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Siroctid: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Siroctid

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Siroctid: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Siroctid

INDICE DELLA SCHEDA

Siroctid: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Siroctid 50 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita Siroctid 100 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita Siroctid 500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita Siroctid 200 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in flacone multidose

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 50 microgrammi di octreotide come octreotide acetato.

Ogni siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 100 microgrammi di octreotide come octreotide acetato.

Ogni siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 500 microgrammi di octreotide come octreotide acetato.

Ogni flacone con 5 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di octreotide come octreotide acetato, equivalente a 200 microgrammi/ml

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 ml di soluzione (essenzialmente privo di sodio)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile

Soluzione trasparente e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Per migliorare i sintomi associati a tumori gastroenteropancreatici (GEPomi) inclusi:

carcinoidi con caratteristiche di sindrome carcinoide

VIPomi

Glucagonomi

Siroctid non è una terapia antitumorale e quindi non è curativo in questo gruppo di pazienti.

Acromegalia:

Nel controllo sintomatico e per ridurre i livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH) e del fattore 1 di crescita tipo insulina (IGF-1) in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllati dalla chirurgia o dalla radioterapia:

in trattamenti a breve termine, prima di un intervento chirurgico all’ipofisi, o

in trattamenti a lungo termine in quei pazienti che non sono adeguatamente controllati dall’intervento chirurgico all’ipofisi, radioterapia, trattamento con agonisti della dopamina, o nel periodo intermedio fino a quando la radioterapia diventi efficace.

-Siroctid è indicato nei pazienti acromegalici per i quali l’intervento chirurgico è inappropriato.

Dati da studi a breve termine dimostrano che la grandezza del tumore è ridotta in alcuni pazienti (prima della chirurgia); tuttavia, non ci si può aspettare, con un trattamento a lungo termine continuato, un’ulteriore riduzione del tumore.

Prevenzione delle complicazioni dopo chirurgia pancreatica.

Sanguinamento da varici gastro-esofagee: trattamento di emergenza per fermare l’emorragia e per offrire una protezione dal sanguinamento ricorrente da varici gastro- esofagee e come protezione da emorragie ricorrenti in pazienti con cirrosi epatica.

Siroctid deve essere impiegato in associazione con un trattamento specifico come la scleroterapia endoscopica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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I flaconi devono essere aperti solo immediatamente prima dell’uso e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Per evitare fenomeni di contaminazione, si raccomanda nel caso di utilizzo di Siroctid 200 microgrammi/ml soluzione iniettabile di non effettuare più di 15 prelievi di farmaco dallo stesso flacone.

Per ridurre sensazioni spiacevoli, prima dell’iniezione lasciare che la soluzione iniettabile di Siroctid raggiunga la temperatura ambiente. Evitare iniezioni ripetute a brevi intervalli di tempo nello stesso sito di somministrazione. La soluzione di Siroctid deve essere ispezionata prima della somministrazione e deve essere impiegata solo se chiara e senza particelle.

Tumori endocrini gastroenteropancreatici (GEP):

Inizialmente si raccomanda una dose di 50 microgrammi una o due volte al giorno per iniezione sottocutanea. A seconda della risposta clinica, la dose può essere gradualmente aumentata a 100-200 microgrammi tre volte al giorno. In circostanze eccezionali, possono essere necessarie dosi maggiori più alte. Le dosi di mantenimento sono variabili. La massima dose giornaliera raccomandata è 600 microgrammi .

Si raccomanda la somministrazione per via sottocutanea, tuttavia nelle situazioni in cui sia necessaria una risposta rapida, per esempio crisi carcinoide, la dose iniziale raccomandata di Siroctid può essere somministrata per via endovenosa, diluita e in bolo, controllando il ritmo cardiaco tramite ECG.

Nei tumori carcinoidi, la terapia deve essere interrotta se non si registra una risposta benefica entro una settimana alla dose massima tollerata di Siroctid.

Acromegalia:

Dosi iniziali comprese tra 50 e 100 microgrammi tre volte al giorno per iniezione sottocutanea. Nella maggior parte dei pazienti, la dose giornaliera ottimale è normalmente compresa tra 200 e 300 microgrammi. Non deve essere somministrata una dose giornaliera superiore a 1500 microgrammi. L’aggiustamento della dose deve basarsi sulla misurazione mensile della quantità di ormoni della crescita in circolo (GH o di IGF-1), sulle variazioni del quadro clinico e sui possibili eventi avversi.

La terapia deve essere interrotta se entro tre mesi dall’inizio del trattamento con Siroctid non si registra né una riduzione significativa dei livelli dell’ormone della crescita (GH) né un miglioramento della sintomatologia clinica.

Prevenzione delle complicazioni dopo chirurgia sul pancreas:

Si raccomanda una dose di 100 microgrammi tre volte al giorno per iniezione sottocutanea per sette giorni consecutivi, iniziando il primo giorno dell’intervento almeno un’ora prima della laparotomia.

Sanguinamento delle varici gastro-esofagee:

Si raccomanda una dose di 25 microgrammi/ora per infusione endovenosa continua per 48 ore. L’octreotide può essere diluito per la somministrazione in soluzione fisiologica. Nei pazienti cirrotici con varici esofagee, octreotide è stato somministrato per infusione e.v. continua con dosi fino a 50 microgrammi per ora.

Per la somministrazione endovenosa: consultare il paragrafo 6.6.

Uso nei pazienti con insufficienza renale:

L’insufficienza renale non influenza l’esposizione totale (AUC: area sotto la curva) a Siroctid se somministrato per iniezione sottocutanea e quindi non è necessario un aggiustamento della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza epatica:

Nei pazienti con cirrosi epatica l’emivita dell’octreotide può essere aumentata e ciò richiede un aggiustamento della dose di mantenimento.

Uso nei pazienti anziani:

Nei pazienti anziani trattati con Siroctid, non si è evidenziata una ridotta tollerabilità né è stato necessario modificare la dose.

Uso nei bambini:

L’esperienza con l’uso di Siroctid nei bambini è limitata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’octreotide o a uno qualsiasi degli eccipienti di Siroctid (vedere ìl paragrafo

6.1 Elenco deglì eccìpìentì).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generale

Octreotide deve essere usato solo sotto la supervisione dello specialista di un centro ospedaliero con appropriate strutture per la diagnosi e per la valutazione della risposta.

Poichè i tumori ipofisari secernenti l’ormone della crescita a volte possono estendersi, causando gravi complicazioni (ad es. difetti del campo visivo), è essenziale che tutti i pazienti siano attentamente monitorati. Se compaiono evidenze di espansione del tumore, è consigliabile considerare terapie alternative.

Nelle pazienti acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione di somatomedina C (IGF 1) possono ripristinare potenzialmente la fertilità. Le pazienti potenzialmente in età fertile devono essere informate di utilizzare se necessario durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere paragrafo 4.6 “Gravìdanza e Allattamento”).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide si deve controllare la funzione tiroidea. Nei pazienti in trattamento con Octreotide deve essere controllata la funzionalità epatica.

Eventi correlati all’apparato cardiovascolare

Sono stati segnalati casi non comuni di bradicardia. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo idro-elettrolitico.

Colecisti ed eventi correlati

In associazione al trattamento con Octreotide è stata segnalata l’insorgenza di calcoli biliari stimati tra il 15% e il 30%. L’incidenza nella popolazione in generale è del 5-20%.

Si raccomanda l’esame ecografico per l’individuazione dei calcoli prima e dopo un intervallo compreso tra 6 e 12 mesi nel corso di trattamenti cronici con Siroctid. La presenza di calcoli biliari in pazienti trattati con Siroctid è normalmente asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere trattati con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Tumori endocrini gastropancreatici

Durante il trattamento dei tumori endocrini gastroenteropatici, raramente può manifestarsi una perdita improvvisa del controllo sintomatico da parte dell’octreotide, con un repentino peggioramento dei sintomi gravi.

Metabolismo glucidico

Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, l’octreotide può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere compromessa e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica.

Nei pazienti con insulinomi, l’octreotide può aumentare un aggravamento e prolungare la durata di ipoglicemia, in quanto dotato di una maggiore attività inibitoria della secrezione di GH e glucagone rispetto all’insulina, e l’attività inibitoria della secrezione di insulina risulta di più breve durata. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati durante l’inizio della terapia con octreotide e nel caso di variazioni posologiche. Marcate fluttuazioni nella concentrazione di glucosio nel sangue possono essere ridotte assumendo più frequentemente dosi ridotte.

Siroctid può ridurre il fabbisogno di insulina nei pazienti in trattamento per diabete mellito di tipo I. Nei pazienti non diabetici e nei diabetici di tipo II, con riserve parzialmente intatte di insulina, la somministrazione di octreotide può causare aumenti della glicemia ai pasti.

Pertanto i livelli ematici di glucosioe il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente.

Varici esofagee

Poichè gli episodi di sanguinamento delle varici esofagee comportano un maggiore rischio di sviluppo di diabete insulino-dipendente o variazioni delle dosi necessarie di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente, è obbligatorio un’appropriato monitoraggio dei livelli di glicemia.

Reazioni locali al sito di iniezione

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi al sito di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 40 volte la dose massima nell’uomo). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche al sito di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore ai siti di iniezione nei pazienti trattati con octreotide fino a 15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie specifiche e non sono significative per l’uso del farmaco nell’uomo.

Nutrizione

In alcuni pazienti l’octreotide può alterare l’assorbimento di grassi dal cibo.

In alcuni pazienti trattati con octreotide sono stati osservati livelli ridotti di vitamina B 12 e anomalie del test di Schilling. Nei pazienti con anamnesi di carenza di vitamina B 12 si raccomanda di monitorare i livelli di vitamina B12 nel corso del trattamento con octreotide.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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È stato segnalato che l’octreotide riduce l’assorbimento intestinale della ciclosporina e ritarda l’assorbimento della cimetidina.

Il trattamento concomitante con octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Alcuni dati di letteratura indicano che gli analoghi della somatostatina possono diminuire la clearance metabolica dei composti noti essere metabolizzati dall’enzima citocromo P450, evento che può essere dovuto alla soppressione dell’ormone della crescita. Poiché non si può escludere che l’octreotide possa avere questo effetto, gli altri farmaci metabolizzati soprattutto dall’enzima CYP3A4 e con basso indice terapeutico devono quindi essere utilizzati con cautela (ad es. chinina, terfenadina).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti in donne in gravidanza. Durante l’esperienza post-marketing, sono stati segnalati dati su un numero limitato di gravidanze esposte in pazienti acromegaliche, tuttavia, nella metà dei casi l’esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 300 microgrammi/die di octreotide somministrata per via sottocutanea o da 20 a 30 mg/mese di octreotide a lento rilascio. In circa i due terzi dei casi con esito noto, le donne avevano deciso di continuare la terapia con octreotide durante la gravidanza.

Nei casi con esito della gravidanza segnalato, non vi sono stati casi di anomalie congenite o malformazioni dovute all’uso di octreotide.

Studi sugli animali hanno mostrato ritardo transitorio di crescita della prole, probabilmente conseguenti a specifici profili endocrini di ciascuna specie esaminata, ma non vi era alcuna evidenza di effetti feto tossici e teratogeni o altri effetti sulla riproduzione.

L’uso di octreotide nelle donne in gravidanza deve essere prescritto solo in caso di stretta necessità (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Allattamento

Non è noto se octreotide passi nel latte materno. Studi nell’animale hanno dimostrato che octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con octreotide.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti di Siroctid sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente segnalate durante la terapia con octreotide comprendono patologie gastrointestinali, patologie del sistema nervoso, patologie epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, cefalea, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse segnalate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, sabbia biliare, disfunzione tiroidea (es. diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci liquide, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, tensione addominale e reazione di difesa addominale.

Il dolore o la sensazione pungente, formicolii o bruciore nel sito di iniezione sottocutanea accompagnati da arrossamento e gonfiore, raramente durano più di 15 minuti.

Il dolore locale può essere ridotto somministrando il farmaco a temperatura ambiente, o riducendo il volume somministrato con l’uso di una soluzione più concentrata.

Sebbene l’escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

L’incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta evitando la somministrazione per via sottocutanea di octreotide nell’intervallo fra un pasto e l’altro o al momento di coricarsi.

In casi molto rari è stata segnalata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con octreotide s.c. che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata segnalata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide s.c.

Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache concomitanti (vedere sezìone 4.4 “Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego”).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante studi clinici con octreotide:

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono state classificate secondo la frequenza, per prima la reazione avversa più frequente, e mediante l’utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 – Reazioni avverse al farmaco segnalate negli studi clinici

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza

Comune: Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci liquide, feci chiare

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea

Comune: Capogiri

Patologie endocrine

Comune: Ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (es. diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero)

Patologie epatobiliari

Molto comune: Colelitiasi

Comune: Colecistite, sabbia biliare, iperbilirubinemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Iperglicemia

Comune: Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia

Non comune: Disidratazione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Dolore localizzato al sito di iniezione

Esami diagnostici

Comune: Aumento dei livelli di transaminasi.

Patologie gastrointestinali
Molto comune:Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza.
Comune:Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci molli, feci chiare.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:Mal di testa.
Comune:Capogiri.
Patologie endocrine
Comune:Ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero).
Patologie epatobiliari
Molto comune:Colelitiasi.
Comune:Colecistite, fango biliare, iperbilirubinemia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:Iperglicemia.
Comune:Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia.
Non comune:Disidratazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:Reazione nella sede di iniezione.
Comune: Astenia.
Esami diagnostici
Comune:Aumento dei livelli di transaminasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:Prurito, rash, alopecia.
Patologie respiratorie
Comune:Dispnea.
Patologie cardiache
Comune:Bradicardia.
Non comune:Tachicardia.

Post marketing

Le reazioni avverse segnalate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate volontariamente e non è sempre stato possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Disturbi del sistema immunitario
Anafilassi, reazioni da allergia/ipersensibilità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Orticaria.
Patologie epatobiliari
Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico.
Patologie cardiache
Aritmia.
Esami diagnostici
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransferasi.

04.9 Sovradosaggio

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E’ stato segnalato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide in adulti e bambino. Negli adulti, le dosi variavano da 2400 a 6000 microgrami/die somministrati per infusione continua (100-250 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (1500 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi segnalati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, epatite, steatosi, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3000 microgrammi/die somministrati come infusione continua (2,1 – 500 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (50-100 microgrammi). L’unico evento avverso segnalato è stato iperglicemia lieve.

Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con octreotide a dosi da 3000 a 30.000 microgrammi/die somministrati in dosi suddivise per via sottocutanea.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Inibitore dell’ormone della crescita. Codice ATC: H01CB02

Octreotide è un analogo octapeptidico sintetico della somatostatina naturale con effetti farmacologici simili, ma con una durata d’azione più lunga. Inibisce le secrezioni

patologicamente aumentate dell’ormone della crescita (GH) e dei peptidi e serotonina prodotti dal sistema endocrino gastroenteropancreatico (GEP), dallo stomaco, dall’intestino e dal pancreas (ad es. gastrina, insulina e glucagone).

Octreotide offre un sollievo sintomatico dei sintomi causati da tumori funzionali del sistema endocrino gastroenteropancreatico (GEP) (stomaco, intestino e pancreas) nei pazienti i cui sintomi non sono controllati dalle altre forme di trattamento come la chirurgia, l’embolizzazione dell’arteria epatica oppure la chemioterapia.

Non è stato ancora chiaramente documentato l’effetto di octreotide sulla dimensione del tumore, sulla velocità di crescita né sulla formazione delle metastasi.

Nei volontari sani è stato dimostrato che octreotide inibisce il rilascio di GH stimolato dall’arginina, l’ipoglicemia indotta dall’esercizio fisico e dall’insulina, e il rilascio dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) da parte dell’ormone rilasciante la tireotropina (TRH).

Contrariamente alla somatostatina, octreotide inibisce l’ormone della crescita (GH) e il glucagone in maniera preferenziale rispetto all’insulina.

L’interruzione del trattamento non è seguito da un effetto rimbalzo con ipersecrezione degli ormoni.

Nei pazienti con tumori carcinoidi, octreotide può causare un sollievo dei sintomi, in particolare delle vampate e della diarrea. In molti casi, questo sollievo e’ accompagnato da un calo dei valori plasmatici di serotonina e dalla ridotta escrezione urinaria dell’acido 5- idrossiindolacetico (5-HIAA).

Nei pazienti con VIPomi, la caratteristica biochimica è una sovraproduzione del peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, octreotide allevia la grave diarrea secretiva tipica di questa condizione, con conseguente miglioramento della qualità della vita. Questo comporta un miglioramento delle anomalie elettrolitiche associate come l’ipopotassiemia. È ridotto il fabbisogno della somministrazione di liquidi e di elettroliti. In alcuni pazienti, la tomografia computerizzata rivela un rallentamento o arresto della progressione del tumore o perfino la riduzione del tumore, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è normalmente accompagnato dalla riduzione dei livelli plasmatici del VIP che possono rientrare nell’intervallo dei valori normali.

Nei glucagonomi la somministrazione di octreotide determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento dell’eritema necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. L’effetto dell’octreotide che si verifica frequentemente sul diabete mellito di grado moderato non è marcato e, in genere, non comporta una riduzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. Nei pazienti affetti da questa condizione l’octreotide determina un miglioramento della diarrea e quindi un aumento di peso. Sebbene la somministrazione di octreotide causi spesso una riduzione immediata dei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Nei pazienti acromegalici, l’octreotide riduce i livelli plasmatici di GH e di IGF-1. Una riduzione di GH intorno al 50% o più si verifica in oltre il 90% dei pazienti, e una riduzione del GH plasmatico a valori inferiori a 5 ng/ml può essere raggiunta in circa metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, l’octreotide riduce in maniera significativa i sintomi clinici come la cefalea, il gonfiore della cute e dei tessuti molli, l’iperidrosi, l’artralgia e la parestesia. Nei pazienti con adenomi ipofisari di grosso volume, l’octreotide può causare una riduzione della massa tumorale.

Per i pazienti che devono essere sottoposti a intervento chirurgico sul pancreas, la somministrazione di octreotide peri- e post-operatoria generalmente riduce l’incidenza delle tipiche complicazioni post-operatorie (per es., fistola pancreatica, ascesso e conseguente sepsi, pancreatite acuta post-operatoria).

Nei pazienti con sanguinamento delle varici gastro-esofagee secondarie a una sottostante cirrosi epatica, la somministrazione di octreotide in associazione con altri trattamenti specifici, come la scleroterapia, è associata a un miglioramento del controllo dell’emorragia e del suo manifestarsi precoce. Il fabbisogno di trasfusioni di sangue si riduce ed è

migliorato il tasso di sopravvivenza a cinque giorni. Sebbene il meccanismo di azione non sia completamente chiaro, octreotide sembra ridurre il flusso ematico splenico per mezzo della inibizione degli ormoni vasoattivi come il VIP e il glucagone.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, octreotide viene rapidamente e completamente assorbito. Il picco della concentrazione plasmatica si raggiunge dopo 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è all’incirca 0,27 l/kg e la clearance corporea totale è 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è all’incirca del 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è insignificante.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti.

Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione è bifasica con un’emivita di 10 e 90 minuti. La maggior parte della dose somministrata è eliminata nelle feci e il 32% circa è escreta immodificata nelle urine.

L’insufficienza renale non influenza l’esposizione totale ad octreotide (AUC) quando somministrato sottocute.

La capacità di eliminazione può essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

Studi di tossicità acuta condotti nella cavia con l’octreotide hanno mostrato che la DL50 è 72 mg/kg per via endovenosa e 470 mg/kg sottocute. Nel topo, la DL50 è 18 mg/kg (EV). L’octreotide acetato è stato ben tollerato da cani che avevano ricevuto dosi fino a 1 mg/kg in bolo per via endovenosa.

Tossicità dopo somministrazione ripetuta

Uno studio di tossicità a 26 settimane nei cani, somministrando dosi di octreotide per via endovenosa fino a 0,5 mg/kg due volte al giorno, ha rivelato cambiamenti progressivi nelle cellule acidofile dell’ipofisi contenenti prolattina. Ulteriori indagini hanno mostrato che questo cambiamento rientra nei limiti fisiologici e apparentemente non è in relazione con la somministrazione di octreotide. Non ci sono stati cambiamenti significativi sui livelli plasmatici degli ormoni. Nelle femmine della scimmia Rhesus, dopo somministrazione della dose di 0,5 mg/kg due volte al giorno per 3 settimane, non si sono manifestati cambiamenti a livello ipofisario né alterazioni dei livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH), della prolattina o del glucosio.

Tollerabilità locale

Mentre il veicolo acido ha provocato nei topi infiammazione e fibroplasia a seguito di somministrazioni ripetute, non ci sono evidenze che l’octreotide acetato causi reazioni di ipersensibilità nelle cavie dopo iniezione intradermica .

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, in prevalenza maschi, è stata osservata la comparsa di sarcomi nella sede di iniezione sottocutanea ma solo alla dose più alta (circa 40 volte la dose massima prevista per l’uomo). In uno studio di tossicità a 52 settimane nei cani, non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea. Non è stata segnalata la formazione di tumori nel sito di iniezione in pazienti trattati con octreotide per un periodo fino a 15 anni. Tutti i dati fino ad ora disponibili indicano che i

risultati ottenuti sui ratti sono specie-specifici e non sono rilevanti per l’impiego del farmaco sull’uomo.

Mutagenicità

Octreotide e/o i suoi metaboliti sono risultati privi di potenziale mutageno in vitro in test standard. In cellule V79 di criceto cinese è stato osservato un aumento di mutazioni cromosomiche solo con concentrazioni elevate e citotossiche. In linfociti umani incubati in vitro con octreotide acetato aberrazioni cromosomiche non sono aumentate.

In vivo nessuna attività blastogena è stata osservata (test del micronucleo nella cavia).

Cancerogenesi

In studi su topi trattati con octreotide acetato sottocute a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati in alcuni animali, prevalentemente maschi, fibrosarcomi dopo 52, 104 e 113/116 settimane. La comparsa di tumori locali si è verificata anche nei topi di controllo, e comunque lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito all’alterata fibroplasia prodotta dagli effetti irritanti del veicolo acido. Non sono state osservate lesioni neoplastiche nelle cavie trattate giornalmente con iniezioni sottocutanee di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane.

Lo studio di carcinogenesi nel topo ha evidenziato anche la comparsa di carcinomi dell’endometrio, la cui incidenza diventava statisticamente significativa alla dose sottocutanea più alta di 1,25 mg/kg/die.

Questo dato era associato a un aumento dell’incidenza di endometriti, a una diminuzione del numero di corpi lutei, a una riduzione degli adenomi mammari e alla presenza di una dilatazione delle ghiandole e del lume uterino, indicativi di uno stato di squilibrio ormonale. Tutte le informazioni disponibili indicano che la comparsa nei topi di tumori ormono- dipendenti è specie-specifica e quindi non attinente l’uomo.

Tossicità della riproduzione

Studi sulla fertilità come anche gli studi pre-, peri- e post-natali nelle femmine del ratto non hanno rivelato eventi avversi sulla capacità riproduttiva e sullo sviluppo fetale, a dosi giornaliere sottocutanee fino a 1 mg/kg di peso corporeo. Un ritardo della crescita fisiologica osservato nella prole è risultato transitorio e attribuibile alla eccessiva attività farmacodinamica sull’inibizione del GH.

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Gli studi sugli animali hanno evidenziato un ritardo transitorio della crescita della prole, probabilmente dovuta all’azione farmacodinamica dell’octreotide, ma non c’era evidenza di fetotossicità, teratogenicità o di altri effetti sulla riproduzione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Siroctid 50-100-500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

(S)-Acido lattico Sodio cloruro

Sodio idrossido per regolare il pH Acqua per preparazioni iniettabili

Siroctid 200 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in flacone multidose

(S)-Acido lattico Fenolo (conservante) Sodio cloruro

Sodio idrossido per regolare il pH

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Siroctid 50-100-500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

3 anni

Condizioni di conservazione delle bottiglie di vetro dopo diluzione in soluzione fisiologica 0,9%:

la stabilità chimico-fisica del prodotto dopo la prima apertura è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.

Siroctid 200 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in flacone multidose

3 anni

Condizioni di conservazione delle bottiglie di vetro dopo diluzione in soluzione fisiologica 0,9%:

la stabilità chimico-fisica del prodotto dopo la prima apertura è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Siroctid 50-100-500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Conservare in frigorifero (2°C – 8ºC).

Durante l’uso quotidiano il prodotto può essere conservato ad una temperatura inferiore ai 30°C per un periodo di 30 giorni. Non congelare. Conservare la siringa preriempita nel blister per proteggere il prodotto dalla luce.

Per le modalità di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

Siroctid 200 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in flacone multidose

Conservare in frigorifero (2°C e 8ºC).

Il prodotto può essere conservato ad una temperatura inferiore ai 30°C fino a 2 mesi; dopo tale periodo il prodotto inutilizzato deve essere eliminato.

Durante l’uso quotidiano: dopo la prima apertura il prodotto può essere conservato per 15 giorni ad una temperatura inferiore ai 25°C, e per evitare fenomeni di contaminazione, si raccomanda di non effettuare più di 15 prelievi di farmaco dallo stesso flacone.

Non congelare. Conservare il flacone nella scatola, per proteggere il prodotto dalla luce.

Per le modalità di conservazione del medicinale dopo la prima apertura/diluzione, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Siroctid 50-100-500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringa in vetro di Tipo I con ago e copriago rigido e con un pistone (in gomma bromobutilica) contenente 1 ml di soluzione.

5, 6 o 30 siringhe preriempite sono confezionate in blister termoformati bianchi in PVC opaco chiusi con un foglio di alluminio.

Siroctid 200 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in flacone multidose

Flacone di vetro Tipo I da 5 ml chiuso con tappo in gomma clorobutilica grigia teflonata e sigillato con capsula zigrinata di alluminio e ghiera flip-off.

Confezione da 1 flacone contenente 5 ml di soluzione iniettabile.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per l’identificazione di variazione del colore o di particelle solide.

Non si raccomanda di miscelare o di diluire le soluzioni di Siroctid se non in soluzione di sodio cloruro 0,9%.

Siroctid 50-100-500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Solo per singolo uso.

Siroctid 200 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in flacone multi dose

I flaconi devono essere aperti solo immediatamente prima dell’uso e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Per evitare fenomeni di contaminazione, si raccomanda di non effettuare più di 15 prelievi di farmaco dallo stesso flacone multi dose (200 microgrammi/ml).

Somministrazione per via sottocutanea:

Siroctid deve essere somministrato per via sottocutanea senza essere ricostituito o diluito.

Somministrazione per via endovenosa:

Tumori endocrino gastroenteropancreatici (GEP) dove è necessaria una rapida risposta (somministrazione e.v. in bolo):

Siroctid deve essere diluito con una soluzione di sodio cloruro 0,9% in un rapporto che non superi 1:100.

Varici gastro-esofagee sanguinanti:

quando il prodotto deve essere somministrato per infusione endovenosa, il contenuto del flaconcino da 500 microgrammi deve essere diluito in 60 ml di soluzione di sodio cloruro e la soluzione infusa attraverso una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta tante volte quanto richiesto per il completamento del trattamento prescritto. Octreotide può essere infuso a concentrazioni più basse.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Chemi S.p.Aia dei Lavoratori 54 – 20092 Cinisello Balsamo (MI)

Tel: +39.02.64431

Fax: +39.02. 6128960

e-mail: chemi@chemi.com

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Siroctid 50 mcg /ml, 5 siringhe preriempite AIC n. 039101011/M

Siroctid 50 mcg /ml, 6 siringhe preriempite AIC n. 039101023/M

Siroctid 50 mcg /ml, 30 siringhe preriempite AIC n. 039101035/M

Siroctid 100 mcg /ml, 5 siringhe preriempite AIC n. 039101047/M

Siroctid 100 mcg /ml, 6 siringhe preriempite AIC n. 039101050/M

Siroctid 100 mcg /ml, 30 siringhe preriempite AIC n. 039101062/M

Siroctid 500 mcg /ml, 5 siringhe preriempite AIC n. 039101074/M

Siroctid 500 mcg /ml, 6 siringhe preriempite AIC n. 039101086/M

Siroctid 500 mcg /ml, 30 siringhe preriempite AIC n. 039101098/M

Siroctid 200 mcg /ml, 1 flacone multi dose AIC n. 039101100/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Siroctid 50, 100, 500 mcg /ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita: 29/10/2009

Siroctid 200 mcg /ml, soluzione iniettabile in flacone multidose: 11/04/2012

10.0 Data di revisione del testo

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Settembre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Siroctid – 5 Sir 1 ml 0,05 mg/ml (Octreotide Acetato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Prontuario terapeutico regionale, DA ATC: H01CB02 AIC: 039101011 Prezzo: 20 Ditta: Chemi Spa


Siroctid – 5 Sir 1 ml 0,5 mg/ml (Octreotide Acetato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: H01CB02 AIC: 039101074 Prezzo: 143,73 Ditta: Chemi Spa


Siroctid – 5 Sir 1 ml 0,1 mg/ml (Octreotide Acetato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Prontuario terapeutico regionale, DA ATC: H01CB02 AIC: 039101047 Prezzo: 33,51 Ditta: Chemi Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983