil-valina-citrullina scindibile con proteasi.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Padcev, come monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale (UC) localmente avanzato o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore di morte programmata 1 o un inibitore del ligando di morte programmata 1 (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Padcev deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso delle terapie antitumorali. Assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

La dose raccomandata di enfortumab vedotin è di 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥ 100 kg) somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti al Giorno 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

Tabella 1. Riduzioni della dose raccomandata in caso di eventi avversi

Livello di dose
Dose iniziale Da 1,25 mg/kg fino a 125 mg
Prima riduzione della dose Da 1,0 mg/kg fino a 100 mg
Seconda riduzione della dose Da 0,75 mg/kg fino a 75 mg
Terza riduzione della dose Da 0,5 mg/kg fino a 50 mg

Modifiche della dose

Tabella 2. Sospensione, riduzione e interruzione definitiva della dose in pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico

Reazione avversa Severità* Modifiche della dose*
Reazioni cutanee Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica
(TEN) o lesioni bollose
Sospendere immediatamente ed effettuare una visita medica specialistica.
SJS o TEN confermata; Grado 4 o Grado 3 ricorrente Interrompere definitivamente.
Grado 2 in peggioramento Grado 2 con febbre
Grado 3
in considerazione la riduzione della dose di un livello (vedere Tabella 1)
Iperglicemia Glucosio ematico
> 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL)
glucosio ematico a ≤ 13,9 mmol/L
(≤ 250 mg/dL)

Sospendere fino al Grado ≤ 1

Deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica

Riprendere alla stessa dose o prendere

Sospendere fino al miglioramento del

Riprendere il trattamento alla stessa dose

Polmonite/ malattia polmonare interstiziale (ILD) Grado 2 dose di un livello (vedere Tabella 1)
Grado ≥ 3 Interrompere definitivamente.
Neuropatia periferica Grado 2 livello (vedere Tabella 1)
Grado ≥ 3 Interrompere definitivamente.

Sospendere fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere alla stessa dose o prendere in considerazione la riduzione della Sospendere fino al Grado ≤ 1

Dopo la prima comparsa, riprendere il trattamento alla stessa dose

In caso di ricomparsa, sospendere fino al Grado ≤ 1 quindi riprendere il trattamento riducendo la dose di un * La tossicità è stata classificata secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) [criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)] dove il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è severo e il Grado 4 è potenzialmente fatale Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve [clearance della creatinina (ClCr) > 60-90 mL/min], moderata (ClCr 30-60 mL/min) o severa (ClCr15- <30 mL/min). Enfortumab vedotin non è stato valutato in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ClCr < 15 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale da 1 a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN]. Enfortumab vedotin è stato valutato solo in un numero limitato di pazienti con compromissione epatica moderata e non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica per l’indicazione del cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico.

Modo di somministrazione

Padcev è per uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Enfortumab vedotin non deve essere somministrato come push endovenoso o iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee sono associate a enfortumab vedotin per via del legame di enfortumab vedotin con la nectina-4 espressa nella cute. Febbre o sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno di una reazione cutanea severa e, se questo accade, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione.

Sono state segnalate reazioni cutanee da lievi a moderate, prevalentemente eruzione cutanea maculopapulare (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono inoltre verificate reazioni avverse cutanee severe, incluse SJS e TEN, con esito fatale, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento. Negli studi clinici, il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4).

I pazienti devono essere monitorati per le reazioni cutanee a partire dal primo ciclo e per l’intera durata del trattamento. Per le reazioni cutanee da lievi a moderate, può essere preso in considerazione un trattamento appropriato, quali antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sospetta SJS o TEN, o in caso di insorgenza di lesioni bollose, sospendere immediatamente il trattamento ed effettuare una visita medica specialistica; la conferma istologica, inclusa la valutazione di più biopsie, è fondamentale per il riconoscimento precoce, poiché la diagnosi e l’intervento possono migliorare la prognosi. Interrompere definitivamente Padcev in caso di SJS o TEN confermata, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee severe ricorrenti. Per le reazioni cutanee di Grado 2 in peggioramento, Grado 2 con febbre o Grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al Grado ≤ 1 e deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. Il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (vedere paragrafo 4.2).

Polmonite/ILD

In pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati casi severi, potenzialmente fatali o fatali di polmonite/ILD (vedere paragrafo 4.8).

Monitorare i pazienti per i segni e i sintomi indicativi di polmonite/ILD, quali ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali visibili con gli esami radiologici. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di Grado ≥ 2 (ad es. dose iniziale di 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale). Sospendere Padcev per la polmonite/ILD di Grado 2 e prendere in considerazione la riduzione della dose. Interrompere definitivamente Padcev in caso di polmonite/ILD di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).

Iperglicemia

In pazienti con e senza diabete mellito pre-esistente, trattati con enfortumab vedotin, si sono verificati casi di iperglicemia e chetoacidosi diabetica (DKA), anche fatali (vedere paragrafo 4.8).

L’iperglicemia si è verificata più frequentemente nei pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un elevato indice di massa corporea (≥ 30 kg/m2). I pazienti con HbA1c al basale ≥ 8% sono stati esclusi dagli studi clinici. Nei pazienti con o a rischio di diabete mellito o iperglicemia, si devono monitorare i livelli di glucosio ematico prima della dose e periodicamente durante il trattamento come clinicamente indicato. Se il glucosio ematico è > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL), si deve sospendere Padcev fino a quando il glucosio ematico non diminuisce a ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL) e trattare come appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Neuropatia periferica

Con enfortumab vedotin si è verificata neuropatia periferica, prevalentemente neuropatia sensoriale periferica, comprese reazioni di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con pre-esistente neuropatia periferica di Grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di sintomi da neuropatia periferica poiché questi pazienti potrebbero richiedere un ritardo, una riduzione o una sospensione della dose di enfortumab vedotin (vedere Tabella 1). Padcev deve essere interrotto definitivamente in caso di neuropatia periferica di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi dell’occhio

Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati disturbi dell’occhio, prevalentemente secchezza oculare (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i disturbi dell’occhio. Se i sintomi oculari non si risolvono o se peggiorano, prendere in considerazione l’uso di lacrime artificiali per la profilassi della secchezza oculare e richiedere una visita oftalmologica.

Stravaso in sede di infusione

A seguito di stravaso dopo la somministrazione di enfortumab vedotin sono state osservate lesioni cutanee e del tessuto molle (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la somministrazione di Padcev, assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso e durante la somministrazione monitorare il possibile stravaso in sede di infusione. In caso di stravaso, interrompere l’infusione e monitorare le reazioni avverse.

Tossicità embrio-fetale e contraccezione

Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di eseguire un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento con enfortumab vedotin, nonché di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo averlo interrotto. Agli uomini in trattamento con enfortumab vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l’ultima dose di Padcev.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica con enfortumab vedotin. La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e di medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (substrati) non presenta rischi clinicamente rilevanti di induzione di interazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).

Effetti di altri medicinali su enfortumab vedotin

Inibitori, substrati o induttori del CYP3A4

Secondo il modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK), l’uso concomitante di enfortumab vedotin con ketoconazolo (un inibitore combinato di P-gp e potente inibitore del CYP3A) è prevedibile possa aumentare la Cmax della MMAE non coniugata e l’esposizione AUC in misura minore, senza variazione dell’esposizione all’ADC. Si consiglia cautela in caso di trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4. I pazienti che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per individuare segni di tossicità.

Non si prevede che la MMAE non coniugata alteri l’AUC dei medicinali concomitanti che sono substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).

Potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l’esposizione della MMAE non coniugata con effetto moderato (vedere paragrafo 5.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo la sua interruzione. Agli uomini in trattamento con enfortumab vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l’ultima dose di Padcev.

Gravidanza

In base ai risultati degli studi sugli animali, Padcev può causare danno fetale quando viene somministrato a donne in gravidanza. Studi di sviluppo embrio-fetale in femmine di ratto hanno mostrato che la somministrazione endovenosa di enfortumab vedotin ha causato la riduzione dei numeri di feti vitali, la riduzione della dimensione della nidiata e l’aumento dei riassorbimenti precoci (vedere paragrafo 5.3). Padcev non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

Allattamento

Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Padcev e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Nei ratti, la somministrazione di dosi ripetute di enfortumab vedotin ha prodotto una tossicità testicolare che può alterare la fertilità maschile. È stato dimostrato che la MMAE ha proprietà aneugenetiche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con questo medicinale si consiglia di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento. Non esistono dati sull’effetto di Padcev sulla fertilità umana.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Padcev non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni con enfortumab vedotin sono state alopecia (48,8%), stanchezza (46,8%), appetito ridotto (44,9%), neuropatia sensoriale periferica (38,7%), diarrea (37,6%), nausea (36%), prurito (33,4%), disgeusia (29,9%), anemia (26,5%), peso diminuito (23,4%), eruzione cutanea maculopapulare (22,9%), cute secca (21,6%), vomito (18,4%), aspartato aminotransferasi aumentata (15,3%), iperglicemia (13,1%), occhio secco (12,8%), alanina aminotransferasi aumentata (12,1%) ed eruzione cutanea (10,4%).

Le reazioni avverse severe più comuni sono state diarrea (2%) e iperglicemia (2%). Il nove per cento dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin per reazioni avverse; la reazione avversa più comune (≥ 2%) che ha portato all’interruzione definitiva della dose è stata la neuropatia sensoriale periferica (4%). Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose si sono verificate nel 44% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato all’interruzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (15%), stanchezza (7%), eruzione cutanea maculopapulare (4%), aspartato aminotransferasi aumentata (4%), alanina aminotransferasi aumentata (4%), anemia (3%), diarrea (3%) e iperglicemia (3%). Il trenta percento dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato a una riduzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (10%), stanchezza (5%), eruzione cutanea maculopapulare (4%) e appetito ridotto (2%).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di enfortumab vedotin come monoterapia è stata valutata in 680 pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che ricevevano 1,25 mg/kg nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni in studi clinici (vedere Tabella 3). I pazienti sono stati esposti a enfortumab vedotin per una durata mediana di 4,7 mesi (intervallo: da 0,3 a 34,8 mesi).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate in questo paragrafo per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.

Tabella 3. Reazioni avverse

Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune Anemia
Non nota1 Neutropenia, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili diminuita
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperglicemia, appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia
Comune Neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-
motoria periferica, parestesia, ipoestesia, alterazione dell’andatura, debolezza muscolare
Non comune Polineuropatia demielinizzante, polineuropatia, neurotossicità, disfunzione motoria, disestesia, atrofia muscolare, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, perdita sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo, sensazione di
bruciore
Patologie dellֹ’occhio
Molto comune Occhio secco
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune Polmonite
Non comune Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune Diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Alopecia, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, cute
secca
Comune Eruzione cutanea da farmaci, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vescicola, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea
vescicolare
Non comune Dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigoide, esantema maculo-vescicolare, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite
da stasi, vescicola ematica
Non nota1 Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi
epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato a farmaco
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Stanchezza
Comune Stravaso in sede di infusione
Esami diagnostici
Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata,
peso diminuito

1In base all’esperienza dopo l’immissione in commercio a livello mondiale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Immunogenicità

Complessivamente 590 pazienti sono stati testati per l’immunogenicità di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg; 15 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) al basale e tra i pazienti negativi al basale (N = 575), complessivamente 16 (2,8%) sono risultati positivi dopo il basale (13 in modo transitorio e 3 in modo persistente). In considerazione del numero limitato di pazienti con anticorpi anti-Padcev, non è possibile trarre conclusioni in merito a un effetto potenziale dell’immunogenicità sull’efficacia, sulla sicurezza e sulla farmacocinetica.

Reazioni cutanee

Negli studi clinici, si sono verificate reazioni cutanee nel 55% (375) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Si sono verificate reazioni cutanee severe (Grado 3 o 4) nel 13% (85) dei pazienti e la maggior parte di queste reazioni comprendeva eruzione cutanea maculopapulare, esantema eritematoso, eruzione cutanea o eruzione cutanea da farmaco. Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,62 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4 mesi). Sono state osservate reazioni cutanee severe nel 3,8% (26) dei pazienti.

Nello studio clinico EV-201 (N = 214), il 75% dei pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee ha raggiunto una risoluzione completa e il 14% ha avuto un miglioramento parziale (vedere paragrafo 4.4).

Polmonite/ILD

Negli studi clinici, si è verificata polmonite in 15 pazienti (2,2%) e malattia polmonare interstiziale in 2 pazienti (0,3%) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato polmonite o malattia polmonare interstiziale severa (Grado 3-4).

Polmonite o malattia polmonare interstiziale hanno portato all’interruzione di enfortumab vedotin rispettivamente nello 0,1% e nello 0,3% dei pazienti. Non ci sono stati decessi per malattia polmonare interstiziale o polmonite. Il tempo mediano all’insorgenza di polmonite o malattia polmonare interstiziale di qualsiasi grado è stato di 3,6 mesi (intervallo: da 0,8 a 6,0 mesi) e la durata mediana è stata di 1,4 mesi (intervallo: da 0,2 a 27,5 mesi). Dei 17 pazienti che hanno manifestato polmonite o malattia polmonare interstiziale, 6 (35,3%) hanno avuto una risoluzione dei sintomi.

Iperglicemia

Negli studi clinici, si sono verificati casi di iperglicemia (glucosio ematico > 13,9 mmol/L) nel 14% (98) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Eventi severi di iperglicemia si sono verificati nel 2,2% dei pazienti, il 7% dei pazienti ha sviluppato iperglicemia severa (Grado 3-4) e lo 0,3% dei pazienti ha avuto eventi fatali, un evento di iperglicemia ed uno di chetoacidosi diabetica. L’incidenza di iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo costante nei pazienti con indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un livello basale più elevato di emoglobina A1C (HbA1c). Il tempo mediano all’insorgenza dell’iperglicemia è stato di 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,3).

Nello studio clinico EV-201 (N = 214), alla data dell’ultima valutazione, il 61% dei pazienti ha raggiunto una risoluzione completa e il 19% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento parziale (vedere paragrafo 4.4).

Neuropatia periferica

Negli studi clinici si sono verificati casi di neuropatia periferica nel 52% (352) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il quattro percento dei pazienti ha manifestato neuropatia periferica severa (Grado 3-4), inclusi eventi sensoriali e motori. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi di Grado ≥ 2 è stato di 4,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 15,8).

Nello studio clinico EV-201 (N = 214), alla data dell’ultima valutazione, il 19% dei pazienti ha raggiunto una risoluzione completa e il 39% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento parziale (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi dell’occhio

Negli studi clinici, il 30% dei pazienti ha avuto secchezza oculare durante il trattamento con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il trattamento è stato interrotto provvisoriamente nell’1,3% dei pazienti e lo 0,1% dei pazienti lo ha interrotto definitivamente a causa di secchezza oculare. La secchezza oculare severa (Grado 3) si è verificata solo in 3 pazienti (0,4%). Il tempo mediano all’insorgenza della secchezza oculare è stato di 1,7 mesi (intervallo: da 0 a 19,1 mesi) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di enfortumab vedotin. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente il paziente per le reazioni avverse e somministrare il trattamento di supporto appropriato, tenendo conto dell’emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01FX13 Meccanismo d’azione

Enfortumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco (ADC) che ha come target la nectina-4, una proteina di adesione che si trova sulla superficie delle cellule del cancro uroteliale. È costituito da un anticorpo IgG1 kappa totalmente umano, coniugato all’agente anti-microtubuli MMAE mediante un legante scindibile con proteasi maleimidocaproil-valina-citrullina. I dati preclinici suggeriscono che l’attività antitumorale di enfortumab vedotin sia dovuta al legame dell’ADC alle cellule che esprimono nectina-4, seguito dall’internalizzazione del complesso ADC-nectina-4 e dal rilascio di MMAE mediante scissione proteolitica. Il rilascio di MMAE altera la rete di microtubuli nella cellula, inducendo successivamente l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi. La MMAE rilasciata dalle cellule bersaglio di enfortumab vedotin è in grado di diffondere alle cellule vicine che esprimono un basso livello di nectina-4, determinando la morte cellulare citotossica.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose raccomandata di 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin non ha prolungato l’intervallo QTc medio in misura clinicamente rilevante in base ai dati ECG di uno studio in pazienti con cancro uroteliale avanzato.

Efficacia e sicurezza clinica

Cancro uroteliale metastatico

EV-301

L’efficacia di Padcev è stata valutata nello studio EV-301, uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto, randomizzato, in cui sono stati arruolati 608 pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico, sottoposti a trattamento precedente con una chemioterapia contenente platino e con un inibitore del ricettore di morte programmata 1 (PD-1) o con un inibitore del ligando di morte programmata 1 (PD-L1). L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) e gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) e il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) [PFS e ORR sono stati valutati dalla valutazione dello sperimentatore utilizzando RECIST v1.1]. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg al Giorno 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni o a una delle seguenti chemioterapie decise dallo sperimentatore: docetaxel 75 mg/m2 (38%), paclitaxel 175 mg/m2 (36%) o vinflunina 320 mg/m2 (25%) al Giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.

I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano metastasi attive a livello del SNC, neuropatia sensoriale o motoria in atto di Grado ≥ 2, storia conosciuta di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV 1 o 2), epatite B o C attiva, o diabete non controllato definito come HbA1c ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con sintomi associati al diabete.

L’età mediana era di 68 anni (intervallo: da 30 a 88 anni), il 77% era rappresentato da soggetti di sesso maschile e la maggior parte era bianca (52%) o asiatica (33%). Tutti i pazienti avevano un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group di 0 (40%) o 1 (60%). Il novantacinque percento (95%) dei pazienti aveva una malattia metastatica e il 5% una malattia localmente avanzata. L’ottanta percento dei pazienti presentava metastasi viscerali, incluso il 31% con metastasi al fegato. Il settantasei percento dei pazienti presentava istologia di cancro uroteliale/cancro a cellule transizionali (TCC), il 14% presentava cancro uroteliale misto e circa il 10% aveva altre varianti istologiche. Complessivamente 76 pazienti (13%) erano stati trattati con ≥ 3 linee di terapia sistemica precedente. Il 52% (314) dei pazienti era stato trattato con un inibitore di PD-1 precedente, il 47% (284) era stato trattato con un inibitore di PD-L1 precedente e un ulteriore 1% (9) dei pazienti era stato trattato con inibitori sia di PD-1 sia di PD-L1. Solo il 18% (111) dei pazienti aveva avuto una risposta alla terapia precedente con un inibitore di PD-1 o di PD-L1. Il sessantatré percento (383) dei pazienti era stato trattato con regimi precedenti a base di cisplatino, il 26% (159) dei pazienti era stato trattato con regimi precedenti a base di carboplatino e un ulteriore 11% (65) dei pazienti era stato trattato con regimi precedenti a base sia di cisplatino sia di carboplatino.

La Tabella 4 riassume i risultati di efficacia dello studio EV-301, dopo un periodo di follow-up mediano di 11,1 mesi (IC 95%: da 10,6 a 11,6).

Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio EV-301

Endpoint Padcev n = 301 Chemioterapia n = 307
Sopravvivenza complessiva
Numero (%) di pazienti con eventi 134 (44,5) 167 (54,4)
Mediana in mesi (IC al 95%) 12,9 (10,6; 15,2) 9,0 (8,1; 10,7)
Hazard ratio (IC al 95%) 0,702 (0,556; 0,886)
Valore p a 1 coda 0,00142*
Sopravvivenza libera da progressione5
Numero (%) di pazienti con eventi 201 (66,8) 231 (75,2)
Mediana in mesi (IC al 95%) 5,6 (5,3; 5,8) 3,7 (3,5; 3,9)
Hazard ratio (IC al 95%) 0,615 (0,505; 0,748)
Valore p a 1 coda < 0,00001
Tasso di risposta obiettiva (CR + PR)5
ORR (%) (IC al 95%) 40,6 (35,0; 46,5) 17,9 (13,7; 22,8)
Valore p a 1 coda < 0,0011
Tasso di risposta completa (%) 4,9 2,7
Tasso di risposta parziale (%) 35,8 15,2
Durata della risposta nei soggetti con risposta
Mediana in mesi (IC al 95%) 7,4 (5,6; 9,5) 8,1 (5,7; 9,6)

*limite di efficacia pre-determinato = 0,00679, a 1 coda (aggiustato per i decessi osservati del 301) †valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1 ‡limite di efficacia pre-determinato = 0,02189, a 1 coda (aggiustato per gli eventi di PFS1 osservati su 432) 1limite di efficacia pre-determinato = 0,025, a 1 coda (aggiustato per il 100% information fraction) 1,0 0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 N a rischio

Enfortumab vedotin

Chemioterapia

Durata della sopravvivenza complessiva (mesi)

Chemioterapia Chemioterapia rimossa

Enfortumab vedotin Enfortumab vedotin rimosso

<.. image removed ..><.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza

Figura 1. Grafico di Kaplan Meier della sopravvivenza complessiva Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con enfortumab vedotin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro uroteliale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Distribuzione

La stima media del volume di distribuzione dell’ADC allo stato stazionario era di 12,8 L dopo 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin. In vitro, il legame della MMAE alle proteine plasmatiche umane era variabile dal 68% all’82%. È improbabile che la MMAE sposti o sia spostata dai medicinali altamente legati alle proteine. Gli studi in vitro indicano che la MMAE è un substrato della P-glicoproteina.

Biotrasformazione

Una frazione minima della MMAE rilasciata da enfortumab vedotin viene metabolizzata. In vitro, i dati indicano che il metabolismo della MMAE avviene primariamente mediante l’ossidazione causata dal CYP3A4.

Eliminazione

La clearance media dell’ADC e della MMAE non coniugata nei pazienti è stata rispettivamente di 0,11 L/ora e 2,11 L/ora. L’eliminazione dell’ADC ha mostrato un declino multi-esponenziale con un’emivita di 3,6 giorni.

L’eliminazione della MMAE è sembrata essere limitata dal tasso di rilascio da enfortumab vedotin. L’eliminazione della MMAE ha mostrato un declino multi-esponenziale con un’emivita di 2,6 giorni.

Escrezione

L’escrezione della MMAE avviene prevalentemente nelle feci, con una percentuale inferiore nelle urine. Dopo una singola dose di un altro ADC che conteneva MMAE, circa il 24% della MMAE totale somministrata è stato recuperato nelle feci e nelle urine come MMAE immodificata dopo 1 settimana. La maggior parte della MMAE recuperata è stata escreta nelle feci (72%). Si prevede un profilo di escrezione simile della MMAE dopo la somministrazione di enfortumab vedotin.

Popolazioni speciali

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione indica che l’età [intervallo: da 24 a 90 anni; 60% (450/748) > 65 anni, 19% (143/748) > 75 anni] non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.

Razza e sesso

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la razza [bianca 69% (519/748), asiatica 21% (158/748), nera 1% (10/748) e altra o non nota 8% (61/748)] ed il sesso [maschile 73% (544/748)] non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell’ADC e della MMAE non coniugata è stata valutata dopo la somministrazione di 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin a pazienti con compromissione renale lieve (ClCr > 60- 90 mL/min; N = 272), moderata (ClCr 30-60 mL/min; N = 315) e severa (ClCr 15-<30 mL/min; N = 25). Non sono state osservate differenze significative nell’esposizione (AUC) dell’ADC o della MMAE non coniugata in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Enfortumab vedotin non è stato valutato in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ClCr < 15 mL/min).

Compromissione epatica

In base all’analisi di farmacocinetica di popolazione eseguita utilizzando dati raccolti con studi clinici condotti in pazienti con UC metastatico, non sono state osservate differenze significative nell’esposizione all’ADC ed è stato osservato un aumento del 37% dell’AUC della MMAE non coniugata in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, N = 65) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Enfortumab vedotin è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti con compromissione epatica moderata (N = 3) e non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa. L’effetto della compromissione epatica moderata o severa (bilirubina totale > 1,5 x ULN e AST qualsiasi) o del trapianto di fegato sulla farmacocinetica dell’ADC o della MMAE non coniugata non è noto.

Previsioni del modello farmacocinetico su base fisiologica

È previsto che l’uso concomitante di enfortumab vedotin con ketoconazolo (un inibitore combinato di Pgp e potente inibitore del CYP3A) aumenti la Cmax della MMAE non coniugata e l’esposizione AUC in misura minore, senza variazione dell’esposizione all’ADC.

È previsto che l’uso concomitante di enfortumab vedotin con rifampicina (un induttore combinato di Pgp e potente induttore del CYP3A) diminuisca la Cmax della MMAE non coniugata e l’esposizione AUC con effetto moderato, senza variazione dell’esposizione all’ADC. Lֹ’impatto totale di rifampicina sulla Cmax della MMAE potrebbe essere sottostimato nel modello PBPK.

Si prevede che l’uso concomitante di enfortumab vedotin non abbia effetto sull’esposizione a midazolam (un substrato sensibile del CYP3A). Studi in vitro condotti utilizzando microsomi epatici umani indicano che la MMAE inibisce il CYP3A4/5 ma non altre isoforme di CYP450. La MMAE non ha indotto importanti enzimi del CYP450 negli epatociti umani.

Studi in vitro

Gli studi in vitro indicano che la MMAE è un substrato e non un inibitore del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Gli studi in vitro hanno determinato che la MMAE non era un substrato della proteina di resistenza al cancro mammario (BCRP), della proteina 2 associata a resistenza multifarmaco (MRP2), del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 o 1B3 (OATP1B1 o OATP1B3), del trasportatore 2 di cationi organici (OCT2) o del trasportatore 1 o 3 di anioni organici (OAT1 o OAT3). La MMAE non era un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), di P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 o OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di genotossicità hanno evidenziato che la MMAE non ha mostrato potenziale genotossico rilevabile in un test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) o in un test di mutazione di linfoma murino L5178Y TK+/-. La MMAE ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test dei micronuclei nei ratti, il che è coerente con l’azione farmacologica degli agenti anti-microtubuli.

In studi di tossicità con dose ripetuta in ratti (4 e 13 settimane) e in scimmie (4 settimane) sono state osservate lesioni cutanee. Le lesioni cutanee sono risultate completamente reversibili alla fine di un periodo di recupero di 6 settimane.

L’iperglicemia segnalata negli studi clinici non è stata osservata negli studi di tossicità sia nei ratti sia nelle scimmie e non sono stati riscontrati segni istopatologici nel pancreas di entrambe le specie.

È stata osservata tossicità fetale (con una dimensione ridotta o una perdita completa della nidiata) e un aumento dei riassorbimenti precoci si è riflesso in una riduzione della dimensione della nidiata. Il peso corporeo fetale medio nei feti sopravvissuti al livello di dose di 2 mg/kg era ridotto rispetto ai controlli.

Le variazioni scheletriche fetali associate a enfortumab vedotin sono state considerate ritardi dello sviluppo. Una dose di 2 mg/kg (approssimativamente simile all’esposizione alla dose raccomandata nell’uomo) ha determinato tossicità materna, letalità embrio-fetale e malformazioni strutturali che hanno incluso gastroschisi, malrotazione degli arti posteriori, assenza delle zampe anteriori, malposizionamento degli organi interni e fusione dell’arco cervicale. Inoltre, sono state osservate anomalie scheletriche (asimmetria, fusione, ossificazione incompleta e malformazione delle sternebre, malformazione dell’arco cervicale e ossificazione unilaterale dei centri toracici) e peso fetale ridotto.

La tossicità testicolare osservata, solo nei ratti, ha avuto una reversione parziale entro la fine del periodo di recupero di 24 settimane.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Istidina Istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato Polisorbato 20

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino sigillato 3 anni.

Soluzione ricostituita nel flaconcino

Da un punto di vista microbiologico, dopo la ricostituzione, la soluzione del(i) flaconcino(i) deve essere aggiunta immediatamente alla sacca per infusione. Se i flaconcini ricostituiti non vengono utilizzati subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore in frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.

Soluzione diluita per la somministrazione nella sacca per infusione

Da un punto di vista microbiologico, dopo la diluzione nella sacca per infusione, la soluzione diluita nella sacca deve essere somministrata immediatamente al paziente. Se la soluzione diluita non viene utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso della soluzione diluita per la somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 16 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, compreso il tempo di infusione. Non congelare.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flaconcino sigillato Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino da 20 mg di Padcev polvere per concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo grigio in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio da 20 mm con anello verde e tappo verde. Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

Flaconcino da 30 mg di Padcev polvere per concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo grigio in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio da 20 mm con anello argentato e tappo giallo. Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per la preparazione e la somministrazione

Ricostituzione nel flaconcino monodose

Seguire le procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali antitumorali.

Usare una tecnica asettica appropriata per la ricostituzione e la preparazione delle soluzioni da somministrare.

Calcolare la dose raccomandata in base al peso del paziente per determinare il numero e il dosaggio (20 mg o 30 mg) dei flaconcini necessari.

Ricostituire ogni flaconcino come indicato di seguito e, se possibile, dirigere il flusso di acqua sterile per preparazioni iniettabili verso le pareti del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata: flaconcino da 20 mg: aggiungere 2,3 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, per ottenere 10 mg/mL di enfortumab vedotin flaconcino da 30 mg: aggiungere 3,3 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, per ottenere 10 mg/mL di enfortumab vedotin.

Ruotare lentamente ogni flaconcino fino a quando il contenuto non è completamente disciolto. Lasciar riposare il(i) flaconcino(i) ricostituito(i) per almeno 1 minuto fino alla scomparsa delle bolle d’aria. Non agitare il flaconcino.

Ispezionare visivamente la soluzione per individuare eventuale particolato e alterazione del colore. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e priva di particelle visibili. Eliminare tutti i flaconcini con particelle visibili o il cui colore sembra alterato.

Diluzione nella sacca per infusione

Aspirare la quantità di dose calcolata di soluzione ricostituita dal(i) flaconcino(i) e trasferirla in una sacca per infusione.

Diluire enfortumab vedotin con destrosio 50 mg/mL (5%), con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o con soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili. La dimensione della sacca per infusione deve permettere l’aggiunta di una quantità di solvente sufficiente a ottenere una concentrazione finale di 0,3-4 mg/mL di enfortumab vedotin.

La soluzione diluita per la somministrazione di enfortumab vedotin è compatibile con le sacche per infusione endovenosa in polivinilcloruro (PVC), etilvinil acetato, poliolefina come il polipropilene (PP) o flaconi per EV in polietilene (PE), polietilene tereftalato glicole modificato e set di infusione in PVC con plastificante (bis(2-etilesil) ftalato (DEHP) o tris(2-etilesil) trimellitato (TOTM)), PE e con membrane filtranti (dimensioni dei pori: 0,2-1,2 μm) in polietersulfone, difloruro di polivinilidene o esteri misti di cellulosa.

Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la sacca.

Prima dell’uso, ispezionare visivamente la sacca per infusione per individuare eventuale particolato o alterazione del colore. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e priva di particelle visibili. Non utilizzare la sacca per infusione se si nota eventuale particolato o alterazione del colore.

Eliminare tutta la soluzione inutilizzata rimasta nei flaconcini monodose.

Somministrazione

Somministrare l’infusione nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa. Non somministrare come push o bolo per via endovenosa.

Per la soluzione ricostituita non sono state osservate incompatibilità con dispositivi di trasferimento a sistema chiuso in acrilonitrile butadiene stirene (ABS), acrilico, carbone attivo, monomero di etilene propilene diene, metacrilato ABS, policarbonato, poliisoprene, poliossimetilene, PP, silicone, acciaio inossidabile, elastomero termoplastico.

Non co-somministrare altri medicinali nella stessa linea di infusione.

Si raccomanda di utilizzare filtri in linea o filtri da siringa (dimensione dei pori: 0,2-1,2 μm, materiali raccomandati: polietersulfone, difloruro di polivinilidene, esteri misti di cellulosa) durante la somministrazione.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/21/1615/001 EU/1/21/1615/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 13 Aprile 2022

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/05/2023