Bimzelx
Bimzelx
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bimzelx: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Ogni siringa preriempita contiene 160 mg di bimekizumab in 1 mL di soluzione. Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 160 mg di bimekizumab in 1 mL di soluzione.
Bimekizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1, prodotto in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO) geneticamente modificata mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniettabile).
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, e da incolore a giallo paglierino-marrone chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
oriasi a placche
Bimzelx è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti candidati alla terapia sistemica.
Artrite psoriasica
Bimzelx, in monoterapia o in combinazione con metotressato, è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs).
Spondiloartrite assiale
Spondiloartrite assiale non radiografica (non-radiographic axial SpondyloArthritis, nr-axSpA) Bimzelx è indicato per il trattamento di adulti affetti da spondiloartrite assiale non radiografica attiva con segni oggettivi di infiammazione, rilevati tramite livelli elevati di proteina C-reattiva (C-Reactive
Protein, CRP) e/o tramite risonanza magnetica (RM), che hanno risposto in maniera inadeguata o sono intolleranti ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Spondilite anchilosante (SA, spondiloartrite assiale radiografica)
Bimzelx è indicato per il trattamento di adulti affetti da spondilite anchilosante attiva che hanno risposto in maniera inadeguata o sono intolleranti alla terapia convenzionale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Bimzelx deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui Bimzelx è indicato.
Posologia
Psoriasi a placche
La dose raccomandata per pazienti adulti con psoriasi a placche è di 320 mg (somministrata
mediante 2 iniezioni sottocutanee da 160 mg ciascuna) alle settimane 0, 4, 8, 12, 16 e successivamente ogni 8 settimane.
La dose raccomandata per i pazienti adulti con artrite psoriasica attiva è di 160 mg (somministrati mediante 1 iniezione sottocutanea da 160 mg) ogni 4 settimane.
Per i pazienti affetti da artrite psoriasica con psoriasi a placche coesistente da moderata a severa, la dose raccomandata è la stessa della psoriasi a placche [320 mg (somministrati mediante 2 iniezioni sottocutanee da 160 mg ciascuna) alle settimane 0, 4, 8, 12, 16 e, successivamente, ogni 8 settimane]. Dopo 16 settimane, si raccomanda di valutare regolarmente l’efficacia e, se non si riesce a mantenere una risposta clinica sufficiente nelle articolazioni, si può prendere in considerazione il passaggio a 160 mg ogni 4 settimane.
Spondiloartrite assiale (nr-axSpA e SA)
La dose raccomandata per pazienti adulti con spondiloartrite assiale è 160 mg (somministrati mediante 1 iniezione sottocutanea) ogni 4 settimane.
Per le indicazioni di cui sopra, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento dopo le 16 settimane di trattamento.
Popolazioni speciali
Pazienti sovrappeso con psoriasi a placche
Per alcuni pazienti con psoriasi a placche (compresa l’artrite psoriasica con psoriasi da moderata a severa coesistente) e un peso corporeo ≥120 kg che non hanno raggiunto la clearance cutanea completa alla settimana 16, 320 mg ogni 4 settimane dopo la settimana 16 possono migliorare ulteriormente la risposta al trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Anziani (età ≥65 anni)
Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica o renale
Bimekizumab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In base alla farmacocinetica gli aggiustamenti della dose non sono considerati necessari (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di bimekizumab nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è somministrato mediante iniezione sottocutanea.
Le aree idonee per l’iniezione includono la coscia, l’addome e la parte superiore del braccio. I siti di iniezione devono essere alternati e le iniezioni non dovranno essere somministrate in aree della cute che presentano placche della psoriasi o in aree in cui la cute è sensibile, livida, eritematosa o ispessita. La siringa preriempita o penna preriempita non deve essere agitata.
Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono somministrarsi Bimzelx da soli con la siringa preriempita o la penna preriempita, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. I pazienti devono essere istruiti a iniettarsi l’intera quantità di Bimzelx secondo le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente rilevanti (ad esempio tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Bimekizumab può aumentare il rischio di infezioni, come infezioni delle vie respiratorie superiori e candidiasi orale (vedere paragrafo 4.8).
È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l’uso di bimekizumab in pazienti con un’infezione cronica o con anamnesi di infezione ricorrente. Il trattamento con bimekizumab non deve essere avviato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva clinicamente importante fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti in trattamento con bimekizumab devono essere istruiti a chiedere un parere medico se manifestano segni o sintomi che suggeriscono un’infezione. Se un paziente sviluppa un’infezione, deve essere attentamente monitorato. Se l’infezione diventa seria o non risponde alla terapia standard, il trattamento deve essere interrotto fino alla risoluzione dell’infezione.
Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi (TBC)
Prima di iniziare il trattamento con bimekizumab, i pazienti devono essere valutati per infezione da TBC. Bimekizumab non deve essere somministrato in pazienti con TBC attiva (vedere paragrafo 4.3). I pazienti in trattamento con bimekizumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TBC attiva. Deve essere presa in considerazione una terapia anti-TBC prima di iniziare bimekizumab nei pazienti con anamnesi pregressa di TBC latente o attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato piano di trattamento.
Malattia infiammatoria intestinale
Sono stati segnalati nuovi casi o esacerbazioni di malattia infiammatoria intestinale con bimekizumab (vedere paragrafo 4.8). Bimekizumab non è raccomandato in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Se un paziente sviluppa segni e sintomi di malattia infiammatoria intestinale o manifesta un’esacerbazione di malattia infiammatoria intestinale preesistente, bimekizumab deve essere sospeso e deve essere iniziata una gestione medica appropriata.
Ipersensibilità
Con gli inibitori di IL-17 sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di bimekizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Prima di iniziare la terapia con bimekizumab, deve essere considerato il completamento di tutte le opportune vaccinazioni per tutte le fasce di età, secondo le attuali linee guida vaccinali.
I vaccini vivi non devono essere somministrati nei pazienti trattati con bimekizumab.
I pazienti trattati con bimekizumab possono ricevere vaccinazioni con virus inattivati o non vivi. Individui sani che hanno ricevuto una singola dose di 320 mg di bimekizumab due settimane prima della vaccinazione con un vaccino antinfluenzale stagionale inattivato presentavano risposte anticorpali simili rispetto ai soggetti che non avevano ricevuto bimekizumab prima della vaccinazione.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Non vi è alcuna evidenza diretta del ruolo di IL-17A o IL-17F nella regolazione degli enzimi del CYP450. La formazione di alcuni enzimi del CYP450 è soppressa dall’aumento dei livelli di alcune citochine durante un’infiammazione cronica. Pertanto i trattamenti antinfiammatori, come quello con bimekizumab, inibitore di IL-17A e IL-17F, possono risultare nella normalizzazione dei livelli di CYP450 con relativa minore esposizione a medicinali metabolizzati da CYP450. Di conseguenza non può essere escluso un effetto clinicamente rilevante sui substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, nei quali la dose è aggiustata su base individuale (ad esempio warfarina). All’inizio della terapia con bimekizumab in pazienti trattati con questi tipi di medicinali, deve essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico.
Le analisi dei dati farmacocinetici (PK) di popolazione hanno indicato che la clearance di bimekizumab non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di farmaci antireumatici convenzionali modificanti la malattia (conventional disease modifying antirheumatic drug, cDMARD), incluso il metotressato, o da una precedente esposizione ai farmaci biologici.
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con bimekizumab (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare un misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 17 settimane dopo il trattamento.
I dati relativi all’uso di bimekizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Bimzelx durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se bimekizumab sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Bimzelx tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
L’effetto di bimekizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Bimzelx non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Un totale di 4.821 pazienti è stato trattato con bimekizumab in studi clinici in cieco e in aperto nella psoriasi a placche, nell’artrite psoriasica e nella spondiloartrite assiale (spondiloartrite assiale non radiografica [non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA] e spondilite anchilosante, [ankylosing spondylitis, AS]), per un totale di 8733,0 paziente/anni di esposizione. Di questi, oltre 3.900 pazienti sono stati esposti a bimekizumab per almeno un anno. Nel complesso, il profilo di sicurezza di bimekizumab è coerente per tutte le indicazioni.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (14,5%, 14,6% e 16,3% rispettivamente nella psoriasi a placche [plaque psoriasis, PSO], nell’artrite psoriasica [psoriatic arthritis, PsA] e nella spondiloartrite assiale [axial spondyloarthritis, axSpA]) e la candidiasi orale (7,3%, 2,3% e 3,7% rispettivamente nella PSO, PsA e axSpA).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse degli studi clinici (Tabella 1) sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezioni delle vie respiratorie superiori |
| Comune |
Candidiasi orale, Infezioni da Tinea, Infezioni dell’orecchio, Infezioni da Herpes simplex, Candidiasi orofaringea, Gastroenterite, Follicolite |
|
| Non comune |
Candidiasi cutanea e delle mucose (inclusa candidiasi esofagea), Congiuntivite |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Neutropenia |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| Patologie gastrointestinali | Non comune | Malattia infiammatoria intestinale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea, dermatite ed eczema, Acne |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Reazioni in sede di iniezionea, Stanchezza |
| a) includono: eritema, reazione, edema, dolore, gonfiore in sede di iniezione. | ||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Infezioni
Nel periodo di controllo con placebo degli studi clinici di Fase III sulla psoriasi a placche, sono state segnalate infezioni nel 36,0% dei pazienti trattati con bimekizumab per un massimo di 16 settimane rispetto al 22,5% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi si sono verificate nello 0,3% dei pazienti trattati con bimekizumab e nello 0% di quelli trattati con placebo.
La maggioranza delle infezioni è consistita in infezioni delle vie respiratorie superiori non gravi, da lievi a moderate, come nasofaringiti. Sono state osservate percentuali più elevate di candidiasi orale e orofaringea nei pazienti trattati con bimekizumab, coerentemente con il meccanismo di azione (rispettivamente 7,3% e 1,2% in confronto allo 0% dei pazienti trattati con placebo). Più del 98% dei casi era non grave, di entità lieve o moderata e non ha richiesto l’interruzione del trattamento. È stata riportata un’incidenza leggermente maggiore di candidiasi orale nei pazienti di peso corporeo <70 kg (8,5% rispetto a 7,0% nei pazienti di peso corporeo ≥70 kg).
Durante l’intero periodo di trattamento degli studi di Fase III sulla psoriasi a placche, sono state osservate infezioni nel 63,2% dei pazienti trattati con bimekizumab (120,4 per 100 anni-paziente). Infezioni gravi sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti trattati con bimekizumab (1,6 per 100 anni- paziente) (vedere paragrafo 4.4).
I tassi di infezione osservati negli studi clinici di Fase III su PsA e axSpA (nr-axSpA e SA) sono stati simili a quelli osservati nella psoriasi a placche, fatta eccezione per i tassi di candidiasi orale e orofaringea nei pazienti trattati con bimekizumab, che sono risultati inferiori, rispettivamente, al 2,3% e 0% nella PsA e al 3,7% e 0,3% nella axSpA rispetto allo 0% con placebo.
Neutropenia
In studi clinici di Fase III sulla psoriasi a placche è stata osservata l’insorgenza di neutropenia nei pazienti trattati con bimekizumab. Durante l’intero periodo di trattamento degli studi di Fase III, si è osservata neutropenia di grado 3/4 nell’1% dei pazienti trattati con bimekizumab.
La frequenza della neutropenia negli studi clinici su PsA e axSpA (nr-axSpA e SA) è stata simile a quella osservata negli studi sulla psoriasi a placche.
La maggior parte dei casi di neutropenia è stata transitoria e non ha richiesto l’interruzione del trattamento. Non sono stati segnalati casi di infezione grave associata a neutropenia.
Ipersensibilità
Con gli inibitori di IL-17 sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche.
Immunogenicità Psoriasi a placche
Circa il 45% dei pazienti affetti da psoriasi a placche trattati con bimekizumab fino a un massimo di 56 settimane alla dose raccomandata (320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 16 e successivamente 320 mg ogni 8 settimane) hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 34% (16% di tutti i pazienti trattati con bimekizumab) presentava anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti.
Artrite psoriasica
Circa il 31% dei pazienti con artrite psoriasica, trattati con bimekizumab al regime di dosaggio raccomandato (160 mg ogni 4 settimane) per un massimo di 16 settimane, ha sviluppato anticorpi anti- farmaco. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 33% (10% di tutti i pazienti trattati con bimekizumab) presentava anticorpi classificati come neutralizzanti. Alla settimana 52, circa il 47% dei pazienti con artrite psoriasica naïve al trattamento con farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug, bDMARD) nello studio BE OPTIMAL, trattati con bimekizumab al regime di dosaggio raccomandato (160 mg ogni 4 settimane), presentava anticorpi anti-farmaco. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 38% (18% di tutti i pazienti dello studio BE OPTIMAL trattati con bimekizumab) presentava anticorpi classificati come neutralizzanti.
Spondiloartrite assiale (nr-axSpA e SA)
Circa il 57% dei pazienti con nr-axSpA trattati con bimekizumab fino a un massimo di 52 settimane secondo il regime posologico raccomandato (160 mg ogni 4 settimane) ha sviluppato anticorpi anti- farmaco. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 44% (25% di tutti i pazienti trattati con bimekizumab) presentava anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti.
Circa il 44% dei pazienti con SA trattati con bimekizumab fino a un massimo di 52 settimane secondo il regime posologico raccomandato (160 mg ogni 4 settimane) ha sviluppato anticorpi anti-farmaco.
Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 44% (20% di tutti i pazienti trattati con bimekizumab) presentava anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti.
In tutte le indicazioni, lo sviluppo di anticorpi anti-bimekizumab non ha avuto un’influenza clinicamente significativa sulla risposta clinica e non è stata definita una chiara associazione tra immunogenicità ed eventi avversi insorti durante il trattamento.
Pazienti anziani (età ≥65 anni)
L’esposizione è limitata nei soggetti anziani.
I pazienti anziani possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, come candidiasi orale, dermatite ed eczema, durante l’uso di bimekizumab.
Nel periodo di controllo con placebo degli studi clinici di Fase III nella psoriasi a placche, è stata osservata candidiasi orale nel 18,2% dei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 6,3% di quelli di età <65 anni, dermatite ed eczema nel 7,3% dei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 2,8% di quelli di età <65 anni.
Nel periodo di controllo con placebo degli studi clinici di Fase III nell’artrite psoriasica, è stata osservata candidiasi orale nell’8,1% dei pazienti di età ≥65 anni rispetto al 2,3% di quelli di età <65 anni, dermatite ed eczema nel 4,2% dei pazienti di età ≥65 anni rispetto allo 0,4% di quelli di età <65 anni
.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono state somministrate singole dosi di 640 mg per via endovenosa o di 640 mg per via sottocutanea, seguite da 320 mg per via sottocutanea ogni due settimane per cinque dosi senza osservare la comparsa di tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente alla ricerca eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori delle interleuchine, codice ATC: L04AC21 Meccanismo d’azione
Bimekizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1/κ che si lega selettivamente con elevata affinità alle citochine IL-17A, IL-17F e IL-17AF, bloccandone l’interazione con il complesso recettoriale IL-17RA/IL-17RC. Concentrazioni elevate di IL-17A e IL-17F sono coinvolte nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie immuno-mediate, tra cui la psoriasi a placche, l’artrite psoriasica e la spondiloartrite assiale. IL-17A e IL-17F cooperano e/o agiscono in sinergia con altre citochine infiammatorie per indurre l’infiammazione. IL17-F è prodotta in quantità significativa dalle cellule dell’immunità innata. Questa produzione può essere indipendente da IL-23. Bimekizumab inibisce le citochine pro-infiammatorie, portando alla normalizzazione dei livelli di infiammazione cutanea e a una sostanziale riduzione dell’infiammazione locale e sistemica, e a un conseguente miglioramento dei segni e sintomi clinici associati alla psoriasi, all’artrite psoriasica e alla spondiloartrite assiale. In modelli in vitro è stato dimostrato che bimekizumab inibisce l’espressione genica, la produzione di citochine, la migrazione delle cellule infiammatorie e l’osteogenesi patologica associate alla psoriasi in misura maggiore rispetto alla sola inibizione di IL-17A.
Efficacia e sicurezza clinica
Psoriasi a placche
La sicurezza e l’efficacia di bimekizumab sono state valutate su 1480 pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa in tre studi multicentrici di Fase 3, randomizzati, controllati con placebo e/o comparatore attivo. I pazienti avevano almeno 18 anni di età, un punteggio dell’Indice di estensione e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12 e un’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) affetta da psoriasi (PSO) ≥10%, un punteggio di valutazione globale dello sperimentatore (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥3 su una scala a 5 punti ed erano candidati per la terapia sistemica della psoriasi e/o la fototerapia. L’efficacia e la sicurezza di bimekizumab sono state valutate rispetto a placebo e ustekinumab (BE VIVID – PS0009), rispetto a placebo (BE READY – PS0013) e rispetto a adalimumab (BE SURE – PS0008).
Lo studio BE VIVID ha valutato 567 pazienti per 52 settimane in cui i pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane, ustekinumab (45 mg o 90 mg, a seconda del peso del paziente, al basale e alla settimana 4 e, successivamente, ogni 12 settimane) o placebo le iniziali 16 settimane, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.
Lo studio BE READY ha valutato 435 pazienti per 56 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane o placebo. Alla settimana 16 i pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 90 sono stati ammessi al periodo di sospensione randomizzato di 40 settimane. I pazienti inizialmente randomizzati a bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane sono stati nuovamente randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane o bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane o placebo (cioè sospensione di bimekizumab). I pazienti inizialmente randomizzati a placebo hanno continuato a ricevere placebo, a condizione che avessero ottenuto una risposta PASI 90. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta PASI 90 alla settimana 16 sono stati inseriti in un braccio di uscita in aperto e hanno ricevuto bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane per 12 settimane. Anche i pazienti con recidiva (non hanno raggiunto una risposta PASI 75) durante il periodo di sospensione randomizzato sono stati inseriti nel braccio di uscita di 12 settimane.
Lo studio BE SURE ha valutato 478 pazienti per 56 settimane. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 56, bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 16 seguito da bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane fino alla settimana 56 o adalimumab come raccomandato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto fino alla settimana 24, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 56.
Le caratteristiche al basale erano coerenti in tutti e 3 gli studi: i pazienti erano prevalentemente di sesso maschile (70,7%) e caucasici (84,1%), con un’età media di 45,2 anni (da 18 a 83 anni); l’8,9% aveva un’età ≥65 anni.
La BSA mediana al basale era del 20%, il punteggio PASI mediano al basale era 18 e il punteggio IGA al basale era severo nel 33% dei pazienti. I punteggi mediani al basale per dolore, prurito e desquamazione secondo il Diario dei sintomi del paziente (Patient Symptoms Diary, PSD) erano compresi tra 6 e 7 su una scala da 0 a 10 punti, il punteggio complessivo mediano al basale dell’Indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI) era 9.
In tutti e 3 gli studi, il 38% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia biologica; il 23% aveva ricevuto almeno un agente anti-IL17 (esclusi i fallimenti primari anti-IL17) e il 13% aveva ricevuto almeno un farmaco anti-TNF. Il 22% era naïve a qualsiasi terapia sistemica (compresi non biologici e biologici) e il 39% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza fototerapia o fotochemioterapia.
L’efficacia di bimekizumab è stata valutata in relazione all’impatto sulla malattia della pelle generale, su specifiche parti del corpo (cuoio capelluto, unghie, palmi delle mani e piante dei piedi), sui sintomi riferiti dal paziente e all’impatto sulla qualità della vita. I due endpoint co-primari in tutti e 3 gli studi erano la percentuale di pazienti che hanno ottenuto 1) una risposta PASI 90 e 2) una risposta IGA “libera da lesioni o quasi libera da lesioni” (IGA 0/1 con almeno due punti di miglioramento dal basale) alla settimana 16. Una risposta PASI 100, IGA 0 alla settimana 16 e una risposta PASI 75 alla settimana 4 erano gli endpoint secondari in tutti e 3 gli studi.
Malattia della pelle generale
Il trattamento con bimekizumab ha determinato un miglioramento significativo degli endpoint di efficacia rispetto a placebo, ustekinumab o adalimumab alla settimana 16. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2. Riassunto delle risposte cliniche in BE VIVID, BE READY e BE SURE
| BE VIVID | BE READY | BE SURE | |||||
|
Placebo (N= 83) |
Bimekizuma b 320 mg Q4S (N= 321) |
Ustekinumab (N= 163) |
Placebo (N= 86) |
Bimekizum ab 320 mg Q4S (N= 349) |
Bimekizum ab 320 mg Q4S (N= 319) |
Adalimumab (N= 159) |
|
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | ||||
| n (%) | n (%) | n (%) | |||||
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PASI 100 Settimana 16 |
0 (0,0) | 188 (58,6)a | 34 (20,9) | 1 (1,2) | 238 (68,2)a | 194 (60,8)a | 38 (23,9) |
|
PASI 90 Settimana 16 |
4 (4,8) | 273 (85,0)a, b | 81 (49,7) | 1 (1,2) | 317 (90,8)a | 275 (86,2)a | 75 (47,2) |
| PASI 75 | |||||||
| Settimana 4 | 2 (2,4) | 247 (76,9)a, b | 25 (15,3) | 1 (1,2) | 265 (75,9)a | 244 (76,5)a | 50 (31,4) |
| Settimana 16 | 6 (7,2) | 296 (92,2) | 119 (73,0) | 2 (2,3) | 333 (95,4) | 295 (92,5) | 110 (69,2) |
|
IGA 0 Settimana 16 |
0 (0,0) | 188 (58,6)a | 36 (22,1) | 1 (1,2) | 243 (69,6)a | 197 (61,8) | 39 (24,5) |
|
IGA 0/1 Settimana 16 |
4 (4,8) | 270 (84,1)a, b | 87 (53,4) | 1 (1,2) | 323 (92,6)a | 272 (85,3)a | 91 (57,2) |
|
PASI assoluto ≤2 Settimana 16 |
3 (3,6) | 273 (85,0) | 84 (51,5) | 1 (1,2) | 315 (90,3) | 280 (87,8) | 86 (54,1) |
|
Migliorame nto ≥4 dolore PSD (N) Settimana 16 |
(N= 48) 5 (10,4) |
(N= 190) 140 (73,7) |
(N= 90) 54 (60,0) |
(N= 49) 0 (0,0) |
(N= 209) 148 (70,8) |
(N= 222) 143 (64,4) |
(N= 92) 43 (46,7) |
|
Migliorame nto ≥4 prurito PSD (N) Settimana 16 |
(N= 53) 6 (11,3) |
(N= 222) 151 (68,0) |
(N= 104) 57 (54,8) |
N= 60 0 (0,0) |
(N= 244) 161 (66,0) |
(N= 248) 153 (61,7) |
(N= 107) 42 (39,3) |
|
Migliorame nto ≥4 desquamazi one PSD (N) Settimana 16 |
(N= 56) 6 (10,7) |
(N= 225) 171 (76,0) |
(N= 104) 59 (56,7) |
(N= 65) 1 (1,5) |
(N= 262) 198 (75,6) |
(N= 251) 170 (67,7) |
(N= 109) 42 (38,5) |
Bimekizumab 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane. È utilizzata l’imputazione dei non responder (Non-Responder Imputation, NRI).
Risposta IGA 0/1 definita come Libera da lesioni (0) o quasi libera da lesioni (1) con almeno un miglioramento di 2 categorie dal basale alla settimana 16. La risposta IGA 0 era definita come Libera da lesioni (0) con almeno un miglioramento di 2 categorie dal basale alla settimana 16.
PSD indica un Diario dei sintomi del paziente, chiamato anche Misura dei sintomi e degli effetti della psoriasi (Psoriasis Symptoms and Impacts Measure, P-SIMS), che misura la gravità dei sintomi della psoriasi su una scala da 0 (nessun sintomo) a 10 (sintomi molto severi). La risposta è definita come una diminuzione ≥4 dal basale alla settimana 16 per dolore, prurito e desquamazione su una scala da 0 a 10.
p <0,001 rispetto al placebo (BE VIVID e BE READY) rispetto ad adalimumab (BE SURE), aggiustato per la molteplicità.
p <0,001 rispetto a ustekinumab (BE VIVID), aggiustato per la molteplicità.
Bimekizumab è stato associato a un rapido inizio di efficacia. In BE VIVID, alla settimana 2 e settimana 4, i tassi di risposta PASI 90 erano significativamente più alti per i pazienti trattati con bimekizumab (rispettivamente 12,1% e 43,6%) rispetto al placebo (rispettivamente 1,2% e 2,4%) e ustekinumab (rispettivamente 1,2% e 3,1%).
Nello studio BE VIVID, alla settimana 52, i pazienti trattati con bimekizumab (ogni 4 settimane) hanno raggiunto tassi di risposta significativamente più alti rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab sugli endpoint di PASI 90 (81,9% bimekizumab vs 55,8% ustekinumab, p. <0,001), IGA 0/1 (78,2% bimekizumab vs 60,7% ustekinumab, p. <0,001) e PASI 100 (64,5% bimekizumab vs 38,0% ustekinumab).
Settimana
Placebo (N=83) BKZ 320 mg Q4S (N=321)
Uste (N=163)
<.. image removed ..> Percentuale di pazienti (%)
Figura 1. Tassi di responder PASI 90 nel corso del tempo in BE VIVID BKZ 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane; Uste = ustekinumab È utilizzata la NRI.
Nello studio BE SURE alla settimana 24, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con bimekizumab (bracci di dosaggio combinato Q4S/Q4S e Q4S/Q8S) ha raggiunto risposte PASI 90 e IGA 0/1 rispetto ad adalimumab (rispettivamente 85,6% e 86,5% vs rispettivamente 51,6% e 57,9%, p <0.001). Alla settimana 56, il 70,2% dei pazienti trattati con bimekizumab Q8S ha raggiunto una risposta PASI 100. Tra i 65 non responder ad adalimumab alla settimana 24 (<PASI 90), il 78,5% ha ottenuto una risposta PASI 90 dopo 16 settimane di trattamento con bimekizumab. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a bimekizumab senza un periodo di wash-out è risultato simile a quello dei pazienti che hanno iniziato ad assumere bimekizumab dopo il wash-out delle precedenti terapie sistemiche.
BKZ 320 mg Q4S/Q8S (N=161) ADA->BKZ 320 mg Q4S (n=159)
BKZ 320 mg Q4S (N=158) ADA (n=159)
Settimana
<.. image removed ..> Tasso di responder (%)
Figura 2. Tassi di responder PASI 90 nel corso del tempo in BE SURE BKZ 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane; BKZ 320 mg Q8S = bimekizumab ogni 8 settimane; ADA= adalimumab.
Pazienti nel gruppo BKZ Q4S/Q8S passati dal dosaggio Q4S a Q8S alla settimana 16. Pazienti nel gruppo ADA/BKZ 320 mg Q4S passati da ADA a BKZ Q4S alla settimana 24. È utilizzata la NRI.
L’efficacia di bimekizumab è stata dimostrata a prescindere da età, sesso, razza, durata della malattia, peso corporeo, gravità del PASI al basale e precedente trattamento con un farmaco biologico.
Bimekizumab è stato efficace in pazienti precedentemente esposti a farmaci biologici, compresi anti- TNF/anti-IL17, e in pazienti naïve al trattamento sistemico. L’efficacia nei pazienti con fallimento primario ad anti-IL17 non è stata studiata.
Sulla base dell’analisi della popolazione PK/PD e con il supporto dei dati clinici, i pazienti con peso corporeo più elevato (≥120 kg) che non hanno raggiunto la clearance cutanea completa alla settimana 16, hanno tratto beneficio dal proseguimento del trattamento con bimekizumab 320 mg ogni quattro settimane (Q4S) dopo le prime 16 settimane di trattamento. Nello studio BE SURE, i pazienti hanno ricevuto bimekizumab 320 mg Q4S fino alla settimana 16, seguito da una somministrazione Q4S o Q8S (ogni 8 settimane) fino alla settimana 56, a prescindere dallo stato di responder alla settimana 16. I pazienti nel gruppo ≥120 kg (N=37) con regime di mantenimento Q4S hanno mostrato un miglioramento PASI100 maggiore tra la settimana 16 (23,5%) e la settimana 56 (70,6%) rispetto a quelli con regime di mantenimento Q8S (settimana 16: 45,0% vs settimana 56: 60,0%).
Alla settimana 16 nei pazienti trattati con bimekizumab sono stati osservati miglioramenti nella psoriasi relativamente a: cuoio capelluto, unghie, palmi delle mani e piante dei piedi (vedere Tabella 3).
Tabella 3. Risposte per cuoio capelluto, area palmoplantare e unghie in BE VIVID, BE READY E BE SURE alla settimana 16
| BE VIVID | BE READY | BE SURE | |||||
| Placebo |
Bimekizum ab 320 mg Q4S |
Ustekinumab | Placebo |
Bimekizum ab 320 mg Q4S |
Bimekizum ab 320 mg Q4S |
Adalimumab | |
|
IGA cuoio capelluto (N) a IGA 0/1 cuo io capelluto, n (%) |
(72) 11 (15,3) |
(285) 240 (84,2)b |
(146) 103 (70,5) |
(74) 5 (6,8) |
(310) 286 (92,3)b |
(296) 256 (86,5) |
(138) 93 (67,4) |
|
IGA pp (N)a IGA 0/1 pp, n (%) |
(29) 7 (24,1) |
(105) 85 (81,0) |
(47) 39 (83,0) |
(31) 10 (32,3) |
(97) 91 (93,8) |
(90) 75 (83,3) |
(34) 24 (70,6) |
|
mNAPSI 10 0 (N) a mNAPSI 10 0, n (%) |
(51) 4 (7,8) |
(194) 57 (29,4) |
(109) 15 (13,8) |
(50) 3 (6,0) |
(210) 73 (34,8) |
(181) 54 (29,8) |
(95) 21 (22,1) |
Bimekizumab 320 mg Q4S = bimekizumab ogni 4 settimane. È utilizzata l’imputazione dei non responder (NRI).
Le risposte IGA 0/1 cuoio capelluto e IGA 0/1 pp sono state definite come Libero da lesioni (0) o quasi Libero da lesioni (1) con un miglioramento ≥2 categorie rispetto al basale.
a) Include solo pazienti con una valutazione globale dello sperimentatore (IGA) per il cuoio capelluto pari o superiore a 2, un IGA palmoplantare pari o superiore a 2 e un punteggio dell’Indice di gravità della psoriasi delle unghie modificato (modified Nail Psoriasis and Severity Index, mNAPSI) >0 al basale.
b) p<0,001 rispetto a placebo, aggiustato per la molteplicità
Le risposte IGA cuoio capelluto e IGA palmoplantare nei pazienti trattati con bimekizumab sono state mantenute fino alla settimana 52/56. La psoriasi delle unghie ha continuato a migliorare oltre la settimana 16. In BE VIVID, alla settimana 52, il 60,3% dei pazienti trattati con bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane ha raggiunto una clearance completa delle lesioni ungueali (mNAPSI 100). In BE READY, alla settimana 56, il 67,7% e il 69,8% dei responder PASI 90 alla settimana 16 ha ottenuto una clearance completa delle lesioni delle unghie, rispettivamente con bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane e bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.
Mantenimento della risposta
Tabella 4. Mantenimento delle risposte con bimekizumab alla settimana 52 per responder PASI100, PASI90, IGA 0/1 e PASI assoluto ≤2 alla settimana 16*
| PASI 100 | PASI 90 | IGA 0/1 | PASI assoluto ≤2 | ||||
| 320 mg Q4S | 320 mg Q8S | 320 mg Q4S | 320 mg Q8S | 320 mg Q4S | 320 mg Q8S | 320 mg | 320 mg Q8S |
| (N=355) | (N=182) | (N=516) | (N=237) | (N=511) | (N=234) | Q4S | (N=238) |
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | (N=511) | n (%) |
| n (%) | |||||||
| 295 (83,1) | 161 (88,5) | 464 (89,9) | 214 (90,3) | 447 (87,5) | 214 (91,5) | 460 (90,0) | 215 (90,3) |
* Analisi integrata di BE VIVID, BE READY e BE SURE. È utilizzata la NRI.
320 mg Q4S: bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane a partire dalla settimana 16.
320 mg Q8S: bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane, seguito da bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane a partire dalla settimana 16.
Durata della risposta (dopo l’interruzione di bimekizumab)
BKZ 320 mg Q4S/Placebo
BKZ 320 mg Q4S/BKZ 320 mg Q8S
BKZ 320 mg Q4S/BKZ 320 mg Q4S
Settimana
<.. image removed ..> Percentuale di pazienti (%)
Figura 3. Tassi di responder PASI 90 nel tempo per responder PASI 90 alla settimana 16 – periodo di sospensione randomizzata in BE READY È utilizzata la NRI.
Alla settimana 16 hanno iniziato il periodo di sospensione randomizzata 105 partecipanti allo studio del gruppo bimekizumab 320 mg Q4S/placebo, 100 partecipanti del gruppo bimekizumab 320 mg Q4S/Q8S, e 106 partecipanti del gruppo bimekizumab 320 mg Q4S/Q4S.
In BE READY, per i responder PASI 90 alla settimana 16 che sono stati nuovamente randomizzati al placebo e ritirati da bimekizumab, il tempo mediano alla recidiva, definito come perdita di PASI 75, è stato di circa 28 settimane (32 settimane dopo l’ultima dose di bimekizumab). Di questi pazienti, l’88,1% ha riottenuto una risposta PASI 90 entro 12 settimane dalla ripresa del trattamento con bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.
Qualità della vita correlata alla salute/Esiti riferiti dal paziente
In tutti e 3 gli studi, una percentuale maggiore di pazienti trattati con bimekizumab non ha manifestato alcun impatto della psoriasi sulla propria qualità della vita, misurata tramite l’Indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI), rispetto ai pazienti trattati con placebo e comparatore attivo alla settimana 16 (Tabella 5).
Tabella 5. Qualità della vita negli studi BE VIVID, BE READY e BE SURE
| BE VIVID | BE READY | BE SURE | |||||
|
Placebo (N= 83) n (%) |
Bimekizu mab 320 mg Q4S (N= 321) n (%) |
Ustekinumab (N= 163) n (%) |
Placebo (N= 86) n (%) |
Bimekizuma b 320 mg Q4S (N= 349) n (%) |
Bimekizuma b 320 mg Q4S (N= 319) n (%) |
Adalimumab (N= 159) n (%) |
|
|
DLQI 0/1a Basale |
3 (3,6) | 16 (5,0) | 5 (3,1) | 4 (4,7) | 11 (3,2) | 10 (3,1) | 13 (8,2) |
|
DLQI 0/1a Settimana 16 |
10 (12,0) | 216 (67,3) | 69 (42,3) | 5 (5,8) | 264 (75,6) | 201 (63,0) | 74 (46,5) |
a) il punteggio assoluto DLQI di 0 o 1 indica l’assenza di impatto della malattia sulla qualità della vita correlata alla salute. È utilizzata la NRI.
Le risposte DLQI 0/1 hanno continuato ad aumentare oltre la settimana 16 e poi sono state mantenute fino alla settimana 52/56. In BE VIVID, il tasso di risposta DLQI 0/1 alla settimana 52 è stato del 74,8% nei pazienti trattati con bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane. In BE SURE, alla settimana 56, rispettivamente il 78,9% e il 74,1% dei pazienti aveva una risposta DLQI 0/1 con bimekizumab 320 mg ogni 8 settimane e bimekizumab 320 mg ogni 4 settimane.
Studio di Fase 3b comparativo diretto rispetto a secukinumab
L’efficacia e la sicurezza di bimekizumab sono state valutate anche in uno studio in doppio cieco rispetto a secukinumab, un inibitore di IL-17A, (BE RADIANT – PS0015). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere bimekizumab (N=373, 320 mg alle settimane 0, 4, 8, 12 e 16 (Q4S) seguito da 320 mg ogni 4 settimane (Q4S/Q4S) o 320 mg ogni 8 settimane (Q4S/Q8S)) o secukinumab (N=370, 300 mg alle settimane 0,1, 2, 3, 4 seguito da 300 mg ogni 4 settimane). Le caratteristiche al basale erano coerenti con una popolazione di pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa con una BSA mediana del 19% e un punteggio PASI mediano di 18.
I pazienti trattati con bimekizumab hanno raggiunto tassi di risposta significativamente più alti rispetto a secukinumab per l’endpoint primario di PASI 100 (clearance cutanea completa) alla settimana 16.
Tassi di risposta significativamente più alti sono stati raggiunti con bimekizumab anche per l’endpoint secondario di PASI 100 alla settimana 48 (per entrambi i regimi Q4S/Q4S e Q4S/Q8S). I tassi comparativi di risposta PASI sono presentati nella Tabella 6.
Le differenze nei tassi di risposta tra i pazienti trattati con bimekizumab e secukinumab sono state rilevate già alla settimana 1 per PASI 75 (rispettivamente 7,2% e 1,4%) e già alla settimana 2 per PASI 90 (rispettivamente 7,5% e 2,4%).
Tabella 6: Tassi di risposta PASI da BE RADIANT – bimekizumab rispetto a secukinumab
| Settimana 4 | Settimana 16 | Settimana 48a) | |||||
| Bimekizumab 320 mg Q4S | Secukinumab | Bimekizumab 320 mg Q4S | Secukinumab | Bimekizumab 320 mg Q4S/Q4S | Bimekizumab 320 mg Q4S/Q8S | Secukinumab | |
| (N=373) | (N=370) | (N=373) | (N=370) | (N=147) | (N=215) | (N=354) | |
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
| PASI 100 | 52 (13,9) | 23 (6,2) | 230 (61,7)* | 181 (48,9) | 108 (73,5)* | 142 (66,0)* | 171 (48,3) |
| PASI 90 | 134 (35,9) | 65 (17,6) | 319 (85,5) | 275 (74,3) | 126 (85,7) | 186 (86,5) | 261 (73,7) |
| PASI 75 | 265 (71,0)* | 175 (47,3) | 348 (93,3) | 337 (91,1) | 134 (91,2) | 196 (91,2) | 301 (85,0) |
|
PASI assoluto <2 |
151 (40,5) | 75 (20,3) | 318 (85,3) | 283 (76,5) | 127 (86,4) | 186 (86,5) | 269 (76,0) |
a) I dati provengono dal periodo di mantenimento costituito da pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento dello studio alla settimana 16 o successivamente.
*p<0,001 rispetto a secukinumab, aggiustato per la molteplicità. È utilizzata la NRI.
I tassi di risposta PASI 100 di bimekizumab e secukinumab fino alla settimana 48 sono presentati nella Figura 4.
Settimana
BKZ 320 mg Q4S/Q8S (N=215)
BKZ 320 mg Q4S/Q4S (N=147)
Secu 300 mg Q4S (N=354)
<.. image removed ..> Tasso di responder (%)
Figure 4: Tasso di risposta PASI 100 nel tempo in BE RADIANT
È utilizzata la NRI. Periodo di mantenimento costituito da pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento dello studio alla settimana 16 o successivamente.
L’efficacia di bimekizumab in BE RADIANT era coerente con BE VIVID, BE READY e BE SURE.
Artrite psoriasica (PsA)
La sicurezza e l’efficacia di bimekizumab sono state valutate in 1 112 pazienti adulti (di almeno 18 anni di età) con artrite psoriasica (PsA) attiva in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (PA0010 – BE OPTIMAL e PA0011 – BE COMPLETE). Lo studio BE OPTIMAL comprendeva un braccio di trattamento attivo di riferimento (adalimumab) (N=140).
Per entrambi gli studi, i pazienti avevano una diagnosi di artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi in base ai criteri di classificazione dell’artrite psoriasica (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) e presentavano una malattia attiva con conta delle articolazioni dolenti (tender joint count, TJC) ≥3 e conta delle articolazioni tumefatte (swollen joint count, SJC) ≥3. I pazienti presentavano una diagnosi di PsA per una mediana di 3,6 anni nello studio BE OPTIMAL e di 6,8 anni nello studio BE COMPLETE. In questi studi, sono stati arruolati pazienti con ogni sottotipo di PsA, tra cui artrite simmetrica poliarticolare, artrite asimmetrica oligoarticolare, articolazione interfalangea distale con interessamento predominante, spondilite predominante e artrite mutilante. Al basale, il 55,9% dei pazienti aveva una superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ≥ 3% con psoriasi a placche attiva. Il 10,4% dei pazienti presentava una psoriasi a placche da moderata a severa e il 31,9% e il 12,3% presentavano, rispettivamente, entesite e dattilite al basaleL’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la risposta basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (ACR [Associazione Americana dei Reumatologi]) 50 alla settimana 16.
Lo studio BE OPTIMAL ha valutato 852 pazienti non precedentemente esposti ad alcun farmaco biologico antireumatico modificante la malattia (bDMARD) per il trattamento dell’artrite psoriasica o della psoriasi. I pazienti sono stati randomizzati (3:2:1) a ricevere bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52 o placebo fino alla settimana 16, seguiti da bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52 o a un braccio con trattamento attivo di riferimento (adalimumab 40 mg ogni 2 settimane) fino alla settimana 52. In questo studio, il 78,3% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento con cDMARD ≥ 1 e il 21,7% dei pazienti non aveva ricevuto alcun precedente trattamento con cDMARD. Al basale, il 58,2% dei pazienti stava ricevendo metotressato (methotrexate, MTX) concomitante, l’11,3% stava ricevendo cDMARD concomitanti diversi dal MTX e il 30,5% non riceveva alcun cDMARD.
Lo studio BE COMPLETE ha valutato 400 pazienti con una risposta inadeguata (mancanza di efficacia) o intolleranza al trattamento con 1 o 2 inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (anti- TNFα – IR) per l’artrite psoriasica o la psoriasi. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane o placebo fino alla settimana 16. Al basale, il 42,5% dei pazienti stava ricevendo MTX concomitante, l’8,0% stava ricevendo cDMARD concomitanti diversi dal MTX e il 49,5% non stava ricevendo alcun cDMARD. In questo studio, il 76,5% dei partecipanti presentava una risposta inadeguata a 1 inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (Tumor necrosis factor alpha, TNFα), l’11,3% presentava una risposta inadeguata a 2 inibitori del TNFα e il 12,3% era intollerante agli inibitori del TNFα.
Segni e sintomi
Nei pazienti naïve ai bDMARD (BE OPTIMAL) e nei pazienti anti-TNFα – IR (BE COMPLETE), il trattamento con bimekizumab ha determinato un miglioramento significativo nei segni e sintomi e nelle misure di attività della malattia rispetto al placebo alla settimana 16, con tassi di risposta simili in entrambe le popolazioni di pazienti (vedere Tabella 7). Le risposte cliniche sono state mantenute fino alla settimana 52 nello studio BE OPTIMAL, cosi come valutato secondo i criteri ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90, PASI 100 e ACR 50/PASI 100.
Tabella 7: Risposta clinica negli studi BE OPTIMAL e BE COMPLETE
| BE OPTIMAL (naïve ai bDMARD) | BE COMPLETE (anti-TNFα-IR) | ||||||
| Placebo (N=281) n (%) |
BKZ 160 mg Q4S (N=431) n (%) |
Differenz a rispetto al placebo (IC al 95%)(d) |
Braccio di riferimento(e) (adalimumab) (N=140) n (%) |
Placebo (N=133) n (%) |
BKZ 160 mg Q4S (N=267) n (%) |
Differenza rispetto al placebo (IC al 95%)(d) |
|
|
ACR 20 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 52 |
67 (23,8) – |
268 (62,2) 282 (65,4) 307 (71,2) |
38,3 (31,4, 45,3) |
96 (68,6) 99 (70,7) 102 (72,9) |
21 (15,8) | 179 (67,0) |
51,2 (42,1, 60,4) |
| ACR 50 |
64 (45,7) 66 (47,1) 70 (50,0) |
||||||
| Settimana 16 | 28 (10,0) | 189 | 33,9 | 9 (6,8) | 116 (43,4)* | 36,7 (27,7, | |
| Settimana 24 | (43,9)* | (27,4, | 45,7) | ||||
| Settimana 52 | 196 (45,5) | 40,4) | |||||
| 235 (54,5) | |||||||
|
ACR 70 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 52 |
12 (4,3) – |
105 (24,4) 126 (29,2) 169 (39,2) |
20,1 (14,7, 25,5) |
39 (27,9) 42 (30,0) 53 (37,9) |
1 (0,8) | 71 (26,6) |
25,8 (18,2, 33,5) |
| MDA(a) | |||||||
|
Settimana 16 Settimana 24 Settimana 52 |
37 (13,2) – |
194 (45,0)* 209 (48,5) 237 (55,0) |
31,8 (25,2, 38,5) |
63 (45,0) 67 (47,9) 74 (52,9) |
8 (6,0) | 118 (44,2)* |
38,2 (29,2, 47,2) |
|
Pazienti con BSA ≥3% |
(N=140) | (N=217) | (N=68) | (N=88) | (N=176) | ||
| PASI 90 | |||||||
|
Settimana 16 Settimana 24 Settimana 52 |
4 (2,9) – |
133 (61,3)* 158 (72,8) 155 (71,4) |
58,4 (49,9, 66,9) |
28 (41,2) 32 (47,1) 41 (60,3) |
6 (6,8) | 121 (68,8)* |
61,9 (51,5, 72,4) |
|
PASI 100 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 52 |
3 (2,1) – |
103 (47,5) 122 (56,2) 132 (60,8) |
45,3 (36,7, 54,0) |
14 (20,6) 26 (38,2) 33 (48,5) |
4 (4,5) | 103 (58,5) |
54,0 (43,1, 64,8) |
|
ACR50/ PASI 100 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 52 |
0 – |
60 (27,6) 68 (31,3) 102 (47,0) |
NC (NC, NC) |
11 (16,2) 17 (25,0) 24 (35,3) |
1 (1,1) | 59 (33,5) |
32,4 (22,3, 42,5) |
| Pazienti con LDI>0 (b) | (N=47) | (N=90) | |||||
|
Stato libero da dattilite (b) Settimana 16 |
24 (51,1) |
68 (75,6)*** |
24,5 (8,4, 40,6) |
||||
| Pazienti con LEI>0 (c) | (N=106) | (N=249) | |||||
| Stato libero | |||||||
| da entesite (c) | 37 (34,9) | 124 | 14,9 (3,7, | ||||
| Settimana 16 | (49,8)** | 26,1) | |||||
ACR50/PASI100= ACR50 composito e risposta PASI100. BKZ 160 mg Q4S= bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane. IC = intervallo di confidenza. NC = non calcolabile (a) Un paziente è stato classificato come avente raggiunto l’attività minima della malattia (Minimal Disease Activity, MDA) quando soddisfaceva 5 dei 7 criteri seguenti: numero di articolazioni dolenti ⩽1; numero di articolazioni tumefatte ⩽1; indice di attività e gravità della psoriasi ⩽1 o superficie corporea ⩽3; scala analogica visiva (visual analogue scale, VAS) del dolore del paziente ⩽15; VAS dell’attività globale della malattia del paziente ⩽20; Questionario per la valutazione della salute – Indice di disabilità ⩽0,5; punti entesici dolenti ⩽1
(b) Sulla base dei dati raggruppati degli studi BE OPTIMAL e BE COMPLETE per i pazienti con indice di dattilite di Leeds (Leeds Dactylitis Index, LDI) >0 al basale. Lo stato libero da dattilite corrisponde a LDI = 0 (c) Sulla base dei dati raggruppati degli studi BE OPTIMAL e BE COMPLETE per i pazienti con indice di entesite di Leeds (Leeds Enthesitis Index, LEI) >0 al basale. Lo stato libero da entesite corrisponde a LEI = 0 (d) Sono indicate le differenze non aggiustate
(e) Non sono stati condotti confronti statistici con bimekizumab o placebo
* p<0,001 rispetto al placebo aggiustato per la molteplicità. ** p=0,008 rispetto al placebo aggiustato per la molteplicità. *** p=0,002 rispetto al placebo aggiustato per la molteplicità. È utilizzata l’NRI. Altri endpoint alla settimana 16 e tutti gli endpoint alla settimana 24 e alla settimana 52 erano esclusi dalla gerarchia di analisi sequenziale ed eventuali confronti sono nominali.
I miglioramenti rispetto al basale sono stati evidenziati in tutte le singole componenti ACR con bimekizumab alla settimana 16 e sono stati mantenuti fino alla settimana 52 nello studio BE OPTIMAL.
Le risposte al trattamento con bimekizumab sono state significativamente superiori a quelle con placebo già alla settimana 2 per l’ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1 % rispetto a 7,8 %, p nominale < 0,001) e alla settimana 4 per l’ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6 % rispetto a 3,2 %, p nominale < 0,001 e BE COMPLETE, 16,1 % rispetto a 1,5 %, p nominale < 0,001).
Settimane
Placebo/BKZ 160 mg Q4S (N=281)
BKZ 160 mg Q4S (N=431)
<.. image removed ..> Tasso di responder ACR50 (%)
Figura 5: Risposta ACR 50 nel tempo fino alla Settimana 52 nello studio BE OPTIMAL (NRI)
I pazienti trattati con placebo sono passati a bimekizumab 160 mg Q4S alla Settimana 16.
Settimane
BKZ 160 mg Q4S (N=267)
<.. image removed ..> Tasso di responder ACR50 (%)
Figura 6: Risposta ACR 50 nel tempo fino alla Settimana 16 nello studio BE COMPLETE (NRI)
Per i pazienti trattati con bimekizumab che hanno ottenuto una risposta ACR 50 alla settimana 16 nello studio BE OPTIMAL, l’87,2% ha mantenuto tale risposta alla settimana 52.
L’efficacia e la sicurezza di bimekizumab sono state dimostrate indipendentemente da età, sesso, razza, peso corporeo al basale, coinvolgimento della psoriasi al basale, CRP al basale, durata della malattia e uso pregresso di cDMARD. In entrambi gli studi, sono state osservate risposte simili con bimekizumab, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero o meno in trattamento con cDMARD concomitanti, incluso il MTX.
I criteri di risposta per l’artrite psoriasica (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) modificata costituiscono un indice composito specifico di risposta, che comprende la conta delle articolazioni dolenti, la conta delle articolazioni tumefatte e la valutazione globale del paziente e del medico. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta PsARC modificata alla settimana 16 è stata maggiore nei pazienti trattati con bimekizumab rispetto al placebo (rispettivamente, 80,3% vs 40,2% nello studio BE OPTIMAL e, rispettivamente, 85,4% vs 30,8% nello studio BE COMPLETE). La risposta PsARC è stata mantenuta fino alla settimana 52 nello studio BE OPTIMAL.
Risposta radiografica
Nello studio BE OPTIMAL, l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione rispetto al basale del vdHmTSS (Van der Heijde modified total Sharp Score)) e dei suoi componenti, del punteggio di erosione (Erosion Score, ES) e del punteggio di assottigliamento dello spazio articolare (Joint Space Narrowing, JSN) alla settimana 16 (vedere Tabella 8).
Tabella 8: Variazione nel punteggio vdHmTSS nello studio BE OPTIMAL alla settimana 16
| Placebo | BKZ 160 mg Q4S |
Differenza rispetto al placebo (IC al 95%)a) |
|
|
Popolazione con proteina C reattiva ad alta sensibilità (High-Sensitivity C-Reactive Protein, hs- CRP) e/o almeno 1 erosione ossea al basale |
(N=227) | (N=361) | |
| Variazione media dal basale (NS) | 0,36 (0,10) | 0,04 (0,05)* | -0,32 ( -0,35, -0,30) |
| Popolazione globale | (N=269) | (N=420) | |
| Variazione media dal basale (NS) | 0,32 (0,09) | 0,04 (0,04)* | -0,26 ( -0,29, -0,23) |
*p =0,001 rispetto al placebo. I valori di p si basano sull’imputazione basata su riferimento utilizzando la differenza nella media dei minimi quadrati (least square, LS) secondo un modello di analisi della covarianza (Analysis of Covariance, ANCOVA) con trattamento, erosione ossea al basale e regione come effetti fissi e punteggio al basale come covariata.
I dati riassuntivi della settimana 16 si basano sulla prima serie di letture per l’analisi primaria.
(a) Sono indicate le differenze non aggiustate
Bimekizumab ha inibito significativamente la progressione del danno articolare alla settimana 16 sia nella popolazione con hs-CRP elevata e/o almeno 1 erosione ossea al basale sia nella popolazione complessiva rispetto al placebo. Benché il metodo per la gestione dei dati mancanti specificato nella procedura di test statistico per il confronto tra bimekizumab e placebo sia l’imputazione basata sul riferimento, le variazioni rispetto al basale sono state calcolate anche utilizzando l’imputazione multipla standard sia nella popolazione con hs-CRP elevata e/o almeno 1 erosione ossea al basale sia nella popolazione complessiva alla settimana 16 nel braccio bimekizumab (variazione media rispetto al basale rispettivamente 0,01 e 0,01) sia nel braccio adalimumab (variazione media rispetto al basale rispettivamente -0,05 e -0,03). Alla settimana 52, l’inibizione della progressione del danno articolare è risultata sostenuta sia nella popolazione con hs-CRP elevata e/o almeno 1 erosione ossea al basale sia nella popolazione complessiva, sia nel braccio bimekizumab (variazione media rispetto al basale rispettivamente 0,10 e 0,10) sia nel braccio adalimumab (variazione media rispetto al basale rispettivamente -0,17 e -0,12).
La percentuale osservata di pazienti senza progressione radiografica del danno articolare (definito come una variazione dal basale nel punteggio mTSS ≤0,5) dalla randomizzazione alla settimana 52 è stata dell’87,9% (N=276/314) per bimekizumab, dell’84,8% (N=168/198) per i partecipanti dello studio trattati con placebo passati a bimekizumab e del 94,1% (N=96/102) per adalimumab nella popolazione con hs-CRP elevata e/o almeno 1 erosione ossea. Tassi simili sono stati osservati nella popolazione complessiva (89,3% [N=326/365] per bimekizumab, 87,3% [N=207/237] per i partecipanti dello studio trattati con placebo passati a bimekizumab e 94,1% [N=111/118] per adalimumab).
Funzione fisica e altri esiti correlati allo stato di salute
Sia i pazienti naïve ai bDMARD (BE OPTIMAL) che quelli anti-TNFα-IR (BE COMPLETE), trattati con bimekizumab, hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al basale della funzione fisica rispetto ai pazienti trattati con placebo alla settimana 16 (p<0,001), come valutato mediante il Questionario per la valutazione della salute – Indice di disabilità (Health Assessment Questionnaire- Disability Index, HAQ-DI) (variazione media rispetto al basale: -0,3 vs -0,1 nello studio BE OPTIMAL e -0,3 vs 0 nello studio BE COMPLETE, rispettivamente). In entrambi gli studi, una proporzione maggiore di pazienti ha ottenuto una riduzione clinicamente significativa di almeno 0,35 nel punteggio HAQ-DI dal basale nel gruppo bimekizumab rispetto al gruppo placebo alla settimana 16.
I pazienti trattati con bimekizumab hanno riportato un miglioramento significativo rispetto al basale nel punteggio finale della componente fisica (Physical Component Summary PCS) del questionario di valutazione sullo stato di salute (Short Form-36 item Health Survey, SF-36) alla settimana 16 rispetto al placebo (Variazione media rispetto al basale: 6,3 vs 1,9, p<0,001 nello studio BE OPTIMAL e 6,2 vs 0,1, p<0,001 nello studio BE COMPLETE).
In entrambi gli studi, i pazienti trattati con bimekizumab hanno riportato una riduzione significativa nell’affaticamento rispetto al basale, misurata mediante il punteggio ottenuto dalla valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche (Functional Assessment of Chronic illness therapy- Fatigue, FACIT-F) alla settimana 16 rispetto al placebo. È stato, inoltre, osservato un miglioramento significativo rispetto al basale nel punteggio del questionario sull’Impatto della malattia nell’artrite psoriasica (Psoriatic Arthritis Impact of Disease-12, PsAID-12) nel gruppo trattato con bimekizumab rispetto al gruppo placebo alla settimana 16.
I pazienti con coinvolgimento assiale (definito come punteggio dell’Indice di Bath per la valutazione di attività di malattia per spondilite anchilosante [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI] ≥ 4) al basale, circa il 74 % dei pazienti, hanno mostrato un miglioramento maggiore dal basale nel punteggio BASDAI rispetto a placebo alla settimana 16.
I miglioramenti ottenuti alla settimana 16 in tutte le misurazioni della funzionalità fisica e negli altri esiti correlati allo stato di salute di cui sopra (punteggi HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Fatigue, PsAID- 12 e BASDAI) sono stati mantenuti fino alla settimana 52 nello studio BE OPTIMAL.
Nello studio BE OPTIMAL, alla settimana 52, il 65,5 % dei pazienti trattati con bimekizumab ha ottenuto la clearance completa dell’unghia (risoluzione del mNAPSI nei pazienti con mNAPSI superiore a 0 al basale).
Spondiloartrite assiale (nr-axSpA e SA)
L’efficacia e la sicurezza di bimekizumab sono state valutate in 586 pazienti adulti (di età pari almeno a 18 anni) con spondiloartrite assiale (axSpA) attiva nell’ambito di due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, uno relativo alla spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA) e l’altro alla spondilite anchilosante (SA), nota anche come axSpA radiografica. L’endpoint primario di entrambi gli studi era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta di almeno il 40% valutata tramite lo score ASAS 40 secondo la Società internazionale per la valutazione delle spondiloartriti (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) alla settimana 16. I risultati osservati nelle due popolazioni di pazienti sono stati coerenti.
Lo studio BE MOBILE 1 (AS0010) ha valutato 254 pazienti con nr-axSpA attiva. I pazienti presentavano axSpA (età di insorgenza dei sintomi <45 anni) conforme ai criteri di classificazione ASAS e un quadro di malattia attiva, definita tramite Indice di Bath per la valutazione di attività di malattia per spondilite anchilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 e dalla presenza di dolore spinale di intensità ≥4 su una scala di valutazione numerica (Numeric Rating Scale, NRS) da 0 a 10 (BASDAI – Voce 2), con nessuna evidenza di alterazioni radiografiche a livello delle articolazioni sacro-iliache che soddisfacessero i criteri di New York modificati per la SA. I pazienti presentavano inoltre segni oggettivi di infiammazione rilevati tramite livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP) e/o tramite l’evidenza di sacroileite alla risonanza magnetica (RM), nonché un’anamnesi di risposta inadeguata a 2 diversi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) oppure intolleranza o controindicazioni al trattamento con FANS. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52 oppure placebo fino alla settimana 16 seguito da bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52. Al basale, i pazienti presentavano sintomi di nr-axSpA da una media di 9 anni (mediana di 5,5 anni). Il 10,6 % dei pazienti era stato precedentemente trattato con un agente anti-TNFα.
Lo studio BE MOBILE 2 (AS0011) ha valutato 332 pazienti con SA attiva determinata in base a un’evidenza radiologica (radiografia) documentata che soddisfaceva i criteri di New York modificati per la SA. I pazienti presentavano malattia attiva, come definita da un BASDAI ≥4 e dalla presenza di dolore spinale di intensità ≥4 su una scala di valutazione numerica (NRS) da 0 a 10 (BASDAI – Voce 2). I pazienti dovevano presentare un’anamnesi di risposta inadeguata a 2 diversi FANS oppure intolleranza o controindicazioni al trattamento con FANS. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52 oppure placebo fino alla settimana 16 seguito da bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52. Al basale, i pazienti presentavano sintomi di SA da una media di 13,5 anni (mediana di 11 anni). Il 16,3% dei pazienti era stato precedentemente trattato con un agente anti-TNFα.
Risposta clinica
Il trattamento con bimekizumab ha prodotto un miglioramento significativo dei segni e sintomi e delle misurazioni dell’attività di malattia rispetto a placebo alla settimana 16 in entrambe le popolazioni di pazienti, con nr-axSpA e con SA (vedere Tabella 9). Le risposte cliniche sono state mantenute fino alla settimana 52 in entrambe le popolazioni di pazienti, come valutato in base a tutti gli endpoint presentati nella Tabella 9.
Tabella 9: Risposte cliniche in BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2
| BE MOBILE 1 (nr-axSpA) | BE MOBILE 2 (SA) | |||||
|
Placebo (N = 126) n (%) |
BKZ 160 mg Q4S (N = 128) n (%) |
Differenza rispetto a placebo (IC 95 %)a) |
Placebo (N = 111) n (%) |
BKZ 160 mg Q4S (N = 221) n (%) |
Differenza rispetto a placebo (IC 95 %)a) |
|
| ASAS 40 | ||||||
| Settimana 16 | 27 (21,4) | 61 (47,7)* | 26,2 (14,9, 37,5) | 25 (22,5) | 99 (44,8)* | 22,3 (11,5, 33,0) |
| Settimana 52 | 78 (60,9) | 129 (58,4) | ||||
| ASAS 40 nei pazienti | ||||||
| naïve agli anti-TNFα | (N = 109) | (N = 118) | (N = 94) | (N = 184) | ||
|
Settimana 16 Settimana 52 |
25 (22,9) |
55 (46,6) 73 (61,9) |
24,8 (12,4, 37,1) | 22 (23,4) |
84 (45,7)* 108 (58,7) |
22,3 (10,5, 34,0) |
| ASAS 20 | ||||||
| Settimana 16 | 48 (38,1) | 88 (68,8)* | 30,7 (19,0, 42,3) | 48 (43,2) | 146 (66,1)* | 22,8 (11,8, 33,8) |
| Settimana 52 | 94 (73,4) | 158 (71,5) | ||||
| Remissione parziale | ||||||
| ASAS | ||||||
|
Settimana 16 Settimana 52 |
9 (7,1) |
33 (25,8)* 38 (29,7) |
18,6 (9,7, 27,6) | 8 (7,2) |
53 (24,0)* 66 (29,9) |
16,8 (8,1, 25,5) |
| Miglioramento maggiore | ||||||
| ASDAS | ||||||
|
Settimana 16 Settimana 52 |
9 (7,1) |
35 (27,3)* 47 (36,7) |
20,2 (11,2, 29,3) | 6 (5,4) |
57 (25,8)* 71 (32,1) |
20,4 (11,7, 29,1) |
| BASDAI-50 | ||||||
| Settimana 16 | 27 (21,4) | 60 (46,9) | 25,3 (14,0, 36,6) | 29 (26,1) | 103 (46,6) | 20,5 (9,6, 31,4) |
| Settimana 52 | 69 (53,9) | 119 (53,8) | ||||
BKZ 160 mg Q4S = bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane. ASDAS = Punteggio di attività della malattia nella spondilite anchilosante (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score).
È utilizzata la NRI.
a) Vengono presentate le differenze non corrette.
*p < 0,001 rispetto a placebo, aggiustato per la molteplicità.
La percentuale di pazienti in BE MOBILE 1 che hanno raggiunto un ASDAS <2,1 (combinando la malattia inattiva [Inactive Disease, ID] ASDAS e la bassa attività di malattia [Low Disease, LD] ASDAS) alla settimana 16 è stata del 46,1% nel gruppo bimekizumab rispetto al 21,1% nel gruppo placebo (imputazione multipla). Alla settimana 52, il 61,6% dei pazienti nel gruppo bimekizumab ha raggiunto un ASDAS <2,1, incluso un 25,2% con stato di malattia inattiva (ASDAS <1,3).
La percentuale di pazienti in BE MOBILE 2 che hanno raggiunto un ASDAS <2,1 (combinando ASDAS-ID e ASDAS-LD) alla settimana 16 è stata del 44,8% nel gruppo bimekizumab rispetto al 17,4% nel gruppo placebo (imputazione multipla). Alla settimana 52, il 57,1% dei pazienti nel gruppo bimekizumab ha raggiunto un ASDAS <2,1, incluso un 23,4% con stato di malattia inattiva (ASDAS <1,3).
Tutte e quattro le componenti ASAS 40 (dolore spinale totale, rigidità mattutina, Indice funzionale di Bath per la spondilite anchilosante [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI] e Valutazione globale dell’attività di malattia da parte del paziente [Patient’s Global Assessment of Disease Activity, PGADA]) sono migliorate in associazione al trattamento con bimekizumab e hanno contribuito alla risposta ASAS 40 complessiva alla settimana 16; tali miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 52 in entrambe le popolazioni di pazienti.
Nella Tabella 10 vengono illustrati i miglioramenti ottenuti in altre misure di efficacia.
Tabella 10: Altre misure di efficacia in BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2
| BE MOBILE 1 (nr-axSpA) | BE MOBILE 2 (SA) | |||
| Placebo (N = 126) | BKZ 160 mg Q4S (N = 128) | Placebo (N = 111) | BKZ 160 mg Q4S (N = 221) | |
| Dolore spinale notturno | ||||
| Basale | 6,7 | 6,9 | 6,8 | 6,6 |
| Variazione media rispetto al basale alla settimana 16 | -1,7 | -3,6* | -1,9 | -3,3* |
| Variazione media rispetto al basale alla settimana 52 | -4,3 | -4,1 | ||
| BASDAI | ||||
| Basale | 6,7 | 6,9 | 6,5 | 6,5 |
| Variazione media rispetto al basale alla settimana 16 | -1,5 | -3,1* | -1,9 | -2,9* |
| Variazione media rispetto al basale alla settimana 52 | -3,9 | -3,6 | ||
| BASMI | ||||
| Basale | 3,0 | 2,9 | 3,8 | 3,9 |
| Variazione media rispetto al basale alla | -0,1 | -0,4 | -0,2 | -0,5** |
| settimana 16 | ||||
| Variazione media rispetto al basale alla settimana 52 | -0,6 | -0,7 | ||
| hs-CRP (mg/L) | ||||
| Basale (media geometrica) | 5,0 | 4,6 | 6,7 | 6,5 |
| Rapporto rispetto al basale alla | 0,8 | 0,4 | 0,9 | 0,4 |
| settimana 16 | ||||
| Rapporto rispetto al basale alla settimana 52 | 0,4 | 0,3 | ||
BASMI = Indice metrologico di Bath per la spondilite anchilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). hs- CRP = proteina C-reattiva ad alta sensibilità (high sensitivity C-Reactive Protein).
È utilizzata l’imputazione multipla (Multiple Imputation, MI).
*p < 0,001 rispetto a placebo, imputazione basata sul gruppo di controllo, aggiustato per la molteplicità. **p < 0,01 rispetto a placebo, imputazione basata sul gruppo di controllo, aggiustato per la molteplicità.
Bimekizumab è stato associato a un rapido inizio di efficacia in entrambe le popolazioni di pazienti, con nr-axSpA e con SA.
Le risposte al trattamento in termini di ASAS 40 sono risultate maggiori nei pazienti trattati con bimekizumab rispetto ai pazienti del gruppo placebo già a partire dalla settimana 1 in BE MOBILE 1 (16,4 % rispetto a 1,6 %, p nominale < 0,001) e dalla settimana 2 in BE MOBILE 2 (16,7 % rispetto a 7,2 %, p nominale = 0,019).
Bimekizumab è stato inoltre associato a una rapida diminuzione del grado di infiammazione sistemica misurato in base ai livelli di hs-CRP già a partire dalla settimana 2 in entrambe le popolazioni di pazienti, con nr-axSpA e con SA, con valori p nominali < 0,001 in entrambi gli studi.
Tasso di risposta ASAS 40
Figura 7: Risposta ASAS 40 nel tempo fino alla settimana 52 in BE MOBILE 1 (NRI)
BKZ 160 mg Q4S (N = 128)
Placebo/BKZ 160 mg Q4S (N = 126)
Tempo (settimana)
<.. image removed ..> I pazienti assegnati a placebo passavano a bimekizumab 160 mg Q4S alla settimana 16
Figura 8: Risposta ASAS 40 nel tempo fino alla settimana 52 in BE MOBILE 2 (NRI)
Placebo/BKZ 160 mg Q4S (N = 111)
BKZ 160 mg Q4S (N = 221)
Tempo (settimana)
<.. image removed ..> Tasso di risposta ASAS 40
I pazienti assegnati a placebo passavano a bimekizumab 160 mg Q4S alla settimana 16
In un’analisi integrata di BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2, dei pazienti trattati con bimekizumab che hanno raggiunto una risposta ASAS 40 alla settimana 16, l’82,1% ha mantenuto tale risposta alla settimana 52.
L’efficacia di bimekizumab è stata dimostrata a prescindere da età, sesso, etnia, durata della malattia, stato di infiammazione basale, ASDAS basale e cDMARD concomitanti.
I pazienti hanno mostrato risposte simili in termini di ASAS 40 a prescindere dalla pregressa esposizione ad anti-TNFα.
Alla settimana 16, tra i pazienti con entesite al basale, la percentuale di pazienti (NRI) con risoluzione dell’entesite valutata in base all’Indice di entesite di Maastricht per la spondilite anchilosante (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis, MASES) è stata maggiore con bimekizumab rispetto a placebo (BE MOBILE 1: 51,1% rispetto a 23,9% e BE MOBILE 2: 51,5% rispetto a 32,8%). La risoluzione dell’entesite con bimekizumab si è mantenuta fino alla settimana 52 in entrambi gli studi (BE MOBILE 1: 54,3 % e BE MOBILE 2: 50,8 %).
Riduzione dell’infiammazione
Bimekizumab ha ridotto l’infiammazione misurata in base ai livelli di hs-CRP (vedere Tabella 10) e valutata mediante RM in un sottostudio di diagnostica per immagini. I segni di infiammazione venivano valutati mediante RM al basale e alla settimana 16 ed espressi in termini di variazione rispetto al basale nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) per le articolazioni sacro-iliache e nel punteggio di attività della spondilite anchilosante a livello di colonna vertebrale misurato mediante risonanza magnetica (Ankylosing Spondylitis spine Magnetic Resonance Imagine-activity, ASspiMRI-a) con modifiche Berlino) per la colonna vertebrale. Nei pazienti trattati con bimekizumab, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una riduzione dei segni di infiammazione sia a livello delle articolazioni sacro-iliache che della colonna vertebrale (vedere Tabella 11). La riduzione dell’infiammazione misurata in base ai livelli di hs-CRP e valutata mediante RM è stata mantenuta fino alla settimana 52.
Tabella 11: Riduzione dell’infiammazione valutata mediante RM in BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2
| BE MOBILE 1 (nr-axSpA) | BE MOBILE 2 (SA) | |||
| Placebo | BKZ 160 mg Q4S | Placebo | BKZ 160 mg Q4S | |
| Punteggio SPARCC | ||||
| Variazione media rispetto al basalea) alla | -1,56 | -6,15 | 0,59 | -4,51 |
| settimana 16 | (N = 62) | (N = 78) | (N = 46) | (N = 81) |
| Variazione media rispetto al basalea) alla | -7,57 | -4,67 | ||
| settimana 52 | (N = 67) | (N = 78) | ||
| Punteggio ASspiMRI-a (modifiche | ||||
| Berlino) | ||||
| Variazione media rispetto al basalea) alla | 0,03 | -0,36 | -0,34 | -2,23 |
| settimana 16 | (N = 60) | (N = 74) | (N = 46) | (N = 81) |
| Variazione media rispetto al basalea) alla settimana 52 |
-0,70 (N = 65) |
-2,38 (N = 77) |
||
I valori di variazione rispetto al basale si basano sui casi osservati valutati mediante lettura centrale del set di dati della settimana 52.
Funzione fisica e altri esiti correlati alla salute
I pazienti trattati con bimekizumab hanno presentato un miglioramento significativo rispetto al basale nella funzione fisica valutata in base al BASFI rispetto a placebo (variazione media dei minimi quadrati [Least Squares, LS] rispetto al basale alla settimana 16 in BE MOBILE 1: -2,4 rispetto a -0,9, p < 0,001 e in BE MOBILE 2: -2,0 rispetto a -1,0, p < 0,001). I pazienti trattati con bimekizumab hanno riferito un miglioramento significativo rispetto al basale nel punteggio riassuntivo della componente fisica (Physical Component Summary, PCS) del questionario di valutazione sullo stato di salute – Modulo breve a 36 voci (36-item Short Form, SF-36) rispetto ai pazienti trattati con placebo (variazione media LS rispetto al basale alla settimana 16 in BE MOBILE 1: 9,3 rispetto a 5,4, p < 0,001 e in BE MOBILE 2: 8,5 rispetto a 5,2, p < 0,001).
I pazienti trattati con bimekizumab hanno riferito un miglioramento significativo rispetto al basale nella qualità della vita correlata alla salute misurata mediante il Questionario di valutazione della qualità della vita nella SA (AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) rispetto a placebo (variazione media LS rispetto al basale alla settimana 16 in BE MOBILE 1: -4,9 rispetto a -2,3, p < 0,001 e in BE MOBILE 2: -4,6 rispetto a -3,0, p < 0,001), nonché una riduzione significativa dell’affaticamento valutato in base al punteggio ottenuto con il Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue (FACIT) (variazione media rispetto al basale alla settimana 16 in BE MOBILE 1: 8,5 per bimekizumab rispetto a 3,9 per placebo e in BE MOBILE 2: 8,4 per bimekizumab rispetto a 5,0 per placebo).
I miglioramenti ottenuti alla settimana 16 in tutte le misure di funzione fisica e in altri esiti correlati alla salute sopra citati (punteggi BASFI, SF-36 PCS, ASQoL e FACIT-Fatigue) sono stati mantenuti fino alla settimana 52 in entrambi gli studi.
Manifestazione extra-articolare
In base ai dati aggregati di BE MOBILE 1 (nr-axSpA) e BE MOBILE 2 (SA), alla settimana 16, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato un evento di uveite è stata minore con bimekizumab (0,6%) rispetto a placebo (4,6%). L’incidenza di uveite è rimasta bassa durante il trattamento a lungo termine con bimekizumab (1,2/100 pazienti-anno negli studi di Fase 2/3 aggregati).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bimzelx in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la psoriasi e l’artrite cronica idiopatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche (PK) di bimekizumab sono risultate simili nei pazienti con psoriasi a placche, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale (nr-axSpA e SA).
Assorbimento
Sulla base di una analisi farmacocinetica di popolazione, dopo una singola somministrazione per via sottocutanea alla dose di 320 mg in pazienti affetti da psoriasi a placche, bimekizumab raggiungeva una concentrazione plasmatica di picco mediana (2,5° e 97,5° percentile) di 25 (12 -50) μg/mL, tra 3 e 4 giorni dopo la dose.
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che bimekizumab era assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 70,1% in volontari sani.
In base ai dati simulati, le concentrazioni mediane (2,5° e 97,5° percentili) di picco e di valle allo stato stazionario, dopo somministrazione per via sottocutanea di 320 mg ogni 4 settimane, sono rispettivamente 43 (20-91) µg/mL e 20 (7-50) µg/mL e lo stato stazionario è raggiunto dopo circa 16 settimane con un regime posologico ogni 4 settimane. Rispetto all’esposizione dopo una dose singola, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i pazienti presentavano un aumento di 1,74 volte nelle concentrazioni plasmatiche di picco e nell’area sotto la curva (AUC) in seguito a somministrazioni ripetute ogni 4 settimane.
Dopo il passaggio dal regime di dosaggio di 320 mg ogni 4 settimane a quello di 320 mg ogni 8 settimane alla settimana 16, lo stato stazionario è raggiunto circa 16 settimane dopo il passaggio. Le concentrazioni plasmatiche mediane (2,5° e 97,5° percentili) di picco e di valle sono rispettivamente 30 (14 -60) μg/mL e 5 (1-16) μg/mL.
Distribuzione
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la mediana (coefficiente di variazione %) del volume di distribuzione (V/F) allo stato stazionario era 11,2 (30,5%) L in pazienti affetti da psoriasi a placche.
Biotrasformazione
Trattandosi di un anticorpo monoclonale, si prevede che bimekizumab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le vie cataboliche allo stesso modo delle immunoglobuline endogene.
Eliminazione
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, la mediana (coefficiente di variazione %) della clearance apparente (Cl/F) di bimekizumab era 0,337 L/die (32,7%) e l’emivita media di eliminazione terminale di bimekizumab era di 23 giorni negli studi clinici su pazienti con psoriasi a placche.
Linearità/non linearità
Bimekizumab ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose in pazienti con psoriasi a placche su un intervallo posologico da 64 mg a 480 mg, a seguito di somministrazioni per via sottocutanea multiple, con una clearance apparente (Cl/F) indipendente dalla dose.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Un modello di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione è stato sviluppato utilizzando tutti i dati disponibili in pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa. L’analisi ha dimostrato che concentrazioni più elevate di bimekizumab sono correlate a indice PASI e risposta IGA migliori.
Una dose di 320 mg ogni 4 settimane è risultata essere appropriata per il periodo di trattamento iniziale e 320 mg ogni 8 settimane successivamente costituiscono una dose appropriata per il periodo di mantenimento per la maggior parte dei pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa (vedere Popolazioni speciali, peso corporeo).
Popolazioni speciali
Peso corporeo
Modelli farmacocinetici di popolazione hanno indicato che l’esposizione diminuiva con l’aumento del peso corporeo. Si prevede che la concentrazione plasmatica media in pazienti adulti con peso corporeo ≥120 kg a seguito di una iniezione sottocutanea di 320 mg sia di almeno il 30% inferiore rispetto ai pazienti adulti che pesano 90 kg. In alcuni pazienti può essere appropriato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione con un numero limitato di pazienti anziani (n=337 per età ≥65 anni e n=45 per età ≥75 anni), la clearance apparente (Cl/F) in pazienti anziani e pazienti di età inferiore a 65 anni era simile. Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale o compromissione epatica
Non sono stati effettuati studi specifici per determinare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di bimekizumab. Si prevede che l’eliminazione renale di bimekizumab intatto, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di minore importanza. Allo stesso modo, le IgG sono eliminate prevalentemente per catabolismo intracellulare e la compromissione epatica non dovrebbe influenzare la clearance di bimekizumab. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, i marcatori della funzionalità epatica (ALT/bilirubina) non hanno avuto alcuna influenza sulla clearance di bimekizumab in pazienti con psoriasi a placche.
Non si sono osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a bimekizumab in soggetti giapponesi o cinesi rispetto a soggetti caucasici in uno studio clinico farmacocinetico. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Sesso
Modelli farmacocinetici di popolazione hanno indicato che i soggetti di sesso femminile possono avere una clearance apparente (Cl/F) più veloce del 10% rispetto ai soggetti di sesso maschile; ciò non è clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di test di reattività crociata tissutale, studi di tossicità a dose ripetuta (compresi gli endpoint farmacologici di sicurezza e la valutazione degli endpoint correlati alla fertilità) e valutazione dello sviluppo pre e post-natale, nella scimmia cynomolgus.
Nelle scimmie cynomolgus, gli effetti correlati a bimekizumab sono stati limitati a cambiamenti mucocutanei coerenti con la modulazione farmacologica del microbiota commensale.
Non è stato condotto alcuno studio di mutagenicità o carcinogenicità con bimekizumab. Tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali danneggino il DNA o i cromosomi. In uno studio di tossicologia cronica di 26 settimane sulle scimmie cynomolgus, non sono state osservate lesioni pre- neoplastiche o neoplastiche a una dose che produceva un’esposizione 109 volte quella umana a 320 mg ogni 4 settimane.
In uno studio sullo sviluppo peri- e postnatale sulla scimmia cynomolgus, bimekizumab non ha mostrato effetti su gestazione, parto, sopravvivenza dei cuccioli, sviluppo fetale e post-natale quando somministrato per l’intera durata dell’organogenesi fino al parto a una dose equivalente a 27 volte l’esposizione umana a 320 mg ogni 4 settimane in base all’AUC. Alla nascita, le concentrazioni sieriche di bimekizumab nei cuccioli di scimmie erano paragonabili a quelle delle madri.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glicina Sodio acetato triidrato Acido acetico glaciale Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
La siringa preriempita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 25 giorni, al riparo dalla luce. Una volta rimossa dal frigorifero e conservata in queste condizioni, gettare dopo 25 giorni o entro la data di scadenza stampata sul contenitore, a seconda di quale evento si verifichi prima. Sulla scatola di cartone è presente uno spazio per registrare la data di rimozione dal frigorifero.
Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
La penna preriempita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un singolo periodo massimo di 25 giorni, al riparo dalla luce. Una volta rimossa dal frigorifero e conservata in queste condizioni, gettare dopo 25 giorni o entro la data di scadenza stampata sul contenitore, a seconda di quale evento si verifichi prima. Sulla scatola di cartone è presente uno spazio per registrare la data di rimozione dal frigorifero.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Siringa preriempita (vetro di tipo 1) da un mL con un tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero, ago a parete sottile da 1/2 pollice, 27G, e protezione dell’ago in propilene rigido montata in un dispositivo di sicurezza passiva.
Confezione da 1 siringa preriempita. Confezione da 2 siringhe preriempite.
Confezione multipla contenente 3 (3 confezioni da 1) siringhe preriempite. Confezione multipla contenente 4 (2 confezioni da 2) siringhe preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Penna preriempita da un mL contenente una siringa preriempita (vetro di tipo 1) con un tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero, ago a parete sottile da 1/2 pollice, 27G, e protezione dell’ago in propilene rigido.
Confezione contenente 1 penna preriempita. Confezione contenente 2 penne preriempite.
Confezione multipla contenente 3 (3 confezioni da 1) penne preriempite. Confezione multipla contenente 4 (2 confezioni da 2) penne preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/21/1575/001 EU/1/21/1575/002 EU/1/21/1575/003 EU/1/21/1575/004 Bimzelx 160 mg soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/21/1575/005 EU/1/21/1575/006 EU/1/21/1575/007 EU/1/21/1575/008
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 Agosto 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/07/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Bimzelx – sc 2 penna 1 ml 160 mg/ml (Bimekizumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prescrivibile SSN con compilazione di scheda di appropriatezza prescrittiva specifica, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), FBT ATC: L04AC21 AIC: 049693068 Prezzo: 3574,76 Ditta: Ucb Pharma Spa