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Vyndaqel

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vyndaqel: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Vyndaqel 20 mg capsule molli

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna capsula molle contiene tafamidis meglumine micronizzato 20 mg equivalente a 12,2 mg di tafamidis.

Eccipiente con effetti noti

Ciascuna capsula molle contiene non più di 44 mg di sorbitolo (E 420). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula molle.

Le capsule sono di colore giallo, opache, di forma oblunga (circa 21 mm) contrassegnate con la dicitura “VYN 20” in rosso.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Vyndaqel è indicato per il trattamento dell’amiloidosi da transtiretina nei pazienti adulti affetti da polineuropatia sintomatica di stadio 1 al fine di ritardare la compromissione neurologica periferica.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere istituito sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da polineuropatia amiloidotica da transtiretina (ATTR-PN).

Posologia

La dose raccomandata di tafamidis meglumine è di 20 mg in monosomministrazione giornaliera per via orale.

Tafamidis e tafamidis meglumine non sono intercambiabili sulla base dei mg.

Qualora sopraggiunga vomito dopo la somministrazione e sia individuata la capsula intatta di Vyndaqel, se possibile bisogna assumere un’ulteriore dose di Vyndaqel. Se non viene individuata la capsula, non è necessaria alcuna dose aggiuntiva e si potrà assumere la dose successiva il giorno dopo, come previsto.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in questa popolazione di pazienti (≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica e renale

Non sono richiesti aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Per i pazienti con compromissione renale severa (clearance di creatinina pari o inferiore a 30 mL/min) sono disponibili dati limitati. Tafamidis meglumine non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto si raccomanda cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di tafamidis nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione

Via orale.

Le capsule molli devono essere deglutite intere, senza masticarle né romperle. Vyndaqel può essere assunto con o senza cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficacidurante il trattamento con tafamidis meglumine e fino a un mese dopo l’interruzione del trattamento con tafamidis meglumine (vedere paragrafo 4.6).

Tafamidis meglumine deve essere aggiunto al trattamento standard impiegato in pazienti affetti da ATTR-PN. I medici devono monitorare i pazienti e continuare a valutare se sopraggiunga la necessità di ulteriori terapie, tra cui il trapianto di fegato, previsto dal trattamento standard per questa patologia. Poiché non sono disponibili dati relativi all’uso di tafamidis meglumine in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, il trattamento con tafamidis meglumine deve essere interrotto in pazienti che si sottopongono a trapianto di fegato.

Questo medicinale contiene non più di 44 mg di sorbitolo in ogni capsula.

È necessario tenere in considerazione l’effetto additivo della somministrazione concomitante di prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e del consumo alimentare di sorbitolo (o fruttosio).

Il contenuto di sorbitolo presente nei medicinali per uso orale può influire sulla biodisponibilità di altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza ad essi.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio clinico condotto in volontari sani, tafamidis meglumine 20 mg non ha prodotto alcuna induzione né inibizione dell’enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Tafamidis in vitro inibisce il trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistant Protein – proteina di resistenza del cancro al seno) con IC50=1,16 µM e può causare interazioni farmacologiche a concentrazioni clinicamente rilevanti con i substrati di questo trasportatore (ad es. metotressato, rosuvastatina, imatinib) in seguito a una dose di tafamidis meglumine 20 mg. Analogamente, tafamidis inibisce i trasportatori di captazione OAT1 e OAT3 (trasportatori degli anioni organici) rispettivamente con IC50=2,9 µM e IC50=2,36 µM e può causare interazioni farmacologiche a concentrazioni clinicamente rilevanti con i substrati di questi trasportatori (ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei, bumetanide, furosemide, lamivudina, metotressato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina). Sulla base di dati in vitro, le alterazioni massime previste della AUC dei substrati di OAT1 e OAT3 sono risultate inferiori a 1,25 per la dose da 20 mg di tafamidis meglumine, pertanto si prevede che l’inibizione dei trasportatori OAT1 e OAT3 ad opera di tafamidis non determini interazioni clinicamente significative.

Non sono stati effettuati studi di interazione per valutare l’effetto di altri medicinali su tafamidis meglumine.

Anomalia nei test di laboratorio

Tafamidis potrebbe ridurre le concentrazioni sieriche della tiroxina totale, senza una conseguente alterazione di tiroxina libera (T4) o ormone tireotropo (TSH). Questa osservazione relativa ai valori di tiroxina totale costituisce con tutta probabilità il risultato di un legame ridotto della tiroxina alla transtiretina (TTR) o di uno spostamento dalla transtiretina dovuto all’elevata affinità di tafamidis verso il sito di legame per la tiroxina della TTR. Non sono stati ottenuti risultati clinici corrispondenti, coerenti con una disfunzione tiroidea.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tafamidis meglumine e, data la lunga emivita del principio attivo, fino a un mese dopo l’interruzione del trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di tafamidis meglumine in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Tafamidis meglumine non è raccomandato in gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.

Allattamento

I dati tratti dagli studi condotti negli animali hanno evidenziato che tafamidis viene escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un eventuale rischio per i neonati/ lattanti. Tafamidis meglumine non deve essere assunto durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità

Negli studi pre-clinici non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico, si ritiene che tafamidis meglumine non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

I dati clinici complessivi si riferiscono all’esposizione di 127 pazienti affetti da ATTR-PN trattati con 20 mg di tafamidis meglumine in somministrazione giornaliera per una media di 538 giorni (range compreso tra 15 e 994 giorni). Le reazioni avverse sono state generalmente di severità da lieve a moderata.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e suddivise per categorie di frequenza in base alla convenzione standard: Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), e Non comune (1/1.000, <1/100). All’interno del gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse riportate dal programma clinico nella tabella sottostante riflettono i gradi in cui esse si sono verificate nello studio di Fase 3, in doppio cieco, placebo controllato (Fx-005).

Classificazione per sistemi ed organi Molto comune
Infezioni e infestazioni Infezioni delle vie urinarie
Infezioni vaginali
Disturbi gastrointestinali Diarrea
Dolore addominale superiore

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Esiste un’esperienza clinica minima di sovradosaggio. Nel corso di studi clinici, due pazienti con diagnosi di cardiomiopatia amiloidotica correlata alla transtiretina (ATTR-CM) hanno accidentalmente ingerito un’unica dose da 160 mg di tafamidis meglumine senza conseguenti eventi avversi associati. La dose massima di tafamidis meglumine somministrata ai volontari sani in uno studio clinico è stata di 480 mg come dose singola. È stato segnalato un solo evento avverso di orzaiolo lieve correlato al trattamento a questo dosaggio.

Gestione

In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC N07XX08 Meccanismo d’azione

Tafamidis è uno stabilizzatore selettivo della TTR. Tafamidis si lega alla TTR in corrispondenza dei siti di legame della tiroxina, stabilizzando il tetramero e rallentando la dissociazione in monomeri, la

reazione limitante la velocità del processo amiloidogenico. Effetti farmacodinamici

L’amiloidosi da transtiretina costituisce una condizione gravemente debilitante indotta dall’accumulo all’interno dei tessuti di diverse proteine fibrillari insolubili, o sostanza amiloide, in quantità sufficienti a comprometterne la normale funzione. La dissociazione del tetramero di transtiretina in monomeri rappresenta la reazione limitante la velocità nella patogenesi dell’amiloidosi da transtiretina. I monomeri ripiegati subiscono una parziale denaturazione producendo quindi degli intermedi monomerici amiloidogenici malripiegati. Tali intermedi si aggregano quindi in oligomeri solubili, protofilamenti, filamenti e fibrille amiloidi. Tafamidis si lega con cooperatività negativa ai due siti di legame della tiroxina presenti nella forma tetramerica nativa di transtiretina, impedendone la dissociazione in monomeri. L’inibizione della dissociazione dei tetrameri di TTR costituisce il razionale di impiego di tafamidis per rallentare la progressione della malattia in stadio 1 nei pazienti affetti da ATTR-PN.

Un test di stabilizzazione della TTR è stato utilizzato come marker farmacodinamico ed è stata eseguita una valutazione della stabilità del tetramero di TTR.

Tafamidis ha stabilizzato sia il tetramero di TTR “wild type” sia i tetrameri delle 14 varianti di TTR clinicamente testate dopo un dosaggio giornaliero con tafamidis. Tafamidis ha anche stabilizzato il tetramero di TTR per 25 varianti testate ex vivo, dimostrando in tal modo la stabilizzazione di

40 varianti amiloidogeniche di TTR.

Efficacia e sicurezza clinica

Lo studio pivotal con tafamidis meglumine in pazienti affetti da ATTR-PN di stadio 1 è uno studio della durata di 18 mesi, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Questo studio ha valutato la sicurezza e l’efficacia della monosomministrazione giornaliera di tafamidis meglumine 20 mg in 128 pazienti affetti da ATTR-PN con mutazione V30M e malattia principalmente di stadio 1; 126 di 128 non richiedevano assistenza di routine per la deambulazione. Le misure di outcome primarie erano il punteggio NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb), una valutazione da parte del medico dell’esame neurologico degli arti inferiori, e la qualità della vita in base al questionario Norfolk Qualità della vita – Neuropatia diabetica (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy – QOL-DN, una valutazione da parte del paziente dell’impatto della patologia sul punteggio totale di qualità della vita [TQOL]). Altre misure di outcome includevano punteggi compositi per valutare la funzionalità delle fibre nervose di grosso calibro (conduzione nervosa, soglia vibratoria e variabilità della frequenza cardiaca in respirazione profonda – HRDB) e la funzionalità delle fibre nervose di piccolo calibro (soglie termiche del dolore e HRDB) e valutazioni sullo stato nutrizionale mediante indice di massa corporeo modificato (mBMI – BMI moltiplicato per albumina sierica in g/L). Ottantasei dei 91 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 18 mesi sono stati successivamente arruolati in uno studio di estensione in aperto, durante il quale hanno assunto tutti tafamidis meglumine 20 mg in monosomministrazione giornaliera per ulteriori 12 mesi.

Dopo 18 mesi di trattamento, un numero maggiore di pazienti trattati con tafamidis meglumine sono risultati responders al questionario NIS-LL (variazione inferiore a 2 punti del punteggio NIS-LL). In tabella sono riportati i risultati relativi alle analisi pre-specificate degli endpoints principali:

Vyndaqel vs Placebo: punteggi NIS-LL e TQOL a 18 mesi (Studio Fx-005)
Placebo Vyndaqel
Analisi della popolazione ITT pre-specificata N=61 N=64
Responders NIS-LL (% pazienti)
Differenza (Vyndaqel meno Placebo) IC 95% della differenza (valore p)
29,5% 45,3%
15,8%
-0,9%; 32,5% (0,068)
Variazione del punteggio TQOL rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES)
Differenza delle medie dei minimi quadrati (ES) IC 95% della differenza (valore p)
7,2 (2,36) 2,0 (2,31)
-5,2 (3,31)
-11,8; 1,3 (0,116)
Analisi della popolazione EE pre-specificata N=42 N=45
Responders NIS-LL (% Pazienti)
Differenza (Vyndaqel meno Placebo) IC 95% della differenza (valore p)
38,1% 60,0%
21,9%
1,4%; 42,4% (0,041)
Variazione del punteggio TQOL rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (ES)
Differenza delle medie dei minimi quadrati (ES) IC 95% della differenza (valore p)
8,9 (3,08) 0,1 (2,98)
-8,8 (4,32)
-17,4; -0,2 (0,045)
Nell’analisi della popolazione ITT (Intent-to-treat) pre-specificata dei responders NIS-LL, i pazienti che hanno interrotto lo studio prima dei 18 mesi per essere sottoposti a trapianto di fegato sono stati classificati come non- responders.
Nell’analisi della popolazione EE (efficacy evaluable) pre-specificata sono stati utilizzati i dati
osservati per i pazienti che hanno completato il trattamento di 18 mesi previsto dal protocollo.

Gli endpoints secondari hanno dimostrato che il trattamento con tafamidis meglumine ha determinato un minore deterioramento della funzionalità neurologica e ha migliorato lo stato nutrizionale (mBMI) rispetto al placebo, come illustrato nella tabella di seguito riportata.

Variazioni degli endpoints secondari a 18 mesi rispetto al valore basale della media dei minimi quadrati (Errore Standard) (Popolazione Intent-to-Treat) (Study Fx-005)
Placebo N=61 Vyndaqel N=64 Valore p Variazione % con Vyndaqel rispetto al placebo
Variazione del punteggio NIS-LL rispetto al valore basale della media
dei minimi quadrati (ES)
5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52%
Variazione test di funzionalità delle fibre di grosso calibro rispetto al valore basale della media dei minimi
quadrati (ES)
3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53%
Variazione test di funzionalità delle fibre di piccolo calibro rispetto al
valore basale della media dei minimi quadrati (ES)
1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81%
Variazione mBMI rispetto al valore basale della media dei minimi
quadrati (ES)
-33,8 (11,8) 39,3 (11,5) <0,0001 NA
Il mBMI è stato calcolato moltiplicando l’albumina sierica per l’Indice di Massa Corporeo.
In base all’analisi della varianza per misure ripetute con: variazione dal basale quale variabile dipendente, una matrice di covarianza non strutturata, trattamento, mese e trattamento per mese quali effetti fissi, e il soggetto quale effetto casuale nel modello.
NA: Non applicabile.

Nello studio di estensione in aperto, il tasso di variazione del punteggio NIS-LL nei 12 mesi di trattamento è stato analogo a quello osservato nei pazienti randomizzati e trattati con tafamidis nei precedenti 18 mesi in doppio cieco.

Benché i dati siano limitati, (uno studio in aperto su 21 pazienti), considerando il meccanismo d’azione di tafamidis e i risultati della stabilizzazione della TTR, è atteso che tafamidis meglumine possa produrre benefici in pazienti affetti da ATTR-PN di stadio 1 dovuta a mutazioni diverse dalla V30M.

Gli effetti di tafamidis sono stati valutati in uno studio randomizzato a 3 bracci in doppio cieco, controllato con placebo, su 441 pazienti con cardiomiopatia amiloidotica da transtiretina wid type o ereditaria (ATTR-CM). L’analisi primaria del gruppo trattato con tafamidis meglumine (20 mg e 80 mg) versus placebo ha dimostrato una riduzione significativa (p=0,0006) di mortalità per tutte le cause e frequenza di ricoveri per patologie cardiovascolari.

Nei volontari sani, una singola dose orale sovraterapeutica da 400 mg di tafamidis soluzione non ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc.

L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha derogato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con tafamidis in tutti i sottogruppi di pazienti pediatrici con amiloidosi da transtiretina (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito a somministrazione per via orale di una capsula molle una volta al giorno, la concentrazione di picco massima (Cmax) è stata raggiunta dopo un tempo mediano di 4 ore (tmax) dalla somministrazione a digiuno. La somministrazione concomitante di cibo ipercalorico ad alto contenuto di grassi ha alterato la velocità di assorbimento, ma non l’entità dell’assorbimento. Questi risultati confermano la possibilità di somministrare tafamidis sia durante che lontano dai pasti.

Distribuzione

Il legame di tafamidis alle proteine plasmatiche è elevato (>99%). Il volume apparente di distribuzione allo steady state è di 16 litri.

La misura del legame di tafamidis alle proteine del plasma è stata valutata mediante l’impiego di plasma animale e plasma umano. L’affinità di tafamidis per la TTR è superiore a quella per l’albumina. Pertanto, nel plasma, tafamidis con tutta probabilità tende a legarsi preferibilmente alla TTR nonostante la concentrazione di albumina significativamente maggiore (600 μM) rispetto alla TTR (3,6 μM).

Biotrasformazione ed eliminazione

Non vi sono evidenze esplicite dell’escrezione per via biliare di tafamidis nell’uomo. I dati pre-clinici suggeriscono che tafamidis viene metabolizzato per glucoronidazione e viene escreto attraverso il sistema epatobiliare. Questa via di biotrasformazione è plausibile nell’uomo in quanto circa il 59% della dose totale somministrata si ritrova nelle feci e circa il 22% nelle urine. Sulla base dei risultati della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente di tafamidis meglumine è

0,228 L/ora, mentre l’emivita media di popolazione è circa 49 ore. Linearità della dose e del tempo

L’esposizione generata da una somministrazione di tafamidis meglumine una volta al giorno è aumentata all’aumentare della dose fino a una dose singola di 480 mg e a dosi multiple fino a

80 mg/die. In generale, gli aumenti sono risultati proporzionali o quasi proporzionali alla dose, mentre la clearance di tafamidis è risultata stazionaria nel tempo.

I parametri farmacocinetici sono risultati simili in seguito alla somministrazione singola e alla somministrazione ripetuta di tafamidis meglumine 20 mg, il che indica l’assenza di induzione o di inibizione del metabolismo di tafamidis.

I risultati della monosomministrazione giornaliera di tafamidis meglumine da 15 a 60 mg in soluzione orale per 14 giorni hanno dimostrato che lo steady state viene raggiunto dopo 14 giorni.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

I dati di farmacocinetica mostrano una riduzione dell’esposizione sistemica (circa il 40%) ed un aumento della clearance totale (0,52 L/h vs 0,31 L/h) di tafamidis meglumine nei pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9 incluso) rispetto ai soggetti sani a causa di una maggiore frazione libera di tafamidis. Poiché i pazienti con compromissione epatica moderata presentano livelli di TTR più bassi rispetto ai soggetti sani, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in quanto la stechiometria di tafamidis con la proteina bersaglio TTR sarà sufficiente a stabilizzare i tetrameri di TTR. L’esposizione a tafamidis nei pazienti con compromissione epatica severa non è nota.

Compromissione renale

Tafamidis non è stato specificamente valutato in uno studio dedicato condotto su pazienti con compromissione renale. L’influenza della clearance di creatinina sulla farmacocinetica di tafamidis è stata valutata mediante un’analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti con clearance di creatinina superiore a 18 mL/min. Le stime di farmacocinetica hanno mostrato l’assenza di differenze nella clearance orale apparente di tafamidis in pazienti con clearance di creatinina inferiore a

80 mL/min rispetto ai pazienti con clearance di creatinina pari o superiore a 80 mL/min. Non si considera necessario alcun aggiustamento di dosaggio in questa tipologia di pazienti.

Anziani

In base ai risultati della farmacocinetica di popolazione, i soggetti di età pari o superiore ai 65 anni presentano una clearance orale apparente allo steady state inferiore in media del 15% rispetto a quella dei soggetti di età inferiore ai 65 anni. Tuttavia, la differenza nella clearance comporta un aumento

< 20% della Cmax e AUC media rispetto ai soggetti più giovani e non è pertanto clinicamente significativa.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

I dati in vitro mostrano che tafamidis non inibisce in modo significativo gli isoenzimi CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 del citocromo P450. Non si

prevede che tafamidis generi interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti dovute all’induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Studi in vitro suggeriscono che è improbabile che tafamidis causi interazioni farmacologiche a concentrazioni clinicamente rilevanti con i substrati dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) a livello

sistemico. Tafamidis potrebbe inibire le attività intestinali dell’UGT1A1.

Tafamidis ha mostrato un ridotto potenziale di inibizione di proteina di resistenza multifarmaco (MDR1) (anche nota come P-glicoproteina, P-gp) a livello sistemico e nel tratto gastrointestinale (GI), trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), trasportatore per l’estrusione multifarmaco e di tossine 1 (MATE1) e MATE2K, polipeptide per il trasporto di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, fertilità e sviluppo embrionale precoce, e di potenziale genotossicità e carcinogenesi. Negli studi sulla cancerogenicità e tossicità a dosi ripetute, il fegato è sembrato essere un organo bersaglio nelle diverse specie esaminate. Gli effetti sul fegato sono stati osservati a livelli di esposizione almeno 2,5 volte superiori all’AUC allo steady state nell’uomo, alla dose clinica di 20 mg di tafamidis meglumine.

In uno studio sulla tossicità nello sviluppo condotto su conigli, sono stati osservati un leggero aumento delle malformazioni e alterazioni dello scheletro, aborti in alcune femmine, riduzione della sopravvivenza embrio-fetale e riduzione del peso del feto a livelli di esposizione almeno 7,2 volte superiori all’AUC allo steady state nell’uomo, alla dose clinica di 20 mg di tafamidis meglumine.

In uno studio sullo sviluppo pre e post natale dei ratti con tafamidis, sono state osservate una riduzione della sopravvivenza dei cuccioli e una riduzione del peso dei cuccioli in seguito a somministrazioni di dosi di 15 e 30 mg/kg/die alla madre durante la gravidanza e l’allattamento. La riduzione del peso dei cuccioli maschi è stata associata alla maturazione sessuale ritardata (separazione del prepuzio) a

15 mg/kg/die. È stata osservata un’esecuzione insufficiente del test del labirinto acquatico per la valutazione dell’apprendimento e della memoria a 15 mg/kg/die. La dose senza effetto (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) per avere una vitalità e una crescita dei cuccioli di generazione F1 in seguito a somministrazioni di dosi alla madre durante gravidanza e allattamento con tafamidis è stata di 5 mg/kg/die (Human Equivalent Dose=0,8 mg/kg/die), una dose di circa 4,6 volte la dose clinica di 20 mg di tafamidis meglumine.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Involucro della capsula

Gelatina (E 441)

Glicerina (E 422)

Ossido di ferro giallo (E 172) Sorbitano

Sorbitolo (E 420)

Mannitolo (E 421) Titanio diossido (E 171) Acqua purificata

Contenuto della capsula

Macrogol 400 (E 1521) Monooleato di sorbitano (E 494) Polisorbato 80 (E 433)

Composizione dell’inchiostro di stampa (Inchiostro porpora Opacode) Alcool etilico

Alcool isopropilico Acqua purificata Macrogol 400 (E 1521) Polivinil acetato ftalato Propilenglicole (E 1520)

Carminio (E 120)

Blu brillante FCF (E 133) Idrossido d’ammonio (E 527) 28%

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in dose singola perforata in PVC/PA/Alu/PVC-Alu/PET/carta.

Confezioni da: una confezione da 30×1 capsule molli e una confezione multipla contenente 90 (3 confezioni da 30×1) capsule molli .

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgio

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/717/001 EU/1/11/717/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 16 novembre 2011 Data del rinnovo più recente: 22 luglio 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 27/02/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 02/03/2020
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Vyndaqel – 30 Cps 20 mg (Tafamidis Meglumine)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: N07XX08 AIC: 041663016 Prezzo: 20630,16 Ditta: Pfizer Srl


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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