Vizimpro
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vizimpro: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Vizimpro 15 mg compresse rivestite con film Vizimpro 30 mg compresse rivestite con film Vizimpro 45 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Vizimpro 15 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene dacomitinib monoidrato, equivalente a 15 mg di dacomitinib.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di lattosio monoidrato.
Vizimpro 30 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene dacomitinib monoidrato, equivalente a 30 mg di dacomitinib.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 81 mg di lattosio monoidrato.
Vizimpro 45 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene dacomitinib monoidrato, equivalente a 45 mg di dacomitinib.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 121 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
a rivestita con film (compressa). Vizimpro 15 mg compresse rivestite con film
Compressa rotonda biconvessa, rivestita con film blu di 6,35 mm, con impresso “Pfizer” su un lato e “DCB15” sull’altro.
Vizimpro 30 mg compresse rivestite con film
Compressa rotonda biconvessa, rivestita con film blu di 7,5 mm, con impresso “Pfizer” su un lato e “DCB30” sull’altro.
Vizimpro 45 mg compresse rivestite con film
Compressa rotonda biconvessa, rivestita con film blu di 9,0 mm, con impresso “Pfizer” su un lato e “DCB45” sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vizimpro, in monoterapia, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Vizimpro deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Lo stato di mutazione dell’EGFR deve essere stabilito prima dell’inizio della terapia con dacomitinib (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La dose raccomandata di Vizimpro è di 45 mg assunta per via orale una volta al giorno, fino a progressione di malattia, o a tossicità inaccettabile.
I pazienti devono essere incoraggiati ad assumere la dose approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Se il paziente vomita o dimentica una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva e la successiva dose prescritta deve essere assunta alla solita ora del giorno successivo.
Modifiche della dose
In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, possono essere necessarie modifiche della dose. Se è necessaria una riduzione della dose, la dose di Vizimpro deve essere ridotta come descritto nella Tabella 1. Le linee guida di modifica e gestione della dose per reazioni avverse specifiche sono fornite nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Tabella 1. Modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse a Vizimpro
| Livello della dose | Dose (una volta al giorno) |
|---|---|
| Dose iniziale raccomandata | 45 mg |
| Prima riduzione della dose | 30 mg |
| Seconda riduzione della dose | 15 mg |
Tabella 2. Modifica e gestione della dose per le reazioni avverse a Vizimpro
| Reazioni avverse | Modifica della dose |
|---|---|
| Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD/polmonite) | |
| Diarrea | grado ≤ 1, ricominciare ad assumere dacomitinib allo stesso livello di dose o considerare una riduzione di 1 livello di dose. |
Sospendere l’assunzione di dacomitinib durante la valutazione diagnostica di ILD/polmonite.
Interrompere definitivamente dacomitinib se viene confermata ILD/polmonite.
Per la diarrea di grado 1 non è richiesta alcuna modifica della dose. Iniziare il trattamento con medicinali antidiarroici (ad es. loperamide) alla prima insorgenza della diarrea. Incoraggiare un’adeguata assunzione di liquidi per via orale durante la diarrea.
Per la diarrea di grado 2, se non migliora passando a grado ≤ 1 entro 24 ore durante l’assunzione di medicinali antidiarroici (ad es. loperamide) e un’adeguata assunzione di liquidi per via orale, sospendere l’assunzione di dacomitinib. Dopo il miglioramento al
| Reazioni avverse | Modifica della dose |
|---|---|
| di 1 livello di dose. | |
| Reazioni avverse correlate alla pelle | topici). Dopo il miglioramento al grado ≤ 1, ricominciare ad assumere dacomitinib con una riduzione di 1 livello di dose. |
| Altro | miglioramento, ricominciare ad assumere dacomitinib con una riduzione di 1 livello di dose. |
Per la diarrea di grado ≥ 3, sospendere l’assunzione di dacomitinib. Trattare con medicinali antidiarroici (ad es. loperamide) e un’adeguata assunzione di liquidi per via orale o fluidi o elettroliti per via endovenosa, a seconda dei casi. Dopo il miglioramento al grado ≤ 1, ricominciare ad assumere dacomitinib con una riduzione Per le eruzioni cutanee o condizioni cutanee eritematose di grado 1, non è richiesta alcuna modifica della dose. Iniziare il trattamento (ad es. antibiotici, steroidi topici ed emollienti).
Per le condizioni cutanee esfoliative di grado 1, non è richiesta alcuna modifica della dose. Iniziare il trattamento (ad es. antibiotici per via orale e steroidi topici).
Per le eruzioni cutanee, condizioni cutanee eritematose o esfoliative di grado 2, non è richiesta alcuna modifica della dose. Iniziare il trattamento o predisporre un ulteriore trattamento (ad es. antibiotici per via orale e steroidi topici).
Se le eruzioni cutanee, condizioni cutanee eritematose o esfoliative di grado 2 persistono per 72 ore nonostante il trattamento, sospendere l’assunzione di dacomitinib. Dopo il miglioramento al grado ≤ 1, ricominciare ad assumere dacomitinib allo stesso livello di dose o considerare una riduzione di 1 livello di dose.
Per le eruzioni cutanee, condizioni cutanee eritematose o esfoliative di grado ≥ 3, sospendere l’assunzione di dacomitinib. Iniziare o continuare il trattamento e/o predisporre un ulteriore trattamento (ad es. antibiotici per via orale o endovenosa ad ampio spettro e steroidi In caso di tossicità di grado 1 o 2, non è richiesta alcuna modifica della dose.
Per tossicità di grado ≥ 3, sospendere l’assunzione di dacomitinib fino al miglioramento dei sintomi al grado ≤ 2. Dopo il Popolazioni particolari
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nel somministrare Vizimpro a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). La dose iniziale di Vizimpro deve essere aggiustata a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C). La dose può essere aumentata a 45 mg una volta al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale dopo almeno 4 settimane di trattamento (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nel somministrare Vizimpro a pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 30 mL/min). Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione renale grave (CrCl < 30 mL/min). Non sono disponibili dati in pazienti che necessitano di emodialisi. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per nessuna delle due popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di Vizimpro nei pazienti anziani (
≥
65 anni di età) (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Vizimpro nella popolazione pediatrica (< 18 anni di età) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Vizimpro è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite con acqua e possono essere assunte a digiuno o durante i pasti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Valutazione dello stato di mutazione dell’EGFR
Nel valutare lo stato di mutazione dell’EGFR di un paziente, è importante scegliere una metodologia solida e ben convalidata per evitare le determinazioni di falsi negativi o falsi positivi.
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite ILD/polmonite, potenzialmente fatale, è stata riportata in pazienti in trattamento con Vizimpro (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con un’anamnesi di ILD non sono stati studiati.
Occorre valutare attentamente tutti i pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (ad es. dispnea, tosse, febbre) per escludere ILD/polmonite. Il trattamento con dacomitinib deve essere sospeso in attesa di un esame di questi sintomi. Se viene confermata ILD/polmonite, l’assunzione di dacomitinib deve essere sospesa definitivamente e deve essere istituito un trattamento appropriato in base alle esigenze (vedere paragrafo 4.2).
Diarrea
La diarrea, inclusa diarrea grave, è stata riportata molto comunemente durante il trattamento con Vizimpro (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può causare disidratazione con o senza compromissione renale, potenzialmente fatale se non adeguatamente trattata.
Il trattamento preventivo della diarrea dovrebbe iniziare al primo segno di diarrea, specialmente nelle prime 2 settimane dell’assunzione iniziale di dacomitinib, compresa un’adeguata idratazione in associazione a medicinali antidiarroici e proseguire fino alla scomparsa delle evacuazioni liquide per 12 ore. Dovrebbero essere usati medicinali antidiarroici (ad es. loperamide) e, se necessario, aumentati alla dose massima raccomandata approvata. I pazienti possono richiedere l’interruzione della somministrazione e/o la riduzione della dose della terapia con dacomitinib. I pazienti devono mantenere un’adeguata idratazione per via orale e i pazienti che vanno incontro a disidratazione possono richiedere la somministrazione di liquidi ed elettroliti per via endovenosa (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni avverse correlate alla pelle
Nei pazienti trattati con Vizimpro sono stati segnalati casi di eruzione cutanea, condizioni cutanee eritematose ed esfoliative (vedere paragrafo 4.8).
Per prevenire la secchezza della cute, iniziare il trattamento con creme idratanti e, al momento dello sviluppo di eruzioni cutanee, iniziare il trattamento con antibiotici topici, emollienti e steroidi topici. Iniziare la somministrazione di antibiotici per via orale e steroidi topici in pazienti che sviluppano condizioni cutanee esfoliative. Se una qualsiasi di queste condizioni peggiora o raggiunge o supera il grado 2, valutare l’opportunità di aggiungere antibiotici ad ampio spettro per via orale o endovenosa.
Eruzioni cutanee, condizioni cutanee eritematose ed esfoliative possono verificarsi o peggiorare in aree esposte al sole. Consigliare ai pazienti di utilizzare indumenti protettivi e protezione solare prima di esporsi al sole. I pazienti possono richiedere l’interruzione della somministrazione e/o la riduzione della dose della terapia con dacomitinib (vedere paragrafo 4.2).
Epatotossicità e innalzamento delle transaminasi
Durante il trattamento con Vizimpro, è stato riportato un innalzamento delle transaminasi (aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento delle transaminasi) (vedere paragrafo 4.8). Tra i pazienti affetti da NSCLC trattati con dacomitinib 45 mg su base giornaliera, vi sono state segnalazioni isolate di epatotossicità in 4 (1,6%) pazienti. Durante il programma con dacomitinib, l’insufficienza epatica ha portato ad esito fatale di 1 paziente. Pertanto, si raccomandano analisi periodiche della funzionalità epatica. In pazienti che sviluppano grave innalzamento delle transaminasi durante l’assunzione di dacomitinib, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).
Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 (CYP)2D6
Vizimpro può aumentare l’esposizione (o diminuire l’esposizione dei metaboliti attivi) di altri medicinali metabolizzati da CYP2D6. L’uso concomitante di medicinali prevalentemente metabolizzati da CYP2D6 deve essere evitato a meno che tali medicinali non siano considerati necessari (vedere paragrafo 4.5).
Altre forme di interazione
Evitare l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) con dacomitinib (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Somministrazione concomitante di dacomitinib con agenti che aumentano il pH gastrico
La solubilità acquosa di dacomitinib dipende dal pH, con una maggiore solubilità in un pH basso (acido). I dati di uno studio condotto su 24 soggetti sani hanno indicato che la somministrazione concomitante di una singola dose di dacomitinib da 45 mg con 40 mg di rabeprazolo IPP una volta al giorno per 7 giorni ha diminuito Cmax e AUC0-96 h di dacomitinib (area sotto la curva concentrazione- tempo dal tempo 0 a 96 ore), e AUCinf (AUC dal tempo 0 al tempo infinito) (n=14) del 51%, del 39% e del 29% circa, rispettivamente, rispetto ad una singola dose da 45 mg di dacomitinib somministrata da sola. Gli IPP devono essere evitati durante il trattamento con dacomitinib (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati osservati in 8 pazienti dallo studio A7471001, non vi è stato alcun effetto evidente della somministrazione di antiacido ad azione locale su Cmax e AUCinf di dacomitinib. Sulla base di dati aggregati nei pazienti, non vi è stato alcun effetto apparente degli antagonisti del recettore dell’istamina 2 (H2) sulla concentrazione minima allo stato stazionario di dacomitinib (rapporto medio geometrico dell’86% (IC al 90%: 73; 101). Se necessario, possono essere usati antiacidi ad azione locale e antagonisti del recettore H2. Dacomitinib deve essere somministrato 2 ore prima o almeno 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2. Somministrazione concomitante di dacomitinib e substrati di CYP2D6 La somministrazione concomitante di una singola dose da 45 mg per via orale di dacomitinib ha aumentato l’esposizione media (AUClast e Cmax) di destrometorfano, un substrato di CYP2D6 , rispettivamente dell’855% e dell’874%, rispetto alla somministrazione di destrometorfano da solo. Questi risultati suggeriscono che dacomitinib può aumentare l’esposizione di altri medicinali (o ridurre l’esposizione a metaboliti attivi) metabolizzati principalmente da CYP2D6. L’uso concomitante di medicinali prevalentemente metabolizzati da CYP2D6 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante di tali medicinali è considerato necessario, si devono seguire le rispettive etichette per la raccomandazione posologica relativa alla somministrazione concomitante con forti inibitori di CYP2D6.
Effetto di dacomitinib sui trasportatori di farmaci
Sulla base di dati in vitro, dacomitinib può potenzialmente inibire l’attività di P-glicoproteina (P-gp) (nel tratto gastrointestinale [GI]), proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP) (a livello sistemico e tratto GI) e trasportatore di cationi organici (OCT)1 a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione
Informare le donne in età fertile di evitare gravidanze durante l’assunzione di Vizimpro. Le donne in età fertile che stanno ricevendo questo medicinale devono usare metodi contraccettivi adeguati durante la terapia e per almeno 17 giorni (5 emivite) dal completamento della terapia.
I dati sull’uso di dacomitinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi condotti su animali hanno mostrato effetti limitati sulla tossicità riproduttiva (ridotti aumento del peso corporeo materno e consumo di cibo nei ratti e nei conigli, ridotto peso corporeo fetale e maggiore incidenza di metatarsi non ossificati solo nei ratti) (vedere paragrafo 5.3). Sulla base del suo meccanismo d’azione, dacomitinib può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Dacomitinib non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne che assumono dacomitinib durante la gravidanza o che rimangono incinte durante l’assunzione di dacomitinib devono essere informate del potenziale pericolo per il feto.
Allattamento
Non è noto se dacomitinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno dall’esposizione a dacomitinib, le madri devono essere informate di evitare l’allattamento al seno durante l’assunzione di questo medicinale.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con dacomitinib. Gli studi di sicurezza non clinica hanno mostrato un’atrofia epiteliale reversibile nella cervice e nella vagina dei ratti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Vizimpro altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestano stanchezza o reazioni avverse oculari durante l’assunzione di dacomitinib devono prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La durata mediana del trattamento con Vizimpro nel set di dati aggregati è stata di 66,7 settimane.
Le reazioni avverse più comuni (> 20%) nei pazienti trattati con dacomitinib sono state diarrea (88,6%), eruzioni cutanee (79,2%), stomatite (71,8%), patologia delle unghie (65,5%), cute secca (33,3%), appetito ridotto (31,8%), congiuntivite (24,7%), calo ponderale (24,3%), alopecia (23,1%), prurito (22,4%), transaminasi aumentate (22,0%) e nausea (20,4%).
Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 6,7% dei pazienti trattati con dacomitinib. Le più frequenti (≥ 1%) reazioni avverse gravi riportate nei pazienti trattati con dacomitinib sono state diarrea (2,0%), malattia polmonare interstiziale (1,2%), eruzione cutanea (1,2%) e appetito ridotto (1,2%).
Reazioni avverse che hanno portato a riduzioni della dose sono state riportate nel 52,2% dei pazienti trattati con dacomitinib. I motivi più frequentemente riportati (> 5%) di riduzione della dose a causa di eventuali reazioni avverse nei pazienti trattati con dacomitinib sono stati eruzioni cutanee (32,2%), patologia delle unghie (16,5%) e diarrea (7,5%).
Reazioni avverse che hanno portato alla sospensione permanente sono state riportate nel 6,7% dei pazienti trattati con dacomitinib. I motivi più comuni (> 0,5%) di interruzioni permanenti associate a reazioni avverse in pazienti trattati con dacomitinib sono stati: eruzioni cutanee (2,4%), malattia polmonare interstiziale (2,0%) e diarrea (0,8%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 presenta le reazioni avverse per Vizimpro. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC). All’interno di ciascuna SOC, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti per prime, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse riportate negli studi clinici di dacomitinib (N = 255)
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto Ipokaliemiaa | Disidratazione |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia | |
| Patologie dell’occhio | Congiuntiviteb | Cheratite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Malattia polmonare interstiziale*c | |
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea* Stomatited Vomito Nausea |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutaneae Sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare Fissurazioni della cute Cute seccaf Pruritog Patologia delle unghieh |
Esfoliazione della cutei Ipertricosi |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Alopecia | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza Astenia | |
| Esami diagnostici |
Transaminasi aumentatej Peso diminuito |
Dati basati su pool di 255 pazienti che hanno ricevuto Vizimpro 45 mg una volta al giorno come dose iniziale per il trattamento di prima linea di NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR negli studi clinici.
* Sono stati segnalati eventi fatali.
a L’ipokaliemia include i seguenti termini preferiti (PT): potassio ematico diminuito, ipokaliemia.
b La congiuntivite include i seguenti PT: blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, congiuntivite non infettiva.
c La malattia polmonare interstiziale include i seguenti PT: malattia polmonare interstiziale, polmonite. d La stomatite include i seguenti PT: ulcera aftosa, cheilite, bocca secca, infiammazione della mucosa, ulcerazione della bocca, dolore orale, dolore orofaringeo, stomatite.
e L’eruzione cutanea (nota anche come eruzioni cutanee e condizioni cutanee eritematose) include i seguenti PT: acne, dermatite acneiforme, eritema, eritema multiforme, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema papulare.
f La cute secca include i seguenti PT: cute secca, xerosi.
g Il prurito include i seguenti PT: prurito, esantema pruriginoso.
h La patologia delle unghie include i seguenti PT: unghia incarnita, sanguinamento del letto ungueale, infiammazione del letto ungueale, alterazione del colore delle unghie, patologia delle unghie, infezione delle unghie, tossicità ungueale, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, paronichia.
i L’esfoliazione della cute (indicata anche come condizioni cutanee esfoliative) include i seguenti PT: eruzione esfoliativa, esfoliazione della cute.
j Transaminasi aumentate comprendono i seguenti PT: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, transaminasi aumentate.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Le reazioni avverse molto comuni che si verificano almeno nel 10% dei pazienti nello studio ARCHER 1050 sono riassunte per grado secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) nella Tabella 4.
Tabella 4. Reazioni avverse molto comuni nello studio di fase 3 ARCHER 1050 (N = 451)
| Dacomitinib (N=227) | Gefitinib (N=224) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Reazioni avversea |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Appetito ridotto | 30,8 | 3,1 | 0,0 | 25,0 | 0,4 | 0,0 |
| Ipokaliemiab | 10,1 | 4,0 | 0,9 | 5,8 | 1,8 | 0,0 |
| Patologie dell’occhio | ||||||
| Congiuntivitec | 23,3 | 0,0 | 0,0 | 8,9 | 0,0 | 0,0 |
| Patologie gastrointestinali | ||||||
| Diarread | 87,2 | 8,4 | 0,0 | 55,8 | 0,9 | 0,0 |
| Stomatitee | 69,6 | 4,4 | 0,4 | 33,5 | 0,4 | 0,0 |
| Nausea | 18,9 | 1,3 | 0,0 | 21,9 | 0,4 | 0,0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Eruzione cutaneaf | 77,1 | 24,2 | 0,0 | 57,6 | 0,9 | 0,0 |
| Sindrome da eritrodisestesia | 14,5 | 0,9 | 0,0 | 3,1 | 0,0 | 0,0 |
| palmo-plantare | ||||||
| Cute seccag | 29,5 | 1,8 | 0,0 | 18,8 | 0,4 | 0,0 |
| Pruritoh | 20,3 | 0,9 | 0,0 | 14,3 | 1,3 | 0,0 |
| Dacomitinib (N=227) | Gefitinib (N=224) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Reazioni avversea |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
| Patologia delle unghiei | 65,6 | 7,9 | 0,0 | 21,4 | 1,3 | 0,0 |
| Alopecia | 23,3 | 0,4 | 0,0 | 12,5 | 0,0 | 0,0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||||
| Astenia | 12,8 | 2,2 | 0,0 | 12,5 | 1,3 | 0,0 |
| Esami diagnostici | ||||||
| Transaminasi aumentatej | 23,8 | 0,9 | 0,0 | 40,2 | 9,8 | 0,0 |
| Peso diminuito | 25,6 | 2,2 | 0,0 | 16,5 | 0,4 | 0,0 |
a Sono incluse solo le reazioni avverse con un’incidenza ≥ 10% nel braccio di dacomitinib.
b L’ipokaliemia include i seguenti PT: potassio ematico diminuito, ipokaliemia.
c La congiuntivite include i seguenti PT: blefarite, congiuntivite, secchezza oculare, congiuntivite non infettiva.
d 1 evento fatale è stato segnalato nel braccio di dacomitinib.
e La stomatite include i seguenti PT: ulcera aftosa, cheilite, bocca secca, infiammazione della mucosa, ulcerazione della bocca, dolore orale, dolore orofaringeo, stomatite.
f L’eruzione cutanea include i seguenti PT: acne, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema papulare.
g La cute secca include i seguenti PT: cute secca, xerosi.
h Il prurito include i seguenti PT: prurito, esantema pruriginoso.
i La patologia delle unghie include i seguenti PT: unghia incarnita, alterazione del colore delle unghie, patologia delle unghie, infezione delle unghie, tossicità ungueale, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, paronichia.
j Le transaminasi aumentate comprendono i seguenti PT: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, transaminasi aumentate.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
Reazioni avverse di ILD/polmonite sono state segnalate nel 2,7% dei pazienti trattati con Vizimpro e reazioni avverse di ILD/polmonite di grado ≥ 3 sono state segnalate nello 0,8%, compreso un evento fatale (0,4%) (vedere paragrafo 4.4).
Il tempo mediano al primo episodio di ILD/polmonite di qualsiasi grado è stato di 16 settimane e il tempo mediano al peggiore episodio di ILD/polmonite è stato di 16 settimane nei pazienti trattati con dacomitinib. La durata mediana di ILD/polmonite di qualsiasi grado e di grado ≥ 3 è stata rispettivamente 13 settimane e 1,5 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Diarrea
La diarrea è stata la reazione avversa riportata più frequentemente nei pazienti trattati con Vizimpro (88,6%) e reazioni avverse da diarrea di grado ≥ 3 sono state riportate nel 9,4% dei pazienti. In uno studio clinico, un paziente (0,4%) ha avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Il tempo mediano al primo episodio di diarrea di qualsiasi grado è stato di 1 settimana e il tempo mediano al peggiore episodio di diarrea è stato di 2 settimane nei pazienti trattati con dacomitinib. La durata mediana di diarrea di qualsiasi grado e di grado ≥ 3 è stata rispettivamente 20 settimane e 1 settimana (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse correlate alla pelle
Reazioni avverse di eruzioni cutanee, condizioni cutanee eritematose ed esfoliative, sono state riportate nel 79,2% e 5,5% rispettivamente dei pazienti trattati con Vizimpro. Le reazioni avverse correlate alla pelle sono state di grado da 1 a 3. Reazioni avverse di eruzioni cutanee e condizioni cutanee eritematose di grado 3 sono state le reazioni avverse di grado 3 più frequentemente riportate (25,5%). Le condizioni cutanee esfoliative di grado 3 sono state riportate nello 0,8% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Il tempo mediano al primo episodio di eruzione cutanea e condizioni cutanee eritematose di qualsiasi grado è stato circa 2 settimane e il tempo mediano al peggiore episodio di eruzione cutanea e condizioni cutanee eritematose è stato di 7 settimane nei pazienti trattati con dacomitinib. La durata mediana di eruzione cutanea e condizioni cutanee eritematose di qualsiasi grado e di grado ≥ 3 è stato rispettivamente 53 settimane e 2 settimane. Il tempo mediano al primo episodio di condizioni cutanee esfoliative di qualsiasi grado è stato di 6 settimane e il tempo mediano al peggiore episodio di condizioni cutanee esfoliative è stato di 6 settimane. La durata mediana delle condizioni cutanee esfoliative di qualsiasi grado e di grado ≥ 3 è stata di 10 settimane e circa 2 settimane, rispettivamente.
Transaminasi aumentate
Transaminasi aumentate (aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi, aumento delle transaminasi) sono state riportate nel 22,0% dei pazienti trattati con Vizimpro e sono risultate di grado da 1 a 3 con la maggioranza di grado 1 (18,4%) (vedere paragrafo 4.4).
Il tempo mediano al primo episodio di aumento delle transaminasi di qualsiasi grado è stato di 12 settimane e il tempo mediano al peggiore episodio di aumento delle transaminasi è stato di 12 settimane nei pazienti trattati con dacomitinib. La durata mediana dell’aumento delle transaminasi di qualsiasi grado e di grado ≥ 3 è stata di 11 settimane e 1 settimana, rispettivamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Le reazioni avverse osservate a dosi superiori a 45 mg una volta al giorno sono state principalmente gastrointestinali, dermatologiche e costituzionali (ad es. stanchezza, malessere e calo ponderale).
Non si conosce l’antidoto per dacomitinib. Il trattamento del sovradosaggio da dacomitinib deve consistere in un trattamento sintomatico e in misure di supporto generiche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti anti-neoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EB07 Meccanismo d’azione
Dacomitinib è un inibitore del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (HER) pan-umano (EGFR/HER1, HER2 e HER4), con attività contro l’EGFR mutato con delezioni nell’esone 19 o la sostituzione L858R nell’esone 21. Dacomitinib si lega selettivamente e in modo irreversibile ai suoi bersagli della famiglia HER fornendo in tal modo un’inibizione prolungata.
Efficacia clinica
Vizimpro nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR (ARCHER 1050) L’efficacia e la sicurezza di Vizimpro sono state studiate in uno studio di fase 3 (ARCHER 1050) condotto in pazienti con NSCLC localmente avanzato, non idonei per intervento chirurgico o radioterapia curativi, o NSCLC metastatico presentante mutazioni attivanti dell’EGFR, per dimostrare la superiorità di dacomitinib rispetto a gefitinib. Un totale di 452 pazienti è stato randomizzato 1:1 a dacomitinib o gefitinib in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto di fase 3.
Il trattamento è stato somministrato per via orale su base giornaliera continua fino alla progressione della malattia, all’istituzione di una nuova terapia antitumorale, alla tossicità intollerabile, al ritiro del consenso, al decesso o alla decisione dello sperimentatore dettata dalla conformità al protocollo, a seconda di quale si sia verificato per primo. I fattori di stratificazione alla randomizzazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale rispetto ad altre dell’Asia orientale e non dell’Asia orientale, come affermato dal paziente), e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21). Lo stato di mutazione dell’EGFR è stato determinato mediante un kit di analisi standardizzato e disponibile in commercio.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come determinato dalla revisione in cieco da parte dell’Independent Radiology Central (IRC). Gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR), e la sopravvivenza globale (OS).
Le caratteristiche demografiche della popolazione complessiva dello studio erano per il 60% donne; l’età mediana al momento dell’arruolamento era 62 anni con il 10,8% ≥ 75 anni. Il 30% era caratterizzato dal performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 e il 70% da ECOG PS 1; il 59% presentava una delezione dell’esone 19 e il 41% una mutazione L858R nell’esone 21. La popolazione era per il 23% bianca, per il 77% asiatica e per < 1% nera. I pazienti con metastasi cerebrali o malattia leptomeningea o ECOG PS ≥ 2 sono stati esclusi dallo studio.
Un miglioramento statisticamente significativo della PFS come determinato dall’IRC è stato dimostrato per i pazienti randomizzati a dacomitinib rispetto a quelli randomizzati a gefitinib, vedere Tabella 5 e Figura 1. Le analisi dei sottogruppi della PFS per revisione da parte dell’IRC basata sulle caratteristiche al basale erano coerenti con quelle dell’analisi primaria di PFS. In particolare, gli hazard ratio (HR) per PFS per revisione da parte dell’IRC in pazienti asiatici e non asiatici erano 0,509 (IC al 95%: 0,391, 0,662) e 0,889 (IC al 95%: 0,568, 1,391), rispettivamente. Nei pazienti asiatici, la PFS mediana era di 16,5 mesi per il braccio di dacomitinib e di 9,3 mesi per il braccio di gefitinib. Nei pazienti non asiatici, la PFS mediana era di 9,3 mesi per il braccio di dacomitinib e di 9,2 mesi per il braccio di gefitinib.
I risultati di OS dall’analisi finale (data di interruzione dei dati del 17-feb-2017) quando si è verificato il 48,7% degli eventi hanno indicato un HR di 0,760 (IC al 95%: 0,582, 0,993) e un incremento di 7,3 mesi di OS mediana (OS mediana: 34,1 mesi [IC al 95%: 29,5, 37,7] e 26,8 mesi [IC al 95%: 23,7, 32,1] nel braccio di dacomitinib e gefitinib, rispettivamente). Tuttavia, secondo l’approccio di test gerarchico, l’analisi è stata interrotta con il test dell’ORR, poiché la significatività statistica non era stata raggiunta. Pertanto, la significatività statistica del miglioramento della OS non poteva essere valutata formalmente.
Tabella 5. Risultati di efficacia di ARCHER 1050 in pazienti con NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR precedentemente non trattato – Popolazione ITT
| Dacomitinib N=227 | Gefitinib N=225 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (per IRC) | ||
| Numero di pazienti con evento, n (%) | 136 (59,9%) | 179 (79,6%) |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) | 14,7 (11,1, 16,6) | 9,2 (9,1, 11,0) |
| HR (IC al 95%)a | 0,589 (0,469, 0,739) | |
| Valore p a 2 codeb | < 0,0001 | |
| Tasso di risposta obiettiva (per IRC) | ||
| % di tasso di risposta obiettiva (IC al 95%) | 74,9% (68,7, 80,4) | 71,6% (65,2, 77,4) |
| Valore p a 2 codec | 0,3883 | |
| Durata della risposta nei pazienti responder (per IRC) | ||
| Numero di pazienti responder per revisione dell’IRC, n (%) | 170 (74,9) | 161 (71,6) |
| Dacomitinib N=227 | Gefitinib N=225 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione (per IRC) | ||
| DoR mediana in mesi (IC al 95%) | 14,8 (12,0, 17,4) | 8,3 (7,4, 9,2) |
| HR (IC al 95%)a | 0,403 (0,307, 0,529) | |
| Valore p a 2 codeb | < 0,0001 | |
⃰Dati basati sulla data di interruzione dei dati del 29 luglio 2016.
Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; EGFR=recettore del fattore di crescita dell’epidermide; HR=hazard ratio; IRC=Independent Radiologic Central; ITT=Intent-to-treat; IWRS=sistema di risposta Web interattiva; N/n=numero totale; NSCLC=carcinoma polmonare non a piccole cellule; PFS=sopravvivenza libera da progressione; DoR=durata della risposta.
Dalla regressione stratificata di Cox. I fattori di stratificazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale e altre etnie dell’Asia orientale rispetto a non dell’Asia orientale) e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21) alla randomizzazione per IWRS.
Basato sul test dei ranghi logaritmici stratificato. I fattori di stratificazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale e altre etnie dell’Asia orientale rispetto a non dell’Asia orientale) e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21) alla randomizzazione per IWRS.
Basato sul test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel. I fattori di stratificazione sono stati l’etnia (giapponese rispetto a cinese continentale e altre etnie dell’Asia orientale rispetto a non dell’Asia orientale) e lo stato di mutazione dell’EGFR (delezione dell’esone 19 rispetto alla mutazione L858R nell’esone 21) alla randomizzazione per IWRS.
Funzione di distribuzione della sopravvivenza PFS
Figura 1. ARCHER 1050 – Curva di Kaplan-Meier di PFS per revisione dell’IRC – Popolazione ITT
| Dacomitinib | 227 | 154 | 106 | 73 | 20 | 6 | 0 | 0 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gefitinib | 225 | 155 | 69 | 34 | 7 | 1 | 0 | 0 | 0 |
0 6 12 18 24 30 36 42 48 Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
Numero di pazienti a rischio
Censurata
Dacomitinib: (N=227, eventi=136) Mediana 14,7, IC al 95% (11,1, 16,6)
Gefitinib: (N=225, eventi=179) Mediana 9,2, IC al 95% (9,1, 11,0)
Gruppo di riferimento HR: Gefitinib
HR stratificato-0,589 (IC al 95%: 0,469, 0,739) Valore p dei ranghi logaritmici stratificato (2 code) <0,0001 Valore p dei ranghi logaritmici stratificato (1 coda) <0,0001
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 <.. image removed ..> Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; IRC=independent radiologic central; ITT=Intent-To-Treat; N=numero totale; PFS=sopravvivenza libera da progressione.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con dacomitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose da 45 mg di compresse di dacomitinib, la biodisponibilità orale media di dacomitinib è dell’80% (intervallo: 65% a 100%) rispetto alla somministrazione endovenosa, con Cmax che si verifica da 5 a 6 ore dopo la somministrazione orale. A seguito della somministrazione giornaliera di dacomitinib 45 mg, è stato raggiunto lo stato stazionario entro 14 giorni. Il cibo non altera la biodisponibilità in misura clinicamente significativa. Dacomitinib è un substrato per le proteine di trasporto di membrana P-gp e BCRP. Tuttavia, sulla base della biodisponibilità orale dell’80%, è improbabile che queste proteine di trasporto di membrana abbiano un impatto sull’assorbimento di dacomitinib.
Distribuzione
Dacomitinib è ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione medio allo stato stazionario di 27 L/kg (paziente di 70 kg) [coefficiente di variazione (CV): 18%] dopo la somministrazione endovenosa. Nel plasma, il dacomitinib si lega all’albumina e alla glicoproteina
1 acida e la frazione non legata è di circa il 2% in vitro ed ex vivo in volontari sani.
Biotrasformazione
Nell’uomo, dacomitinib viene sottoposto a ossidazione e coniugazione del glutatione come vie metaboliche principali. Dopo la somministrazione orale di una singola dose da 45 mg di [14C] dacomitinib, il metabolita circolante più abbondante era O-desmetil dacomitinib. Questo metabolita ha mostrato un’attività farmacologica in vitro simile a quella di dacomitinib nei saggi biochimici in vitro. Nelle feci, dacomitinib, O-desmetil dacomitinib, un coniugato con la cisteina di dacomitinib e un metabolita mono-ossigenato di dacomitinib erano i principali componenti correlati al farmaco. Studi in vitro hanno indicato che CYP2D6 era il principale isoenzima CYP coinvolto nella formazione di O- desmetil dacomitinib, mentre CYP3A4 ha contribuito alla formazione di altri metaboliti ossidativi minori. O-desmetil dacomitinib ha rappresentato il 16% della radioattività plasmatica umana ed è formato principalmente da CYP2D6 e, in misura minore, da CYP2C9. L’inibizione di CYP2D6 si è tradotta in una riduzione del 90% circa dell’esposizione ai metaboliti e un aumento approssimativo del 37% nell’esposizione a dacomitinib.
Altre informazioni sulle interazioni farmaco-farmaco
Effetto di dacomitinib e O-desmetil dacomitinib sugli enzimi CYP
In vitro, dacomitinib e il suo metabolita O-desmetil dacomitinib hanno un basso potenziale di inibire le attività di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, dacomitinib ha un basso potenziale di indurre CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto di dacomitinib sui trasportatori di farmaci
In vitro, dacomitinib ha un basso potenziale di inibire le attività dei trasportatori di farmaci P-gp (a livello sistemico), dei trasportatori di anioni organici (OAT)1 e OAT3, OCT2, del polipeptide di trasporto di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3, ma può inibire l’attività di P-gp (nel tratto GI), BCRP (a livello sistemico e tratto GI) e OCT1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto di dacomitinib sugli enzimi UGT
In vitro, dacomitinib ha un basso potenziale di inibizione dell’uridina-difosfato glucuronosiltrasferasi (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15.
Eliminazione
L’emivita plasmatica di dacomitinib varia da 54 a 80 ore. Dacomitinib ha mostrato una clearance di 20,0 L/ora con una variabilità interindividuale del 32% (CV). In 6 soggetti maschi sani ai quali è stata somministrata una singola dose orale di [14C] dacomitinib radiomarcato, una mediana dell’82% della radioattività totale somministrata è stata recuperata in 552 ore; le feci (79% della dose) sono state la principale via di escrezione, con il 3% della dose recuperata nelle urine, di cui < 1% della dose somministrata era dacomitinib invariato.
Popolazioni particolari
Età, etnia, sesso, peso corporeo
Sulla base di analisi farmacocinetiche condotte sulla popolazione, l’età, l’etnia (asiatica e non asiatica), il sesso e il peso corporeo del paziente non hanno un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione predetta allo stato stazionario di dacomitinib.
Circa il 90% dei pazienti incluso in questa analisi era asiatico o bianco.
Compromissione epatica
In uno studio di compromissione epatica dedicato, dopo una singola dose orale di 30 mg di Vizimpro, l’esposizione a dacomitinib (AUCinf e Cmax) era invariata nella compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A; N=8) e ridotta del 15% e del 20%, rispettivamente, nella compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B; N=9) rispetto ai soggetti con funzione epatica normale (N=8). In un secondo studio di compromissione epatica dedicato, dopo una singola dose orale di 30 mg di Vizimpro, l’esposizione a dacomitinib è rimasta invariata per AUCinf ed è aumentata del 31% per Cmax in soggetti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C; N=8) rispetto ai soggetti con funzione epatica normale (N=8). Inoltre, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione che utilizzava dati di 1.381 pazienti, inclusi 158 pazienti con compromissione epatica lieve definiti secondo i criteri del National Cancer Institute (NCI) [bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN, o bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST; N=158], la compromissione epatica lieve non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dacomitinib. Dal piccolo numero di pazienti nel gruppo moderato [bilirubina totale da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST; N=5], non vi sono prove di un cambiamento nella farmacocinetica di dacomitinib.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzionalità renale compromessa. Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, la compromissione renale lieve (60 mL/min ≤ CrCl < 90 mL/min; N=590) e moderata (30 mL/min ≤ CrCl < 60 mL/min; N=218), non ha alterato la farmacocinetica di dacomitinib, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 90 mL/min; N=567). Sono disponibili dati di farmacocinetica limitati in pazienti con compromissione renale grave (CrCl < 30 mL/min) (N=4). La farmacocinetica nei pazienti che richiedono emodialisi non è stata studiata.
Relazioni esposizione risposta
Non è stato possibile identificare una chiara relazione tra l’esposizione a dacomitinib e l’efficacia rispetto all’intervallo di esposizione studiato. Una significativa relazione di sicurezza-esposizione è stata definita per eruzione cutanea/dermatite acneiforme di grado ≥ 3, altre tossicità cutanee, diarrea e stomatite di grado ≥ 1.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
In studi di tossicità orale a dosi ripetute per un massimo di 6 mesi nei ratti e 9 mesi nei cani, le tossicità primarie sono state identificate in pelle/capelli (cambiamenti cutanei nei ratti e nei cani, atrofia/displasia dei follicoli piliferi nei ratti), rene (necrosi papillare spesso accompagnata da degenerazione tubulare, rigenerazione, dilatazione e/o atrofia e cambiamenti nei marcatori urinari indicativi di danno renale nei ratti, erosione o ulcerazione dell’epitelio pelvico con infiammazione associata senza alterazioni indicative di disfunzione renale nei cani), occhio (atrofia epiteliale della cornea in ratti e cani, ulcere/erosioni della cornea con congiuntiva rossa/gonfia, congiuntivite, terza palpebra sollevata, occhi socchiusi, lacrimazione e/o secrezioni oculari nei cani) e sistema digestivo (enteropatia in ratti e cani, erosioni/ulcere della bocca con mucose arrossate nei cani) e atrofia delle cellule epiteliali di altri organi nei ratti. Inoltre, necrosi epatocellulare con aumenti delle transaminasi e vacuolizzazione epatocellulare sono state osservate solo nei ratti. Questi effetti erano reversibili ad eccezione delle alterazioni a carico dei follicoli piliferi e dei reni. Tutti gli effetti si sono verificati a un’esposizione sistemica al di sotto di quella negli esseri umani alla dose raccomandata di 45 mg al giorno.
Genotossicità
Dacomitinib è stato testato utilizzando una serie di saggi di tossicologia genetica. Dacomitinib non era mutageno in un test di reversione della mutazione batterica (Ames) e non era clastogenico o aneugenico nel test in vivo del micronucleo del midollo osseo in ratti maschi e femmine. Dacomitinib era clastogenico nel test in vitro di aberrazione cromosomica dei linfociti umani a concentrazioni citotossiche. Dacomitinib non è direttamente reattivo verso il DNA come evidenziato dalla risposta negativa nel test di reversione della mutazione batterica e non ha indotto danno cromosomico in un test del micronucleo del midollo osseo a concentrazioni fino a circa 60-70 volte l’AUC non legata o la Cmax alla dose raccomandata nell’uomo. Pertanto, non ci si aspetta che dacomitinib sia genotossico a concentrazioni di esposizione clinicamente rilevanti.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità con dacomitinib. Compromissione della fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con dacomitinib. Negli studi di tossicità a dosi ripetute con dacomitinib, sono stati osservati effetti su organi riproduttivi in ratti femmine con circa 0,3 volte l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo (per 6 mesi) e limitati all’atrofia epiteliale reversibile nella cervice e nella vagina. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi nei ratti maschi a cui sono stati somministrati ≤ 2 mg/kg/die per 6 mesi (circa 1,1 volta l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo) o nei cani a cui sono stati somministrati ≤ 1 mg/kg/giorno per 9 mesi (circa 0,3 volte l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo).
Tossicità dello sviluppo
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli, gli animali in gravidanza hanno ricevuto dosi per via orale fino a circa 2,4 volte e 0,3 volte, rispettivamente, l’AUC non legata alla dose raccomandata nell’uomo durante il periodo di organogenesi. L’aumento del peso corporeo materno e il consumo di cibo erano più bassi nei ratti e nei conigli gravidi. La dose tossica per la madre era fetotossica nei ratti, con conseguente riduzione del peso corporeo fetale e maggiore incidenza di metatarsi non ossificati.
Fototossicità
Uno studio di fototossicità con dacomitinib in ratti pigmentati non ha mostrato potenziale di fototossicità.
Valutazione del rischio ambientale
Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che dacomitinib ha il potenziale per essere molto persistente, bioaccumulativo e tossico per l’ambiente (vedere paragrafo 6.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Film di rivestimento Opadry II blu 85F30716 contenente: Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in alluminio/alluminio contenente 10 compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 30 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dacomitinib ha il potenziale per essere una sostanza molto persistente, bioaccumulativa e tossica (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/19/1354/001 EU/1/19/1354/002 EU/1/19/1354/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 02 aprile 2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 08/07/2022