Tioside: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Tioside

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tioside: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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TIOSIDE 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare TIOSIDE 4 mg capsule rigide

M03BX05

TIOSIDE 0,25% crema

M02AX10

Tiocolchicoside

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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TIOSIDE 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare

Ogni fiala contiene:

Principio attivo : tiocolchicoside mg 4

TIOSIDE 4 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene: Principio attivo : tiocolchicoside mg 4

TIOSIDE 0,25% crema

100 g di crema contengono:

Principio attivo: tiocolchicoside g 0,250

Per l’elenco competo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile, capsule rigide, crema.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Soluzione iniettabile e capsule:

Trattamento adiuvante di contratture muscolari dolorose nelle patologie acute della colonna vertebrale negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in poi.

Crema:

Lombo-sciatalgie acute e croniche, nevralgie cervico-brachiali, torcicolli ostinati, sindromi dolorose post-traumatiche e post-operatorie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Per la forma orale:

La dose raccomandata e massima è di 8 mg ogni 12 ore (16 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi.

Per la forma intramuscolare:

La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (8 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi.

Per entrambe le forme orale e intramuscolare:

Dosi superiori a quelle raccomandate o l’uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Tioside non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto 16 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).

TIOSIDE 0,25% crema:

2-3 applicazioni al giorno.

04.3 Controindicazioni

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Tiocolchicoside non deve essere utilizzato

nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

durante tutto il periodo di gravidanza

durante l’allattamento

nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi.

in caso di paralisi flaccida e ipotonie muscolari.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Se l’assunzione orale causa diarrea la posologia va opportunamente ridotta. Tiocolchicoside per uso sistemico (capsule e fiale) può far precipitare crisi epilettiche in pazienti con epilessia o in quelli a rischio di convulsioni.

La dose orale massima giornaliera di 16 mg non deve essere superata e deve essere ripartita in due somministrazioni ad intervalli di 12 ore.

Nel caso si dimenticasse di assumere una dose passare alla successiva evitando di assumere dosi ravvicinate.

Studi preclinici hanno dimostrato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955) ha indotto aneuploidia (alterazione del numero dei cromosomi nelle cellule in divisione) a concentrazioni vicine all’esposizione umana osservata con dosi di 8 mg due volte al giorno per os (vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia viene

considerata come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/feto, aborto spontaneo, alterazione della fertilità maschile e un potenziale fattore di rischio per il cancro. Come misura precauzionale, l’uso del medicinale a dosi superiori alla dose raccomandata o l’uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere accuratamente informati circa il potenziale rischio di una possibile gravidanza e sulle misure di contraccezione efficaci da seguire.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Tioside capsule rigide contiene lattosio, pertanto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, al deficit di Lap-lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di tiocolchicoside in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, i potenziali rischi per l’embrione e il feto sono sconosciuti.

Gli studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Tioside è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

L’uso di tiocolchicoside è controindicato durante l’allattamento poiché è secreto nel latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg, cioè a livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, il che è un fattore di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sebbene la comparsa di sonnolenza sia da considerarsi una evenienza molto rara, è comunque necessario tenere conto di questa possibilità.

04.8 Effetti indesiderati

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i del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali: Non comune: prurito,

Rara: orticaria,

Molto rara: ipotensione,

Non nota: angioedema e shock anafilattico

Patologie del sistema nervoso Comune: sonnolenza

Rara: agitazione e obnubilamento passeggero,

Non nota: malessere associato o meno a sincope vasovagale nei minuti successivi a somministrazione intramuscolare, convulsioni

Patologie gastrointestinali Comuni: diarrea, gastralgia Non comuni: nausea, vomito Rari: pirosi

Patologie epatobiliari

Non nota: epatite cltolltlca e col estatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: reazioni cutanee allergiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili dell’Agenzia Italiana del Farmaco

04.9 Sovradosaggio

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In letteratura non sono stati descritti casi di iperdosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti ad azione centrale Codice ATC: M03BX05

Il tiocolchicoside é un derivato semisintetico solforato del colchicoside, glicoside naturale del colchico, dotato di attività miorilassante e del tutto privo di effetti curarosimili.

Recentemente é stata evidenziata una sua attività selettiva di tipo agonista per i recettori GABA-ergici e glicinergici. La presenza di tali recettori a vari livelli del sistema nervoso può spiegare l’azione del tiocolchicoside tanto nelle contratture di origine centrale che in quelle di tipo riflesso, reumatiche e traumatiche. Il tiocolchicoside, somministrato per via orale o intramuscolare esercita una progressiva decontrazione dei gruppi muscolari in ipertono nelle affezioni algo- reumatiche con contrattura e negli esiti spastici di emiparesi vascolari, traumatiche, neoplastiche, ecc. Tale decontrazione favorisce la rieducazione motoria del paziente. Somministrato per via topica, il tiocolchicoside esplica attività decontratturante, antiflogistica ed antidolorifica, per cui é particolarmente indicato nella terapia delle affezioni algo-reumatiche dell’apparato muscolo- scheletrico. Il tiocolchicoside non altera la motilità volontaria né interferisce con i muscoli respiratori e risulta privo di effetti sul sistema cardiovascolare.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione per via intramuscolare, la Cmax di Tiocolchicoside si verifica in 30 minuti e raggiunge i valori di 113 ng/ml dopo una dose di 4 mg, e di 175 ng/ml dopo una dose di 8 mg. I corrispondenti valori di AUC sono rispettivamente 283 e 417 ng.h/ml.

Il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 si osserva anche a concentrazioni più basse, con una Cmax di 11,7 ng/ml che si ottiene 5 ore dopo la dose e una AUC di 83 ng.h/ml.

Non sono disponibili dati per il metabolita inattivo SL59.0955.

Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma. Si osservano solo due metaboliti: il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 e un metabolita inattivo SL59.0955. Per entrambi i metaboliti, le concentrazioni plasmatiche massime si verificano 1 ora dopo la somministrazione di tiocolchicoside. Dopo una singola dose orale di 8 mg di tiocolchicoside la Cmax e l’AUC di SL18.0740 sono rispettivamente circa 60 ng/ml e 130 ng.h/ml. Per SL59.0955 questi valori sono molto più bassi: Cmax circa 13 ng/ml e i valori di AUC sono compresi tra 15,5 ng.h/ml (fino a 3h) e 39,7 ng.h/ml (fino a 24h).

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di tiocolchicoside è stimato intorno a 42,7 L dopo somministrazione intramuscolare di 8 mg. Non sono disponibili dati per entrambi i metaboliti.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside viene prima metabolizzato in aglicone 3-demetiltiocolchicina o SL59.0955. Questa trasformazione avviene principalmente mediante metabolismo intestinale e spiega la mancanza di tiocolchicoside circolante immodificata con questa via di somministrazione.

Il metabolita SL59.0955 viene poi glucuroconiugato in SL18.0740 che ha attività farmacologica equipotente a tiocolchicoside e supporta quindi l’attività farmacologica dopo somministrazione orale di tiocolchicoside.

Il metabolita SL59.0955 è inoltre demetilato a didemetil-tiocolchicina.

Eliminazione

Dopo somministrazione intramuscolare il t_1/2 apparente di tiocolchicoside è 1,5 ore e la clearance plasmatica 19,2 l/h.

Dopo somministrazione orale, la radioattività totale viene escreta principalmente nelle feci (79%), mentre l’escrezione urinaria rappresenta solo il 20%. Tiocolchicoside immodificato non viene escreto né nelle urine né nelle feci. I metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 si trovano nelle urine e nelle feci, mentre il didemetil-tiocolchicina viene recuperato solo nelle feci.

Dopo somministrazione orale di tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un t_1/2 apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 ha un t_1/2 medio di 0.8 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il profilo di tiocolchicoside è stato valutato in vitro e in vivo dopo somministrazione parenterale ed orale.

Tiocolchicoside è stato ben tollerato dopo somministrazione orale per periodi fino a 6 mesi sia nel ratto che nel primate non umano quando somministrato a dosi ripetute inferiori o uguali a 2 mg/kg/die nel ratto e inferiori o uguale a 2,5 mg/kg/die nel primate non umano, e per via intramuscolare nel primate a dosi ripetute fino a 0,5 mg/kg/die per 4 settimane.

A dosi elevate, dopo somministrazione acuta per via orale, tiocolchicoside ha indotto emesi nel cane, diarrea nel ratto e convulsioni sia nei roditori che nei non roditori.

Dopo somministrazioni ripetute, tiocolchicoside ha indotto disturbi gastro-intestinali (enteriti, emesi) per via orale ed emesi per via intramuscolare.

Thiocolchicoside non ha indotto di per sé mutazione genica nei batteri (Ames test), danno cromosomico in vitro (test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione intraperitoneale).

Il principale metabolita glucuroconiugato SL18.0740 non ha indotto mutazione genica nei batteri (Ames test), tuttavia ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L’effetto aneugenico del metabolita SL18.0740 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e a esposizioni plasmatiche (AUC) nel test in vivo, più elevate (maggiori di 10 volte in base alla AUC) rispetto a quelle osservati nel plasma umano a dosi terapeutiche.

Il metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955), che si forma principalmente dopo somministrazione orale, ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH o CREST del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L’effetto aneugenico di SL59.0955 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e ad esposizioni nel test in vivo vicine a quelle osservate nel plasma umano a dosi terapeutiche di 8 mg due volte al giorno per os. L’effetto aneugenico nelle cellule in divisione può causare cellule aneuploidi.

L’aneuploidia è una alterazione nel numero dei cromosomi e perdita della eterozigosi, che è riconosciuta come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile, quando riguarda le cellule germinali, e un potenziale fattore di rischio per il tumore quando riguarda le cellule somatiche. La presenza del metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955) dopo somministrazione intramuscolare non è mai stata valutata, quindi la sua formazione attraverso questa via di somministrazione non può essere esclusa.

Nel ratto, una dose orale di 12 mg/kg/giorno di tiocolchicoside ha provocato malformazioni maggiori insieme a tossicità fetale (ritardo nella crescita, morte dell’embrione, alterazione del tasso di distribuzione del sesso). La dose senza effetto tossico è stata di 3 mg/kg/giorno.

Nel coniglio, tiocolchicoside ha mostrato tossicità materna a partire da 24 mg/kg/giorno. Inoltre, sono state osservate anomalie minori (costole soprannumerarie, ossificazione ritardata).

In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg/giorno, cioè livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò è riconosciuto come fattore di rischio di alterazione della fertilità umana.

Il potenziale cancerogeno non è stato valutato.

Ugualmente ben tollerata é risultata la somministrazione subacuta e cronica di tiocolchicoside nel ratto e nel coniglio per via epicutanea.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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TIOSIDE 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili

TIOSIDE 4 mg capsule rigide

Lattosio, amido di mais, magnesio stearato, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, ossido di ferro nero

TIOSIDE 0,25% crema

Cutina CP, cetiol PGL, lanolina idrogenata, acido stearico, alcol cetilico, polisorbato 80, sodio laurilsolfato, sodio alginato, metile p-idrossibenzoato, etile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, essenza lavanda, acqua.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

E’ possibile l’associazione estemporanea in siringa di TIOSIDE soluzione iniettabile 4mg/2 ml con specialità per somministrazione parenterale contenenti: tenoxicam, piroxicam, ketoprofene, ketorolac trometamina, diclofenac sodico, acetilsalicilato di lisina, betametasone disodico fosfato, cianocobalamina (B₁₂) e complessi vitaminici B₁, B₆ e B₁₂.