Padcev
Padcev (Enfortumab Vedotin)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Padcev: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Padcev
01.0 Denominazione del medicinale
Padcev 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Padcev 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Padcev 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di enfortumab vedotin.
Padcev 30 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di enfortumab vedotin.
Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di enfortumab vedotin.
Enfortumab vedotin è costituito da un anticorpo IgG1 kappa totalmente umano, coniugato all’agente anti-microtubuli monometil auristatina E (microtubule-disrupting agent monomethyl auristatin E – MMAE) tramite un legante maleimidocaproil-valina-citrullina scindibile con proteasi.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Cancro della vescica muscolo invasivo (muscle invasive bladder cancer, MIBC)
Padcev, in associazione a pembrolizumab, come trattamento neoadiuvante e poi continuato dopo cistectomia radicale come trattamento adiuvante, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della vescica muscolo invasivo (MIBC) resecabile che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino. Cancro uroteliale non resecabile o metastatico
Padcev, in associazione a pembrolizumab, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro uroteliale non resecabile o metastatico che possono essere sottoposti a chemioterapia contenente platino.
Cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico
Padcev, come monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore di morte programmata 1 o un inibitore del ligando di morte programmata 1 (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Padcev deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso delle terapie antitumorali. Assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
| Tabella 1. Dose raccomandata per enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab* | ||||
| Indicazione | Dose raccomandata di enfortumab vedotin | Durata della terapia | ||
| Cancro della vescica muscolo-invasivo (MIBC) neoadiuvante e adiuvante | Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥100 kg) i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. | Pazienti non eleggibili alla terapia con cisplatino Neoadiuvante: 3 cicli o fino a progressione della malattia che preclude la cistectomia radicale con intento curativo o fino a tossicità inaccettabile. Adiuvante: 6 cicli o fino a recidiva della malattia o a tossicità inaccettabile. | ||
| Cancro uroteliale non resecabile o metastatico | Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥100 kg) i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. | Fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. |
*Se somministrati nello stesso giorno, i pazienti devono ricevere pembrolizumab dopo enfortumab vedotin. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di pembrolizumab per ulteriori informazioni sulla somministrazione di pembrolizumab. Tabella 2. Dose raccomandata per enfortumab vedotin come monoterapia
| Indicazione | Dose raccomandata di enfortumab vedotin | Durata della terapia |
| Cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico | Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥100 kg) i Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. | Fino a progressione della malattia o a comparsa di tossicità inaccettabile. |
Tabella 3. Riduzioni della dose di enfortumab vedotin raccomandate in caso di eventi avversi
| Schema di riduzione della dose | Livello di dose |
| Dose iniziale | Da 1,25 mg/kg fino a 125 mg |
| Prima riduzione della dose | Da 1,0 mg/kg fino a 100 mg |
| Seconda riduzione della dose | Da 0,75 mg/kg fino a 75 mg |
| Terza riduzione della dose | Da 0,5 mg/kg fino a 50 mg |
Modifiche della dose
Tabella 4. Sospensione, riduzione e interruzione definitiva della dose di enfortumab vedotin
| Reazione avversa | Severità* | Modifiche della dose* |
| Reazioni cutanee | Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o lesioni bollose | Sospendere immediatamente ed effettuare una visita medica specialistica. |
| SJS o TEN confermata; Grado 4 o Grado 3 ricorrente | Interrompere definitivamente. | |
| Grado 2 in peggioramento Grado 2 con febbre Grado 3 | • Sospendere fino al Grado ≤1. • Deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. • Riprendere alla stessa dose o prendere in considerazione la riduzione della dose di un livello (vedere Tabella 3). | |
| Iperglicemia | Glucosio ematico >13,9 mmol/L (>250 mg/dL) | • Sospendere fino al miglioramento del glucosio ematico a ≤13,9 mmol/L (≤250 mg/dL). • Riprendere il trattamento alla stessa dose. |
| Polmonite/ malattia polmonare interstiziale (ILD) | Grado 2 | • Sospendere fino al Grado ≤1, quindi riprendere alla stessa dose o prendere in considerazione la riduzione della dose di un livello (vedere Tabella 3). |
| Grado ≥3 | Interrompere definitivamente. | |
| Neuropatia periferica | Grado 2 | • Sospendere fino al Grado ≤1. • Dopo la prima comparsa, riprendere il trattamento alla stessa dose. • In caso di ricomparsa, sospendere fino al Grado ≤1, quindi riprendere il trattamento riducendo la dose di un livello (vedere Tabella 3). |
| Grado ≥3 | Interrompere definitivamente. |
* La tossicità è stata classificata secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) [criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)] dove il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è severo e il Grado 4 è potenzialmente fatale Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve [clearance della creatinina (ClCr) >60-90 mL/min], moderata (ClCr 30-60 mL/min) o severa (ClCr 15<30 mL/min). Enfortumab vedotin non è stato valutato in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ClCr < 15 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale da 1 a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN]. Enfortumab vedotin è stato valutato solo in un numero limitato di pazienti con compromissione epatica moderata e severa. Si prevede che la compromissione epatica aumenti l’esposizione sistemica alla MMAE (il farmaco citotossico); pertanto, i pazienti devono essere monitorati attentamente per i potenziali eventi avversi. A causa della scarsità dei dati in pazienti con compromissione epatica moderata e severa, non può essere fornita alcuna raccomandazione specifica sulla dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica per l’indicazione del cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico e del MIBC.
Modo di somministrazione
Padcev è per uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Enfortumab vedotin non deve essere somministrato come push endovenoso o iniezione in bolo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni cutanee
Le reazioni cutanee sono associate a enfortumab vedotin per via del legame di enfortumab vedotin con la nectina-4 espressa nella cute. Febbre o sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno di una reazione cutanea severa e, se questo accade, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione.
Sono state segnalate, con enfortumab vedotin, reazioni cutanee da lievi a moderate, prevalentemente eruzione cutanea maculo-papulare. L’incidenza di reazioni cutanee è stata maggiore quando enfortumab vedotin è stato somministrato in associazione a pembrolizumab rispetto a enfortumab vedotin come monoterapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono inoltre verificate reazioni avverse cutanee severe, incluse SJS e TEN, con esito fatale, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento.
I pazienti devono essere monitorati per le reazioni cutanee a partire dal primo ciclo e per l’intera durata del trattamento. Per le reazioni cutanee da lievi a moderate, può essere preso in considerazione un trattamento appropriato, quali antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sospetta SJS o TEN, o in caso di insorgenza di lesioni bollose, sospendere immediatamente il trattamento ed effettuare una visita medica specialistica; la conferma istologica, inclusa la valutazione di più biopsie, è fondamentale per il riconoscimento precoce, poiché la diagnosi e l’intervento possono migliorare la prognosi. Interrompere definitivamente Padcev in caso di SJS o TEN confermate, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee di Grado 3 ricorrenti. Per le reazioni cutanee di Grado 2 in peggioramento, Grado 2 con febbre o Grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al Grado ≤ 1 e deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. Il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (vedere paragrafo 4.2).
Polmonite/ILD
In pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati casi severi, potenzialmente fatali o fatali di polmonite/ILD. L’incidenza di polmonite/ILD, compresi gli eventi severi, è stata maggiore quando enfortumab vedotin è stato somministrato in associazione a pembrolizumab rispetto a enfortumab vedotin come monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitorare i pazienti per i segni e i sintomi indicativi di polmonite/ILD, quali ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali visibili con gli esami radiologici. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di Grado ≥2 (ad es. dose iniziale di 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale).
Sospendere Padcev per la polmonite/ILD di Grado 2 e prendere in considerazione la riduzione della dose. Interrompere definitivamente Padcev in caso di polmonite/ILD di Grado ≥3 (vedere paragrafo 4.2).
Iperglicemia
In pazienti con e senza diabete mellito pre-esistente, trattati con enfortumab vedotin, si sono verificati casi di iperglicemia e chetoacidosi diabetica (DKA), anche fatali (vedere paragrafo 4.8). L’iperglicemia si è verificata più frequentemente nei pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un elevato indice di massa corporea (≥ 30 kg/m2). I pazienti con HbA1c al basale ≥ 8% sono stati esclusi dagli studi clinici. Nei pazienti con o a rischio di diabete mellito o iperglicemia, devono essere monitorati i livelli di glucosio ematico prima della dose e periodicamente durante il trattamento come clinicamente indicato. Se il glucosio ematico è elevato > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL), Padcev deve essere sospeso fino a quando il glucosio ematico non diminuisce a ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL) e trattare come appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni gravi e infezioni opportunistiche
In pazienti trattati con Padcev sono state segnalate infezioni gravi come la sepsi o polmonite (anche con esito fatale) e infezioni opportunistiche, quali infezioni fungine. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per la comparsa di possibili infezioni gravi e opportunistiche.
Neuropatia periferica
Con enfortumab vedotin si è verificata neuropatia periferica, prevalentemente neuropatia sensoriale periferica, comprese reazioni di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con pre-esistente neuropatia periferica di Grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di sintomi da neuropatia periferica poiché questi pazienti potrebbero richiedere un ritardo, una riduzione o una sospensione della dose di enfortumab vedotin (vedere Tabella 3). Padcev deve essere interrotto definitivamente in caso di neuropatia periferica di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi dell’occhio
Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati disturbi dell’occhio, prevalentemente secchezza oculare (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i disturbi dell’occhio. Se i sintomi oculari non si risolvono o se peggiorano, prendere in considerazione l’uso di lacrime artificiali per la profilassi della secchezza oculare e richiedere una visita oftalmologica.
Stravaso in sede di infusione
A seguito di stravaso dopo la somministrazione di enfortumab vedotin sono state osservate lesioni cutanee e del tessuto molle (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la somministrazione di Padcev, assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso e durante la somministrazione monitorare il possibile stravaso in sede di infusione. In caso di stravaso, interrompere l’infusione e monitorare per le reazioni avverse.
Tossicità embrio-fetale e contraccezione
Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di eseguire un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento con enfortumab vedotin, nonché di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo averlo interrotto. Agli uomini in trattamento con enfortumab vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino ad almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Padcev.
Pacchetto informativo per il paziente
Il medico prescrittore deve parlare con il paziente dei rischi della terapia con Padcev, compresa la terapia in associazione a pembrolizumab. Al paziente devono essere consegnati il foglio illustrativo per il paziente e la scheda del paziente a ogni prescrizione.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica con enfortumab vedotin. La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e di medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (substrati) non presenta rischi clinicamente rilevanti di induzione di interazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).
Effetti di altri medicinali su enfortumab vedotin
Inibitori, substrati o induttori del CYP3A4
Secondo il modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK), l’uso concomitante di enfortumab vedotin con ketoconazolo (un inibitore combinato di P-gp e potente inibitore del CYP3A) è prevedibile possa aumentare la C della MMAE non coniugata e l’esposizione AUC in misura max minore, senza variazione dell’esposizione all’ADC. Si consiglia cautela in caso di trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4. I pazienti che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per individuare segni di tossicità.
Non si prevede che la MMAE non coniugata alteri l’AUC dei medicinali concomitanti che sono substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).
Potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l’esposizione della MMAE non coniugata con effetto moderato (vedere paragrafo 5.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione. Agli uomini in trattamento con enfortumab vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino ad almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Padcev.
Gravidanza
In base ai risultati degli studi sugli animali, Padcev può causare danno fetale quando viene somministrato a donne in gravidanza. Studi di sviluppo embrio-fetale in femmine di ratto hanno mostrato che la somministrazione endovenosa di enfortumab vedotin ha causato la riduzione dei numeri di feti vitali, la riduzione della dimensione della nidiata e l’aumento dei riassorbimenti precoci (vedere paragrafo 5.3). Padcev non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.
Allattamento
Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Padcev e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Fertilità
Nei ratti, la somministrazione di dosi ripetute di enfortumab vedotin ha prodotto una tossicità testicolare che può alterare la fertilità maschile. È stato dimostrato che la MMAE ha proprietà aneugenetiche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con questo medicinale si consiglia di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento. Non esistono dati sull’effetto di Padcev sulla fertilità umana.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Padcev non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab
Quando enfortumab vedotin viene somministrato in associazione a pembrolizumab, fare riferimento al RCP di pembrolizumab prima di iniziare il trattamento.
Cancro della vescica muscolo-invasivo
La sicurezza di enfortumab vedotin è stata valutata in associazione a pembrolizumab in 167 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in associazione a pembrolizumab in uno studio di fase 3 (EV-303) (vedere Tabella 5). I pazienti sono stati esposti a enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab per una durata mediana di 6,3 mesi (intervallo:
da 0,03 a 19,7 mesi). La durata mediana dell’esposizione a enfortumab vedotin da solo è stata di 5,5 mesi (intervallo: da 0,03 a 14,1 mesi).
Le reazioni avverse più comuni con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab sono state prurito (47,3%), alopecia (34,7%), diarrea (34,1%), stanchezza (32,3%), anemia (30,5%), appetito ridotto (28,1%), disgeusia (28,1%), nausea (25,7%), eruzione cutanea (25,1%), aspartato aminotransferasi aumentata (24%), peso diminuito (19,8%), alanina aminotransferasi aumentata (19,2%), eruzione cutanea maculo-papulare (16,2%), cute secca (15%), ipotiroidismo (14,4%), neuropatia sensoriale periferica (13,8%), iperglicemia (12,6%) e neuropatia periferica (10,2%).
La reazione avversa grave più comune (≥2%) è stata diarrea (2,4%). Il 41% dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin a causa di reazioni avverse; la reazione avversa più comune (≥2%) che ha portato all’interruzione è stata la neuropatia sensoriale periferica (2,4%).
Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose di enfortumab vedotin si sono verificate nel 44% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno portato all’interruzione della dose sono state diarrea (4,2%), eruzione cutanea (4,2%), neutropenia (3,6%), stanchezza (3%), iperglicemia (3%) e prurito (2,4%).
Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose di enfortumab vedotin si sono verificate nel 17% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno portato alla riduzione della dose sono state eruzione cutanea (2,4%) e peso diminuito (2,4%). Cancro uroteliale non resecabile o metastatico
La sicurezza di enfortumab vedotin è stata valutata in associazione a pembrolizumab in 564 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in associazione a pembrolizumab in uno studio di fase 2 (EV-103) e uno studio di fase 3 (EV-302) (vedere Tabella 5). I pazienti sono stati esposti a enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab per una durata mediana di 9,4 mesi (intervallo: da 0,3 a 34,4 mesi).
Le reazioni avverse più comuni con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab sono state neuropatia sensoriale periferica (53,4%), prurito (41,1%), stanchezza (40,4%), diarrea (39,2%), alopecia (38,5%), eruzione cutanea maculo-papulare (36%), peso diminuito (36%), appetito diminuito (33,9%), nausea (28,4%), anemia (25,7%), disgeusia (24,3%), cute secca (18,1%), alanina aminotransferasi aumentata (16,8%), iperglicemia (16,7%), aspartato aminotransferasi aumentata (15,4%), occhio secco (14,4%), vomito (13,3%), eruzione cutanea maculare (11,3%), ipotiroidismo (10,5%) e neutropenia (10,1%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (≥2%) sono state diarrea (3%) e polmonite (2,3%). Il trentasei percento dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin a causa di reazioni avverse; le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno portato all’interruzione sono state la neuropatia sensoriale periferica (12,2%) e l’eruzione cutanea maculo-papulare (2%).
Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose di enfortumab vedotin si sono verificate nel 72% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno portato all’interruzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (17%), eruzione cutanea maculopapulare (6,9%), diarrea (4,8%), stanchezza (3,7%), polmonite (3,7%), iperglicemia (3,4%), neutropenia (3,2%), alanina aminotransferasi aumentata (3%), prurito (2,3%) e anemia (2%).
Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose di enfortumab vedotin si sono verificate nel 42,4% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) che hanno portato alla riduzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (9,9%), eruzione cutanea maculopapulare (6,4%), stanchezza (3,2%), diarrea (2,3%) e neutropenia (2,1%).
Enfortumab vedotin come monoterapia
La sicurezza di enfortumab vedotin come monoterapia è stata valutata in 793 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in due studi di fase 1 (EV-101 e EV-102), tre studi di fase 2 (EV-103, EV-201 e EV-203) e uno studio di fase 3 (EV-301) (vedere Tabella 5). I pazienti sono stati esposti a enfortumab vedotin per una durata mediana di 4,7 mesi (intervallo: da 0,3 a 55,7 mesi).
Le reazioni avverse più comuni con enfortumab vedotin sono state alopecia (47,7%), appetito ridotto (47,2%), stanchezza (46,8%), diarrea (39,1%), neuropatia sensoriale periferica (38,5%), nausea (37,8%), prurito (33,4%), disgeusia (30,4%), anemia (29,1%), peso diminuito (25,2%), eruzione cutanea maculo-papulare (23,6%), cute secca (21,8%), vomito (18,7%), aspartato aminotransferasi aumentata (17%), iperglicemia (14,9%), occhio secco (12,7%), alanina aminotransferasi aumentata (12,7%) ed eruzione cutanea (11,6%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 2%) sono state diarrea (2,1%) e iperglicemia (2,1%). Il 21% dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin per reazioni avverse; la reazione avversa più comune (≥ 2%) che ha portato all’interruzione definitiva della dose è stata la neuropatia sensoriale periferica (4,8%). Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose si sono verificate nel 62% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato all’interruzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (14,8%), stanchezza (7,4%), eruzione cutanea maculopapulare (4%), aspartato aminotransferasi aumentata (3,4%), alanina aminotransferasi aumentata (3,2%), anemia (3,2%), iperglicemia (3,2%), conta dei neutrofili diminuita (3%), diarrea (2,8%), eruzione cutanea (2,4%) e neuropatia motoria periferica (2,1%). Il 38% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato a una riduzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (10,3%), stanchezza (5,3%), eruzione cutanea maculo-papulare (4,2%) e appetito ridotto (2,1%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici di enfortumab vedotin come monoterapia o in associazione a pembrolizumab, o riportati nell’uso successivo all’immissione in commercio di enfortumab vedotin sono elencate in questo paragrafo per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.
Tabella 5. Reazioni avverse nei pazienti trattati con enfortumab vedotin
| Frequenza | Monoterapia | In associazione a pembrolizumab |
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Molto comune | Infezione del tratto urinario | Infezione del tratto urinario |
| Comune | Sepsi, polmonite | Sepsi, polmonite |
| Non nota1 | Infezione fungina | Infezione fungina |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune | Anemia | Anemia |
| Comune | Trombocitopenia, leucopenia | Trombocitopenia, leucopenia |
| Non nota1 | Neutropenia, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili diminuita | Neutropenia, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili diminuita |
| Patologie endocrine | ||
| Molto comune | Ipotiroidismo | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune | Iperglicemia, appetito ridotto | Iperglicemia, appetito ridotto |
| Non nota1 | Chetoacidosi diabetica | Chetoacidosi diabetica |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune | Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia | Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia |
| Comune | Neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, parestesia, ipoestesia, alterazione dell’andatura, debolezza muscolare | Neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, parestesia, ipoestesia, alterazione dell’andatura, debolezza muscolare, neurotossicità |
| Frequenza | Monoterapia | In associazione a pembrolizumab |
| Non comune | Polineuropatia demielinizzante, polineuropatia, neurotossicità, disfunzione motoria, disestesia, atrofia muscolare, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, perdita sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo, sensazione di bruciore | Disestesia, polineuropatia, miastenia grave, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, sensazione di bruciore cutaneo |
| Patologie dell’occhio | ||
| Molto comune | Occhio secco | Occhio secco |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Comune | Polmonite/ILD2 | Polmonite/ILD2 |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune | Diarrea, vomito, nausea | Diarrea, vomito, nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune | Alopecia, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, cute secca | Alopecia, prurito, eruzione cutanea maculo-papulare, cute secca |
| Comune | Eruzione cutanea da farmaci, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vescicola, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare | Eruzione cutanea, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vescicola, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare, eczema, eritema, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, dermatite |
| Non comune | Dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigoide, esantema maculo-vescicolare, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite da stasi, vescicola ematica | Eruzione cutanea da farmaci, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigoide, dermatite allergica, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite da stasi |
| Non nota1 | Necrolisi epidermica tossica, iperpigmentazione della pelle, schiarimento della pelle, alterazioni della pigmentazione, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi | Necrolisi epidermica tossica, iperpigmentazione della pelle, schiarimento della pelle, alterazioni della pigmentazione, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica, |
| Frequenza | Monoterapia | In associazione a pembrolizumab |
| epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato a farmaco | esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato a farmaco | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Non comune | Miosite | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune | Stanchezza | Stanchezza |
| Comune | Stravaso in sede di infusione | Stravaso in sede di infusione |
| Esami diagnostici | ||
| Molto comune | Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso diminuito | Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso diminuito |
| Comune | Lipasi aumentata | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | ||
| Comune | Reazione correlata all’infusione | Reazione correlata all’infusione |
1In base all’esperienza dopo l’immissione in commercio a livello mondiale. 2Include: sindrome da distress respiratorio acuto, malattia polmonare autoimmune, malattia polmonare immuno-mediata, malattia polmonare interstiziale, opacità polmonare, polmonite in via di organizzazione, polmonite, fibrosi polmonare, tossicità polmonare, sarcoidosi polmonare e sarcoidosi. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Immunogenicità
Complessivamente 159 pazienti sono stati testati per l’immunogenicità di enfortumab vedotin in seguito alla somministrazione di enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab per il trattamento del MIBC; 3 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) al basale, e tra i pazienti negativi al basale (n = 156) complessivamente 2 (1,3%) sono risultati positivi dopo il basale.
Complessivamente 490 pazienti sono stati testati per l’immunogenicità di enfortumab vedotin in seguito alla somministrazione di enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab per il trattamento del cancro uroteliale non resecabile o metastatico; 24 pazienti sono risultati positivi agli ADA al basale, e tra i pazienti negativi al basale (n = 466) complessivamente 14 (3%) sono risultati positivi dopo il basale.
Complessivamente 697 pazienti sono stati testati per l’immunogenicità di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg come monoterapia; 16 pazienti sono risultati positivi agli ADA al basale, e tra i pazienti negativi al basale (n = 681) complessivamente 24 (3,5%) sono risultati positivi dopo il basale.
L’incidenza di formazione di anticorpi anti-enfortumab vedotin emergenti dal trattamento è stata simile quando valutata dopo la somministrazione di enfortumab vedotin come monoterapia e in associazione a pembrolizumab.
In considerazione del numero limitato di pazienti con anticorpi anti-Padcev, non è possibile trarre conclusioni in merito a un effetto potenziale dell’immunogenicità sull’efficacia, sulla sicurezza o sulla farmacocinetica.
Reazioni cutanee
Negli studi clinici su enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab, si sono verificate reazioni cutanee nell’89% (648) dei 731 pazienti e la maggior parte di queste reazioni comprendeva eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea ed eruzione papulare. Si sono verificate reazioni cutanee severe (Grado 3 o Grado 4) nel 19% (135) dei pazienti (Grado 3: 17%, Grado 4: 2%). Un evento fatale di necrolisi epidermica tossica è avvenuto in un paziente. Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 1,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 17,2 mesi). Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e dei quali erano disponibili i dati relativi alla risoluzione (n = 496), il 76% ha raggiunto una risoluzione completa, il 16% ha ottenuto un miglioramento parziale e l’8% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell’ultima valutazione. Del 24% dei pazienti che presentavano reazioni cutanee residue alla data dell’ultima valutazione, il 25% ha manifestato eventi di Grado ≥ 2.
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, si sono verificate reazioni cutanee nel 57% (452) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Si sono verificate reazioni cutanee severe (Grado 3 o 4) nel 14% (108) dei pazienti e la maggior parte di queste reazioni comprendeva eruzione cutanea maculo-papulare, stomatite, esantema eritematoso, eruzione cutanea o eruzione cutanea da farmaco. Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,7 mesi (intervallo: da 0,1 a 8,2 mesi). Sono state osservate reazioni cutanee severe nel 4,3% (34) dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (n = 366), il 61% ha raggiunto una risoluzione completa, il 24% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 15% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell’ultima valutazione. Del 39% dei pazienti che presentavano reazioni cutanee residue alla data dell’ultima valutazione, il 38% ha manifestato eventi di Grado ≥ 2.
Polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD)
Negli studi clinici su enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab, si è verificata polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD) nel 9,4% (69) dei 731 pazienti. Polmonite/ILD severa (Grado 3 o 4) si è verificata in 20 pazienti (Grado 3: 2,3%, Grado 4: 0,4%). Polmonite/ILD hanno portato all’interruzione di enfortumab vedotin nel 2,1% dei pazienti. Tre pazienti hanno riportato un evento fatale di polmonite/ILD. Il tempo mediano all’insorgenza di polmonite/ILD di qualsiasi grado è stato di 4,1 mesi (intervallo: da 0,3 a 26,2 mesi).
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, si è verificata polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD) nel 3,3% (26) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato polmonite/ILD severa (Grado 3 o 4) (Grado 3:
0,5%, Grado 4: 0,3%). Polmonite/ILD hanno portato all’interruzione di enfortumab vedotin nello 0,5% dei pazienti. Non ci sono stati decessi per polmonite/ILD. Il tempo mediano all’insorgenza di polmonite/ILD di qualsiasi grado è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 0,6 a 6,0 mesi) e la durata mediana è stata di 1,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 43,0 mesi). Dei 26 pazienti che hanno manifestato polmonite/ILD, 8 (30,8%) hanno avuto una risoluzione dei sintomi.
Iperglicemia
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, si sono verificati casi di iperglicemia (glucosio ematico >13,9 mmol/L) nel 17% (133) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Eventi severi di iperglicemia si sono verificati nel 2,5% dei pazienti, il 7% dei pazienti ha sviluppato iperglicemia severa (Grado 3 o 4) e lo 0,3% dei pazienti ha avuto eventi fatali, un evento di iperglicemia ed uno di chetoacidosi diabetica. L’incidenza di iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo costante nei pazienti con indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un livello basale più elevato di emoglobina A1C (HbA1c). Il tempo mediano all’insorgenza dell’iperglicemia è stato di 0,5 mesi (intervallo: da 0 a 20,3 mesi). Tra i pazienti che hanno manifestato iperglicemia e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (n = 106), il 66% ha raggiunto una risoluzione completa, il 19% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 15% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell’ultima valutazione. Del 34% dei pazienti con iperglicemia residua alla data dell’ultima valutazione, il 64% ha manifestato eventi di Grado ≥2.
Neuropatia periferica
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia si sono verificati casi di neuropatia periferica nel 53% (422) dei 793 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il 5% dei pazienti ha manifestato neuropatia periferica severa (Grado 3 o 4), inclusi eventi sensoriali e motori. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi di neuropatia periferica Grado ≥2 è stato di 5 mesi (intervallo:
da 0,1 a 20,2 mesi). Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia e che disponevano di dati relativi alla risoluzione (n = 340), il 14% ha raggiunto una risoluzione completa, il 46% ha ottenuto un miglioramento parziale e il 41% non ha ottenuto alcun miglioramento alla data dell’ultima valutazione. Dell’86% dei pazienti con neuropatia residua alla data dell’ultima valutazione, il 51% ha manifestato eventi di Grado ≥2. Disturbi dell’occhio
Negli studi clinici su enfortumab vedotin come monoterapia, il 30% dei pazienti ha avuto secchezza oculare durante il trattamento con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il trattamento è stato interrotto provvisoriamente nell’1,5% dei pazienti e lo 0,1% dei pazienti lo ha interrotto definitivamente a causa di secchezza oculare. La secchezza oculare severa (Grado 3) si è verificata solo in 3 pazienti (0,4%). Il tempo mediano all’insorgenza della secchezza oculare è stato di 1,7 mesi (intervallo: da 0 a 30,6 mesi).
Popolazioni speciali
Anziani
Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab è stato studiato in 202 pazienti di età <65 anni e in 529 pazienti di età ≥65 anni. In generale, la frequenza degli eventi avversi è stata più elevata nei pazienti di età ≥65 anni rispetto a quelli di età <65 anni, in particolare per quanto riguarda gli eventi avversi gravi (rispettivamente 58,8% e 40,1%) e gli eventi di Grado ≥3 (rispettivamente 79,8% e 65,3%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di enfortumab vedotin. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente il paziente per le reazioni avverse e somministrare il trattamento di supporto appropriato, tenendo conto dell’emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01FX13
Meccanismo d’azione
Enfortumab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco (ADC) che ha come target la nectina-4, una proteina di adesione che si trova sulla superficie delle cellule del cancro uroteliale. È costituito da un anticorpo IgG1 kappa totalmente umano, coniugato all’agente anti-microtubuli MMAE mediante un legante scindibile con proteasi maleimidocaproil-valina-citrullina. I dati preclinici suggeriscono che l’attività antitumorale di enfortumab vedotin sia dovuta al legame dell’ADC alle cellule che esprimono nectina-4, seguito dall’internalizzazione del complesso ADC-nectina-4 e dal rilascio di MMAE mediante scissione proteolitica. Il rilascio di MMAE altera la rete di microtubuli nella cellula, inducendo successivamente l’arresto del ciclo cellulare, l’apoptosi e la morte cellulare immunogenica. La MMAE rilasciata dalle cellule bersaglio di enfortumab vedotin è in grado di diffondere alle cellule vicine che esprimono un basso livello di nectina-4, determinando la morte cellulare citotossica. La combinazione di enfortumab vedotin con gli inibitori di PD-1 determina una maggiore attività antitumorale, consistente con i meccanismi complementari di citotossicità cellulare indotta da MMAE e di induzione della morte cellulare immunogenica, oltre che con la sovraregolazione della funzione immunitaria dovuta all’inibizione del PD-1.
Elettrofisiologia cardiaca
Alla dose raccomandata di 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin non ha prolungato l’intervallo QTc medio in misura clinicamente rilevante in base ai dati ECG di uno studio in pazienti con cancro uroteliale avanzato.
Efficacia e sicurezza clinica
Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab
Trattamento neoadiuvante e adiuvante dei pazienti con cancro della vescica muscolo-invasivo non eleggibili al trattamento con cisplatino
EV-303 (KEYNOTE-905)
L’efficacia di Padcev in associazione a pembrolizumab come trattamento neoadiuvante, e poi continuato dopo cistectomia radicale (radical cystectomy, RC) come trattamento adiuvante, è stata valutata nello studio EV-303 (KEYNOTE-905), uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti che hanno ricevuto enfortumab vedotin e pembrolizumab neoadiuvante e adiuvante rispetto a RC e dissezione linfonodale pelvica (pelvic lymph node dissection, PLND). I principali criteri di eleggibilità erano MIBC cT2-T4aN0M0 o cT1-T4aN1M0 non trattato in precedenza in pazienti non eleggibili o che avevano rifiutato la chemioterapia a base di cisplatino e che erano eleggibili a RC e PLND, indipendentemente dallo stato di PD-L1. I pazienti con una malattia autoimmune attiva che aveva richiesto una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una patologia che richiedeva immunosoppressione non erano eleggibili.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab neoadiuvante e adiuvante, pembrolizumab in monoterapia neoadiuvante e adiuvante oppure sottoposti solo a RC e PLND. Il test di verifica dell’ipotesi è stato aggiornato per dare priorità al confronto tra il braccio con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab e il braccio con solo RC e PLND per la sopravvivenza libera da eventi (EFS); pertanto, la randomizzazione al braccio con pembrolizumab come monoterapia è stata interrotta precocemente. La valutazione dell’efficacia si è basata sul confronto tra i seguenti bracci di trattamento:
- Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab (n=170): enfortumab vedotin 1,25 mg/kg
neoadiuvante mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti ai Giorni 1 e 8 e pembrolizumab 200 mg neoadiuvante nell’arco di 30 minuti al Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane (21 giorni) per 3 cicli. Successivamente a RC e PLND, enfortumab vedotin 1,25 mg/kg adiuvante nell’arco di 30 minuti ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane (21 giorni) per 6 cicli e pembrolizumab 200 mg adiuvante nell’arco di 30 minuti al Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane (21 giorni) per 14 cicli.
- solo CR e PLND (n=174).
Il trattamento è stato proseguito fino a completamento della terapia prevista, progressione di malattia che precludeva RC e PLND, mancata esecuzione o rifiuto di RC e PLND, recidiva della malattia nella fase adiuvante o comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato tumorale è stata effettuata al basale, entro le 5 settimane precedenti a RC e PLND e 6 settimane dopo l’intervento chirurgico. Dopo RC e PLND, la valutazione dello stato tumorale è stata effettuata ogni 12 settimane fino a 2 anni, e poi ogni 24 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio tumorale (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1-T4aN1), all’eleggibilità al cisplatino (non eleggibile a cisplatino vs. eleggibile a cisplatino ma che lo ha rifiutato) e alla regione geografica (Stati Uniti vs. Unione Europea vs. Resto del mondo). L’età mediana era di 73 anni (intervallo: da 46 a 87 anni); il 78% era di sesso maschile e il 78% era di etnia bianca. I pazienti avevano un performance status al basale secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 (86%) o 2 (14%). Il 47% aveva CPS ≥10 e il 52% CPS <10. Il 18% era T2N0, il 77% T3/T4aN0 e il 5% T1-T4aN1. Il 41% dei pazienti aveva una clearance della creatinina al basale ≥60 mL/min, il 59% <60 mL/min ma ≥30 mL/min e lo 0,3% <30 mL/min, rispettivamente. Il 91% dei pazienti aveva un’istologia di carcinoma uroteliale; il 4% aveva un carcinoma uroteliale con differenziazione squamosa, il 3% un carcinoma uroteliale con differenziazione ghiandolare e il 2% un carcinoma uroteliale con altra variante istologica.
Nella popolazione complessiva, 149 (88%) pazienti nel braccio enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab e 156 (90%) pazienti nel braccio solo RC e PLND sono stati sottoposti a RC e PLND. Tra i pazienti trattati con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab, 100 pazienti hanno iniziato il trattamento adiuvante e 43 pazienti hanno completato tutti i cicli pianificati.
La misura di esito primaria di efficacia era la sopravvivenza libera da eventi (Event Free Survival, EFS) valutata mediante una revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR). Le misure di esito secondarie di efficacia comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e la risposta completa patologica (pathological Complete Response, pCR) valutata mediante una revisione patologica indipendente in cieco (Blinded Independent Pathology Review, BIPR).
Lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi di EFS, OS e pCR nei pazienti trattati con enfortumab vedotin neoadiuvante e adiuvante in associazione a pembrolizumab rispetto a solo RC e PLND. Il tempo mediano di follow-up per questo studio è stato di 18,5 mesi (intervallo: da 0,6 a 53,7 mesi). Tabella 6, le Figure 1 e 2 riassumono i risultati di efficacia nello studio EV-303.
Tabella 6. Risultati di efficacia nello studio EV-303
| Endpoint | Padcev + pembrolizumab n=170 | solo RC + PLND n=174 |
| Sopravvivenza libera da eventia | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 48 (28,2) | 95 (54,6) |
| Mediana in mesi (IC al 95%)b | NR (37,3; NR) | 15,7 (10,3; 20,5) |
| Hazard ratioc (IC al 95%) | 0,40 (0,28; 0,57) | |
| Valore p a 1 codad | <0,0001 | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di pazienti (%) con evento | 38 (22,4) | 68 (39,1) |
| Mediana in mesi (IC al 95%)b | NR (NR; NR) | 41,7 (31,8; NR) |
| Hazard ratioc (IC al 95%) | 0,50 (0,33; 0,74) | |
| Valore p a 1 codad | 0,0002 | |
| Risposta patologica completa | ||
| Numero di pazienti con pCR | 97 | 15 |
| Tasso di pCR (%) (IC al 95%) | 57,1 (49,3; 64,6) | 8,6 (4,9; 13,8) |
| Stima differenza trattamento (%) (IC al 95%)e | 48,3 (39,5; 56,5) | |
| Valore p a 1 codae | <0,000001 |
NR = Non raggiunto. a. La EFS è definita come il tempo dalla randomizzazione a uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione radiografica della malattia che preclude un intervento chirurgico con intento curativo secondo la valutazione BICR prima di RC + PLND; mancato intervento chirurgico nei partecipanti con malattia muscolo-invasiva residua e qualsiasi evidenza radiografica di malattia; gran parte della malattia non rimossa al momento dell’intervento chirurgico (il chirurgo non è stato in grado di completare l’intervento chirurgico con intento curativo a causa di tumore non resecabile o della scoperta di nuove metastasi); recidiva locale o a distanza post-RC + PLND stabilita mediante TC o RM valutata da BICR e/o biopsiaqualora la biopsia non fosse fattibile per la sicurezza del partecipante, sarà sufficiente la TC/RM; decesso per qualsiasi causa. b. In base alle stime di Kaplan-Meier. c. In base al modello di regressione stratificato di Cox con il metodo di Efron per la gestione del legame con il trattamento come una covariata. d. In base al test log-rank stratificato. e. In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato. Figura 1. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza libera da eventi, EV-303
10 Braccio di trattamento Padcev + pembro RC + PLND
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Tempo (mesi) N a rischio Padcev + pembro 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0 RC + PLN D 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0
Figura 2. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza globale, EV-303
10 Braccio di trattamento Padcev + pembro RC + PLND
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Tempo (mesi) N a rischio Padcev + p embro 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0 RC + PLND 174 150 130 75 54 45 30 18 6 0 Cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattato in precedenza
EV-302 (KEYNOTE-A39)
L’efficacia di Padcev in associazione a pembrolizumab è stata valutata nello studio EV-302 (KEYNOTE-A39), uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 886 pazienti con cancro uroteliale non resecabile o metastatico che non avevano ricevuto alcuna terapia sistemica precedente per la malattia localmente avanzata o metastatica. I pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia neoadiuvante o i pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante dopo cistectomia sono stati inclusi nello studio se la recidiva si è verificata >12 mesi dopo il completamento della terapia. I pazienti erano considerati non eleggibili al cisplatino se presentavano almeno uno dei seguenti criteri: velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 30 e 59 mL/min, un performance status ECOG ≥2, perdita dell’udito di Grado ≥2 o insufficienza cardiaca di Classe III secondo la New York Heart Association (NYHA).
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab (braccio A) o gemcitabina e chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino) (braccio B). I pazienti del braccio A sono stati trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni, seguito da pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni circa 30 minuti dopo enfortumab vedotin. I pazienti del braccio B sono stati trattati con gemcitabina 1 000 mg/m2 somministrata ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni con cisplatino 70 mg/m2 o carboplatino (AUC = 4,5 o 5 mg/mL/min secondo le linee guida locali) somministrato al Giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. Il trattamento è stato proseguito fino a progressione di malattia, comparsa di tossicità inaccettabile o completamento del numero massimo di cicli di trattamento (chemioterapia: 6 cicli; pembrolizumab: 35 cicli; enfortumab vedotin: nessun limite massimo stabilito).
Ai pazienti randomizzati al braccio gemcitabina e chemioterapia a base di platino era consentito ricevere un’immunoterapia di mantenimento (ad es. avelumab). La randomizzazione è stata stratificata in base all’eleggibilità al cisplatino (eleggibile o non eleggibile), all’espressione di PD-L1 (CPS ≥10 o CPS <10) e alla presenza di metastasi al fegato (presenti o assenti). L’espressione di PD-L1 è stata valutata mediante il kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.
I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano metastasi attive a livello del SNC, neuropatia sensoriale o motoria in atto di Grado ≥ 2, diabete non controllato definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con sintomi associati al diabete, malattia autoimmune o una condizione medica che ha richiesto trattamento immunosoppressivo, polmonite o altre forme di malattia polmonare interstiziale.
L’età mediana era di 69 anni (intervallo: da 22 a 91 anni); il 77% era rappresentato da soggetti di sesso maschile e la maggior parte era bianca (67%) o asiatica (22%). I pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 (49%), 1 (47%) o 2 (3%). Il 47% dei pazienti presentava un’HbA1c basale documentata < 5,7%. Al basale, il 95% dei pazienti presentava cancro uroteliale metastatico e il 5% dei pazienti presentava cancro uroteliale non resecabile. Il 72% dei pazienti presentava metastasi viscerali al basale, tra cui il 22% con metastasi al fegato. L’85% dei pazienti presentava istologia di carcinoma uroteliale (UC), il 6% presentava UC a differenziazione squamosa mista e il 2% presentava UC misto ad altre varianti istologiche. Il 46% dei pazienti non era eleggibile al cisplatino e il 54% era eleggibile al cisplatino alla data della randomizzazione. Degli 877 pazienti testati che avevano tessuto valutabile per l’espressione di PD-L1, il 58% dei pazienti aveva tumori che esprimevano PD-L1 con CPS ≥10 e il 42% aveva tumori che esprimevano PD-L1 con CPS <10. Il tempo mediano di follow-up era di 17,3 mesi (intervallo: da 0,3 a 37,2 mesi).
Le misure di esito primarie di efficacia erano la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. Le misure di esito secondarie di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1.
Lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nella OS, nella PFS e nell’ORR per i pazienti randomizzati a enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab rispetto alla gemcitabina e chemioterapia a base di platino. La Tabella 7 e le Figure 3 e 4 riassumono i risultati di efficacia dello studio EV-302.
Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio EV-302
| Endpoint | Padcev + pembrolizumab n = 442 | Gemcitabina +platino n = 444 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 133 (30,1) | 226 (50,9) |
| Mediana in mesi (IC al 95%)a | 31,5 (25,4; -) | 16,1 (13,9; 18,3) |
| Hazard ratiob (IC al 95%) | 0,468 (0,376; 0,582) | |
| Valore p a 2 codec | < 0,00001 | |
| Sopravvivenza libera da progressioned | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 223 (50,5) | 307 (69,1) |
| Mediana in mesi (IC al 95%)a | 12,5 (10,4; 16,6) | 6,3 (6,2; 6,5) |
| Hazard ratiob (IC al 95%) | 0,450 (0,377; 0,538) | |
| Valore p a 2 codec | < 0,00001 | |
| Tasso di risposta obiettiva (CR + PR)d,f | ||
| ORR confermato (%) (IC al 95%)e | 67,7 (63,1; 72,1) | 44,4 (39,7; 49,2) |
| Valore p a 2 codeg | <0,00001 | |
| Durata della rispostad,f | ||
| Mediana in mesi (IC al 95%)a | NR (20,2; -) | 7,0 (6,2; 10,2) |
NR = Non raggiunto. a. In base al metodo della trasformazione log-log complementare (Collett, 1994). b. In base al modello stratificato dei rischi proporzionali di Cox. Un hazard ratio < 1 favorisce il braccio enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab. c. In base al test log-rank stratificato. d. Valutato con BICR utilizzando RECIST v1.1 e. In base al metodo Clopper-Pearson (Clopper 1934). f. Include solo i pazienti con malattia misurabile al basale (n = 437 per enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab, n = 441 per gemcitabina più platino). La durata della risposta è stata stimata nei soggetti con risposta. g. In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base all’espressione di PD-L1, all’eleggibilità al cisplatino e alle metastasi epatiche. Figura 3. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza globale, EV-302
100 Padcev + Pembro Plat + Gem Padcev + Pembro censurato Plat + Gem censurato
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Tempo (mesi) Numero a rischio Padcev + Pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 Plat + Gem 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1
Figura 4. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza libera da progressione, EV-302
100 Padcev + Pembro Plat + Gem Padcev + Pembro censurato Plat + Gem censurato
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Tempo (mesi) Numero a rischio Padcev + Pembro 442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1 Plat + gem 444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1 Enfortumab vedotin come monoterapia
Cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico trattato in precedenza
EV-301
L’efficacia di Padcev come monoterapia è stata valutata nello studio EV-301, uno studio in aperto di fase 3, multicentrico, randomizzato, in cui sono stati arruolati 608 pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico, sottoposti a trattamento precedente con una chemioterapia contenente platino e con un inibitore del recettore di morte programmata 1 (PD-1) o con un inibitore del ligando di morte programmata 1 (PD-L1). L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) e il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) [PFS e ORR sono stati valutati dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1]. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ai
Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni o a una delle seguenti chemioterapie decise dallo sperimentatore: docetaxel 75 mg/m2 (38%), paclitaxel 175 mg/m2 (36%) o vinflunina 320 mg/m2 (25%) al Giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.
I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano metastasi attive a livello del SNC, neuropatia sensoriale o motoria in atto di Grado ≥ 2, storia conosciuta di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV 1 o 2), epatite B o C attiva, o diabete non controllato definito come HbA1c ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con sintomi associati al diabete.
L’età mediana era di 68 anni (intervallo: da 30 a 88 anni), il 77% era rappresentato da soggetti di sesso maschile e la maggior parte era bianca (52%) o asiatica (33%). Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 (40%) o 1 (60%). Il 95% dei pazienti aveva una malattia metastatica e il 5% una malattia localmente avanzata. L’80% dei pazienti presentava metastasi viscerali, incluso il 31% con metastasi al fegato. Il 76% dei pazienti presentava istologia di carcinoma uroteliale/carcinoma a cellule transizionali (TCC), il 14% presentava carcinoma uroteliale misto e circa il 10% aveva altre varianti istologiche. Complessivamente 76 pazienti (13%) erano stati trattati con ≥ 3 linee di terapia sistemica precedente. Il 52% (314) dei pazienti era stato trattato in precedenza con un inibitore di PD-1, il 47% (284) era stato trattato con un inibitore di PD-L1 e un ulteriore 1% (9) dei pazienti era stato trattato con inibitori sia di PD-1 sia di PD-L1. Solo il 18% (111) dei pazienti aveva avuto una risposta alla terapia precedente con inibitore di PD-1 o di PD-L1. Il 63% (383) dei pazienti era stato trattato con regimi precedenti a base di cisplatino, il 26% (159) dei pazienti era stato trattato con regimi precedenti a base di carboplatino e un ulteriore 11% (65) dei pazienti era stato trattato con regimi precedenti a base sia di cisplatino sia di carboplatino. La Tabella 8 riassume i risultati di efficacia dello studio EV-301, dopo un periodo di follow-up mediano di 11,1 mesi (IC al 95%: da 10,6 a 11,6).
Tabella 8. Risultati di efficacia dello studio EV-301
| Endpoint | Padcev n = 301 | Chemioterapia n = 307 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 134 (44,5) | 167 (54,4) |
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 12,9 (10,6; 15,2) | 9,0 (8,1; 10,7) |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,702 (0,556; 0,886) | |
| Valore p a 1 coda | 0,00142a | |
| Sopravvivenza libera da progressioneb | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 201 (66,8) | 231 (75,2) |
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 5,6 (5,3; 5,8) | 3,7 (3,5; 3,9) |
| Hazard ratio (IC al 95%) | 0,615 (0,505; 0,748) | |
| Valore p a 1 coda | < 0,00001c | |
| Tasso di risposta obiettiva (CR + PR)b | ||
| ORR (%) (IC al 95%) | 40,6 (35,0; 46,5) | 17,9 (13,7; 22,8) |
| Valore p a 1 coda | < 0,001d | |
| Tasso di risposta completa (%) | 4,9 | 2,7 |
| Tasso di risposta parziale (%) | 35,8 | 15,2 |
| Durata della risposta nei soggetti con risposta | ||
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 7,4 (5,6; 9,5) | 8,1 (5,7; 9,6) |
a. Limite di efficacia pre-determinato = 0,00679, a 1 coda (aggiustato per i decessi osservati di 301) b. Valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1 c. Limite di efficacia pre-determinato = 0,02189, a 1 coda (aggiustato per gli eventi di PFS1 osservati di 432) d. Limite di efficacia pre-determinato = 0,025, a 1 coda (aggiustato per il 100% della frazione di informazione) Figura 5. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza globale, EV-301
1.0 Enfortumab vedotin Chemioterapia Enfortumab vedotin censurato Chemioterapia censurato
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Durata della sopravvivenza complessiva (mesi) Numero a rischio Enfortumab vedotin 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 6 3 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0 Chemio terapia 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con enfortumab vedotin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro uroteliale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
La stima media del volume di distribuzione dell’ADC allo stato stazionario era di 12,8 L dopo 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin. In vitro, il legame della MMAE non coniugata alle proteine plasmatiche umane era variabile dal 68% all’82%. È improbabile che la MMAE non coniugata sposti o sia spostata dai medicinali altamente legati alle proteine. Gli studi in vitro indicano che la MMAE non coniugata è un substrato della P-glicoproteina.
Biotrasformazione
Una frazione minima della MMAE non coniugata rilasciata da enfortumab vedotin viene metabolizzata. In vitro, i dati indicano che il metabolismo della MMAE non coniugata avviene primariamente mediante l’ossidazione causata dal CYP3A4.
Eliminazione
La clearance media dell’ADC e della MMAE non coniugata nei pazienti è stata rispettivamente di 0,11 L/ora e 2,11 L/ora. L’eliminazione dell’ADC ha mostrato un declino multi-esponenziale con un’emivita di 3,6 giorni. L’eliminazione della MMAE non coniugata è sembrata essere limitata dal tasso di rilascio da enfortumab vedotin. L’eliminazione della MMAE non coniugata ha mostrato un declino multiesponenziale con un’emivita di 2,6 giorni.
Escrezione
L’escrezione della MMAE non coniugata avviene prevalentemente nelle feci, con una percentuale inferiore nelle urine. Dopo una singola dose di un altro ADC che conteneva MMAE non coniugata, circa il 24% della MMAE non coniugata totale somministrata è stato recuperato nelle feci e nelle urine come MMAE non coniugata immodificata dopo 1 settimana. La maggior parte della MMAE non coniugata recuperata è stata escreta nelle feci (72%). Si prevede un profilo di escrezione simile della MMAE non coniugata dopo la somministrazione di enfortumab vedotin.
Popolazioni speciali
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione indica che l’età [intervallo: da 24 a 90 anni; 60% (450/748) > 65 anni, 19% (143/748) > 75 anni] non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.
Razza e sesso
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la razza [bianca 69% (519/748), asiatica 21% (158/748), nera 1% (10/748) e altra o non nota 8% (61/748)] ed il sesso [maschile 73% (544/748)] non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di enfortumab vedotin.
Compromissione renale
La farmacocinetica dell’ADC e della MMAE non coniugata è stata valutata dopo la somministrazione di 1,25 mg/kg di enfortumab vedotin a pazienti con compromissione renale lieve (ClCr >6090 mL/min), moderata (ClCr 30-60 mL/min) e severa (ClCr 15-<30 mL/min). Non sono state osservate differenze significative nell’esposizione AUC dell’ADC o della MMAE non coniugata in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Enfortumab vedotin non è stato valutato in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ClCr < 15 mL/min). Compromissione epatica
In base all’analisi di farmacocinetica di popolazione eseguita utilizzando dati raccolti con studi clinici condotti in pazienti con UC metastatico, non sono state osservate differenze significative nell’esposizione all’ADC ed è stato osservato un aumento del 37% e del 16% delle concentrazioni medie della MMAE non coniugata in pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico rispettivamente trattato e non trattato in precedenza, con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Enfortumab vedotin è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti con compromissione epatica moderata (n = 5) o con compromissione epatica severa (n = 1). L’effetto della compromissione epatica moderata o severa (bilirubina totale > 1,5 × ULN e AST qualsiasi) o del trapianto di fegato sulla farmacocinetica dell’ADC o della MMAE non coniugata non è noto.
Previsioni del modello farmacocinetico su base fisiologica
È previsto che l’uso concomitante di enfortumab vedotin con ketoconazolo (un inibitore combinato di P-gp e potente inibitore del CYP3A) aumenti la C della MMAE non coniugata e l’esposizione AUC max in misura minore, senza variazione dell’esposizione all’ADC.
È previsto che l’uso concomitante di enfortumab vedotin con rifampicina (un induttore combinato di P-gp e potente induttore del CYP3A) diminuisca la C della MMAE non coniugata e l’esposizione max AUC con effetto moderato, senza variazione dell’esposizione all’ADC. L’impatto totale di rifampicina sulla C della MMAE non coniugata potrebbe essere sottostimato nel modello PBPK. max
Si prevede che l’uso concomitante di enfortumab vedotin non abbia effetto sull’esposizione a midazolam (un substrato sensibile del CYP3A). Studi in vitro condotti utilizzando microsomi epatici umani indicano che la MMAE non coniugata inibisce il CYP3A4/5 ma non altre isoforme di CYP450. La MMAE non coniugata non ha indotto importanti enzimi del CYP450 negli epatociti umani.
Studi in vitro
Gli studi in vitro indicano che la MMAE non coniugata è un substrato e non un inibitore del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Gli studi in vitro hanno determinato che la MMAE non coniugata non era un substrato della proteina di resistenza al cancro mammario (BCRP), della proteina 2 associata a resistenza multifarmaco (MRP2), del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 o 1B3 (OATP1B1 o OATP1B3), del trasportatore 2 di cationi organici (OCT2) o del trasportatore 1 o 3 di anioni organici (OAT1 o OAT3). La MMAE non coniugata non era un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), di P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 o OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di genotossicità hanno evidenziato che la MMAE non ha mostrato potenziale genotossico rilevabile in un test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) o in un test di mutazione di linfoma murino L5178Y TK+/-. La MMAE ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test dei micronuclei nei ratti, il che è coerente con l’azione farmacologica degli agenti anti-microtubuli. In studi di tossicità con dose ripetuta in ratti (4 e 13 settimane) e in scimmie (4 settimane) sono state osservate lesioni cutanee. Le lesioni cutanee sono risultate completamente reversibili alla fine di un periodo di recupero di 6 settimane.
L’iperglicemia segnalata negli studi clinici non è stata osservata negli studi di tossicità sia nei ratti sia nelle scimmie e non sono stati riscontrati segni istopatologici nel pancreas di entrambe le specie.
È stata osservata tossicità fetale (con una dimensione ridotta o una perdita completa della nidiata) e un aumento dei riassorbimenti precoci si è riflesso in una riduzione della dimensione della nidiata. Il peso corporeo fetale medio nei feti sopravvissuti al livello di dose di 2 mg/kg era ridotto rispetto ai controlli.
Le variazioni scheletriche fetali associate a enfortumab vedotin sono state considerate ritardi dello sviluppo. Una dose di 2 mg/kg (approssimativamente simile all’esposizione alla dose raccomandata nell’uomo) ha determinato tossicità materna, letalità embrio-fetale e malformazioni strutturali che hanno incluso gastroschisi, malrotazione degli arti posteriori, assenza delle zampe anteriori, malposizionamento degli organi interni e fusione dell’arco cervicale. Inoltre, sono state osservate anomalie scheletriche (asimmetria, fusione, ossificazione incompleta e malformazione delle sternebre, malformazione dell’arco cervicale e ossificazione unilaterale dei centri toracici) e peso fetale ridotto.
La tossicità testicolare osservata, solo nei ratti, ha avuto una reversione parziale entro la fine del periodo di recupero di 24 settimane.
Non sono stati condotti studi preclinici di sicurezza dedicati con enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Istidina Istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato Polisorbato 20
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino sigillato
4 anni.
Soluzione ricostituita nel flaconcino
Da un punto di vista microbiologico, dopo la ricostituzione, la soluzione del(i) flaconcino(i) deve essere aggiunta immediatamente alla sacca per infusione. Se i flaconcini ricostituiti non vengono utilizzati subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore in frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.
Soluzione diluita per la somministrazione nella sacca per infusione
Da un punto di vista microbiologico, dopo la diluzione nella sacca per infusione, la soluzione diluita nella sacca deve essere somministrata immediatamente al paziente. Se la soluzione diluita non viene utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso della soluzione diluita per la somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 16 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, compreso il tempo di infusione. Non congelare.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcino sigillato
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 20 mg di Padcev polvere per concentrato per soluzione per infusione
Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo grigio in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio da 20 mm con anello verde e tappo verde. Ogni confezione contiene 1 flaconcino.
Flaconcino da 30 mg di Padcev polvere per concentrato per soluzione per infusione
Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo grigio in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio da 20 mm con anello argentato e tappo giallo. Ogni confezione contiene 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per la preparazione e la somministrazione
Ricostituzione nel flaconcino monodose
1. Seguire le procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali antitumorali. 2. Usare una tecnica asettica appropriata per la ricostituzione e la preparazione delle soluzioni da somministrare. 3. Calcolare la dose raccomandata in base al peso del paziente per determinare il numero e il dosaggio (20 mg o 30 mg) dei flaconcini necessari. 4. Ricostituire ogni flaconcino come indicato di seguito e, se possibile, dirigere il flusso di acqua sterile per preparazioni iniettabili verso le pareti del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata:
a. flaconcino da 20 mg: aggiungere 2,3 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, per ottenere 10 mg/mL di enfortumab vedotin b. flaconcino da 30 mg: aggiungere 3,3 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, per ottenere 10 mg/mL di enfortumab vedotin. 5. Ruotare lentamente ogni flaconcino fino a quando il contenuto non è completamente disciolto. Lasciar riposare il(i) flaconcino(i) ricostituito(i) per almeno 1 minuto fino alla scomparsa delle bolle d’aria. Non agitare il flaconcino. Non esporre alla luce solare diretta. 6. Ispezionare visivamente la soluzione per individuare eventuale particolato e alterazione del colore. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e priva di particelle visibili. Eliminare tutti i flaconcini con particelle visibili o il cui colore sembra alterato.
Diluzione nella sacca per infusione
7. Aspirare la quantità di dose calcolata di soluzione ricostituita dal(i) flaconcino(i) e trasferirla in una sacca per infusione. 8. Diluire enfortumab vedotin o con destrosio 50 mg/mL (5%), o con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o con soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili. La dimensione della sacca per infusione deve permettere l’aggiunta di una quantità di solvente sufficiente a ottenere una concentrazione finale di 0,3-4 mg/mL di enfortumab vedotin.
La soluzione diluita per la somministrazione di enfortumab vedotin è compatibile con le sacche per infusione endovenosa in polivinilcloruro (PVC), etilvinil acetato, poliolefina come il polipropilene (PP) o flaconi per EV in polietilene (PE), polietilene tereftalato glicole modificato e set di infusione in PVC con plastificante (bis(2-etilesil) ftalato (DEHP) o tris(2-etilesil) trimellitato (TOTM)), PE e con membrane filtranti (dimensioni dei pori: 0,2-1,2 μm) in polietersulfone, difloruro di polivinilidene o esteri misti di cellulosa.
9. Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la sacca. Non esporre alla luce solare diretta. 10. Prima dell’uso, ispezionare visivamente la sacca per infusione per individuare eventuale particolato o alterazione del colore. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e priva di particelle visibili. Non utilizzare la sacca per infusione se si nota eventuale particolato o alterazione del colore. 11. Eliminare tutta la soluzione inutilizzata rimasta nei flaconcini monodose.
Somministrazione
12. Somministrare l’infusione nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa. Non somministrare come push o bolo per via endovenosa.
Per la soluzione ricostituita non sono state osservate incompatibilità con dispositivi di trasferimento a sistema chiuso in acrilonitrile butadiene stirene (ABS), acrilico, carbone attivo, monomero di etilene propilene diene, metacrilato ABS, policarbonato, poliisoprene, poliossimetilene, PP, silicone, acciaio inossidabile, elastomero termoplastico. 13. Non co-somministrare altri medicinali nella stessa linea di infusione. 14. Si raccomanda di utilizzare filtri in linea o filtri da siringa (dimensione dei pori: 0,2-1,2 μm, materiali raccomandati: polietersulfone, difloruro di polivinilidene, esteri misti di cellulosa) durante la somministrazione.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1615/001 EU/1/21/1615/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13 Aprile 2022
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
