Blenrep
Blenrep (Belantamab Mafodotin)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Blenrep: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Blenrep
01.0 Denominazione del medicinale
Blenrep 70 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Blenrep 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Belantamab mafodotin è un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) che contiene belantamab, un anticorpo IgG1κ monoclonale umanizzato afucosilato specifico per l’antigene di maturazione dei linfociti B (B Cell Maturating Antigen, BCMA), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di mammifero (ovaio di criceto cinese), che è coniugato con maleimidocaproil monometil auristatina F (mcMMAF).
Blenrep 70 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Un flaconcino di polvere contiene 70 mg di belantamab mafodotin.
Dopo la ricostituzione con 1,4 mL di acqua per preparazioni iniettabili, ogni mL di soluzione contiene 50 mg di belantamab mafodotin.
Eccipiente con effetti noti
Un flaconcino di soluzione ricostituita contiene 0,28 mg di polisorbato 80 per 1,4 mL di soluzione estraibile.
Blenrep 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Un flaconcino di polvere contiene 100 mg di belantamab mafodotin.
Dopo la ricostituzione con 2 mL di acqua per preparazioni iniettabili, ogni mL di soluzione contiene 50 mg di belantamab mafodotin.
Eccipiente con effetti noti
Un flaconcino di soluzione ricostituita contiene 0,4 mg di polisorbato 80 per 2 mL di soluzione estraibile.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).
Polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Blenrep è indicato negli adulti per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario:
- in associazione a bortezomib e desametasone nei pazienti che hanno ricevuto almeno una
terapia precedente; e
- in associazione a pomalidomide e desametasone nei pazienti che hanno ricevuto almeno una
terapia precedente comprendente lenalidomide.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Blenrep è iniziato e supervisionato da medici con esperienza nel trattamento del mieloma multiplo.
Cure di supporto raccomandate
I pazienti devono sottoporsi ad esame oftalmico (che includa acuità visiva ed esame alla lampada a fessura) eseguito da uno specialista oftalmologo prima di ciascuna delle prime 4 dosi di trattamento con Blenrep e, successivamente, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La somministrazione di Blenrep deve proseguire secondo lo schema raccomandato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Blenrep è somministrato in associazione ad altri trattamenti (vedere Tabella 1). Per altri prodotti medicinali somministrati con Blenrep, vedere paragrafo 5.1 e il rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto attuale.
Tabella 1: Schema posologico iniziale raccomandato per Blenrep in associazione ad altre terapie
| Regime di associazione | Schema posologico iniziale raccomandato |
| Con bortezomib e desametasone (BVd)a (Durata del ciclo = 3 settimane) | 2,5 mg/kg somministrati una volta ogni 3 settimane |
| Con pomalidomide e desametasone (BPd) (Durata del ciclo = 4 settimane) | Ciclo 1: 2,5 mg/kg somministrato una volta Dal ciclo 2 in poi: 1,9 mg/kg somministrati una volta ogni 4 settimane |
a Bortezomib e desametasone sono somministrati per i primi 8 cicli.
Se una dose programmata di Blenrep viene saltata per motivi diversi dalle reazioni avverse, si raccomanda di riprendere Blenrep con l’inizio del ciclo di trattamento successivo previsto.
Se una dose programmata di Blenrep viene saltata a causa di reazioni avverse, si raccomanda di riprendere Blenrep con l’inizio del ciclo di trattamento successivo previsto dopo la risoluzione delle reazioni avverse (vedere Tabella 3).
Modifiche posologiche
Sono necessarie modifiche posologiche per quasi tutti i pazienti al fine di gestire la sicurezza e la tollerabilità. Nella Tabella 2 sono riportati i livelli di riduzione della dose per Blenrep. Le modifiche raccomandate per la gestione delle reazioni avverse sono riportate nella Tabella 3. Tabella 2: Schema di riduzione della dose per Blenrep
| Associazione con bortezomib e desametasone | Associazione con pomalidomide e desametasone | |
| Schema posologico iniziale raccomandato | 2,5 mg/kg ogni 3 settimane | 2,5 mg/kg una volta al ciclo 1, poi 1,9 mg/kg ogni 4 settimane a partire dal ciclo 2 |
| Dose ridotta livello 1 | 1,9 mg/kg ogni 3 settimane | 1,9 mg/kg ogni 8 settimane |
| Dose ridotta livello 2 | NAa | 1,4 mg/kg ogni 8 settimane |
NA = non applicabile. a Non vi è una dose ridotta livello 2.
Reazioni avverse oculari
Gli eventi oculari sono stati classificati in base ai risultati dell’esame oftalmico, che includono la combinazione dei risultati dell’esame corneale e la migliore acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). I risultati dell’esame oftalmico del paziente devono essere esaminati dal medico prima di stabilire la dose di Blenrep.
I risultati dell’esame corneale possono essere accompagnati o meno da alterazioni della BCVA. La severità delle reazioni avverse oculari è definita sulla base dell’occhio colpito più severamente, in quanto può non esservi lo stesso grado di interessamento ad entrambi gli occhi. Nel valutare posticipi della somministrazione o riduzioni della dose, è importante che i medici prendano in considerazione non solo i risultati dell’esame corneale, ma anche le variazioni dell’acuità visiva e i sintomi riferiti dal paziente.
Non deve essere effettuato un nuovo incremento della dose dopo una riduzione determinata da reazioni avverse oculari. L’eventuale nuovo incremento della dose in seguito a reazioni avverse non oculari deve basarsi sul giudizio clinico, se appropriato.
Tabella 3: Modifiche posologiche raccomandate in caso di reazioni avverse
| Reazione avversa | Severitàa | Modifiche posologiche raccomandate |
| Reazioni avverse ocularib (vedere paragrafo 4.4) | Lieve (Grado 1) Risultati dell’esame corneale Cheratopatia puntata superficiale lieve con un peggioramento rispetto al basale, con o senza sintomi. Variazione della BCVA Riduzione rispetto al basale di 1 linea dell’acuità visiva secondo snellen. | Il trattamento deve essere continuato alla dose attuale. |
| Reazione avversa | Severitàa | Modifiche posologiche raccomandate |
| Moderata (Grado 2) Risultati dell’esame corneale Cheratopatia puntata superficiale moderata, depositi a chiazze simili a microcisti, offuscamento subepiteliale periferico o nuova opacità stromale periferica. Variazione della BCVA Riduzione rispetto al basale di 2 linee (e acuità visiva secondo snellen non peggiore di 20/200). Oppure Severa (Grado 3) Risultati dell’esame corneale Cheratopatia puntata superficiale severa, depositi diffusi simili a microcisti con interessamento della cornea centrale, offuscamento subepiteliale centrale o nuova opacità stromale centrale. Variazione della BCVA Riduzione rispetto al basale di 3 o più linee (e acuità visiva secondo snellen non peggiore di 20/200). | Sospendere il trattamento fino al miglioramento sia dei risultati dell’esame corneale che della BCVA a severità lieve o migliore. Riprendere il trattamento alla dose ridotta livello 1, come da Tabella 2. Se viene rilevata tossicità prima del ciclo di somministrazione 2 per BPd, ridurre la dose di Blenrep a 1,9 mg/kg ogni 4 settimane per il ciclo 2 e tutti i cicli successivi. | |
| Difetto dell’epitelio corneale come ulcere corneali o variazione della BCVA peggiore di 20/200 (Grado 4) Risultati dell’esame corneale Difetto dell’epitelio corneale come ulcere corneali.b | Sospendere il trattamento fino al miglioramento sia dei risultati dell’esame corneale che della BCVA a severità lieve o migliore. Riprendere il trattamento alla dose ridotta livello 1 per BVd e alla dose ridotta livello 2 per BPd come da Tabella 2, se applicabile. In caso di peggioramento dei sintomi non responsivi a un trattamento adeguato, considerare l’interruzione permanente del trattamento. |
| Reazione avversa | Severitàa | Modifiche posologiche raccomandate |
| Variazione della BCVA Riduzione dell’acuità visiva secondo snellen a un valore peggiore di 20/200. | ||
| Trombocitopeniac (vedere paragrafo 4.4) | Grado 3 | Senza sanguinamento: • Per i pazienti in trattamento a 2,5 mg/kg, ridurre Blenrep a 1,9 mg/kg. Per BVd, si può valutare il ripristino della dose precedente, se appropriato, quando la trombocitopenia migliora a Grado 2 o inferiore. • Per i pazienti in trattamento a 1,9 mg/kg o meno, proseguire alla stessa dose. Con sanguinamento: • Sospendere Blenrep fino a un miglioramento a Grado 2 o inferiore. Per i pazienti precedentemente in trattamento a 2,5 mg/kg, riprendere Blenrep a 1,9 mg/kg. Per i pazienti in trattamento a 1,9 mg/kg o meno, riprendere alla stessa dose. Valutare un trattamento di supporto supplementare (ad esempio, trasfusione), secondo indicazione clinica e secondo la prassi locale. |
| Grado 4 | Sospendere la somministrazione. Considerare di riprendere il trattamento in caso di miglioramento a Grado 3 o inferiore e solo in assenza di sanguinamento attivo al momento della ripresa. Per i pazienti precedentemente in trattamento a 2,5 mg/kg, riprendere Blenrep a 1,9 mg/kg. Per i pazienti in trattamento a 1,9 mg/kg o meno, riprendere alla stessa dose. | |
| Reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4) | Grado 2 | Interrompere l’infusione e somministrare un trattamento di supporto. Una volta che i sintomi si sono risolti a Grado 1 o inferiore, riprendere l’infusione a una velocità ridotta di almeno il 50% ed eventualmente considerare una premedicazione. |
| Grado 3 | Interrompere l’infusione e somministrare un trattamento di supporto. Dopo risoluzione, riprendere la somministrazione a velocità di infusione più lenta. Per le infusioni successive valutare una premedicazione. | |
| Grado 4 | Interrompere Blenrep in modo permanente. • In caso di reazione anafilattica o potenzialmente fatale correlata all’infusione, interrompere in modo permanente l’infusione e istituire immediatamente cure di emergenza adeguate. | |
| Polmonite (vedere paragrafo 4.8) | Grado ≥3 | Interrompere Blenrep in modo permanente. |
| Reazione avversa | Severitàa | Modifiche posologiche raccomandate |
| Altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) | Grado 3 | Sospendere Blenrep fino a un miglioramento a Grado 1 o inferiore. Per i pazienti precedentemente in trattamento a 2,5 mg/kg, riprendere Blenrep a 1,9 mg/kg. Per i pazienti in trattamento a 1,9 mg/kg o meno, riprendere alla stessa dose. |
| Grado 4 | Considerare l’interruzione permanente di Blenrep. Se si prosegue il trattamento, sospendere Blenrep fino a un miglioramento a Grado 1 o inferiore. Per i pazienti precedentemente in trattamento a 2,5 mg/kg, riprendere Blenrep a 1,9 mg/kg. Per i pazienti in trattamento a 1,9 mg/kg o meno, riprendere alla stessa dose. |
BCVA = migliore acuità visiva corretta; BPd = Blenrep con pomalidomide e desametasone; BVd = Blenrep con bortezomib e desametasone. a Le reazioni avverse non oculari sono state classificate secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). b Un difetto corneale può portare a ulcere corneali. Queste devono essere gestite tempestivamente e secondo le indicazioni cliniche dello specialista oftalmologo. Per definizione, l’ulcera corneale è un difetto dell’epitelio corneale con infiltrazione nello stroma sottostante. c Se la trombocitopenia è considerata correlata alla patologia, non è accompagnata da sanguinamento e con trasfusione si risolve a >25 x109/L di piastrine, si può valutare il proseguimento del trattamento alla dose attuale
Popolazioni speciali
Anziani Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Compromissione renale Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR 60-89 mL/min), moderata (eGFR 30-59 mL/min), severa (eGFR <30 mL/min senza necessità di dialisi) o con malattia renale allo stadio terminale (eGFR 15 mL/min con necessità di dialisi) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale maggiore del limite superiore della norma [ULN] fino a ≤ 1,5 × ULN, con qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST], oppure bilirubina totale ≤ ULN con AST > ULN). Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale superiore a 1,5 × ULN fino a ≤ 3,0 × ULN e qualsiasi livello di AST) o nei pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3,0 × ULN e qualsiasi livello di AST) per poter formulare una raccomandazione posologica; in questi pazienti Blenrep deve essere usato solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 5.2).
Peso corporeo Blenrep viene somministrato in base al peso corporeo effettivo al basale ed è stato studiato in pazienti con peso corporeo compreso tra 37 e 170 kg (vedere paragrafo 5.2). In caso di variazioni del peso corporeo >10% durante il trattamento, la dose deve essere ricalcolata in base al peso corporeo effettivo al momento della somministrazione. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Blenrep nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario.
Modo di somministrazione
Blenrep è esclusivamente per infusione endovenosa ed è somministrato mediante pompa per infusione endovenosa impiegando un set da infusione in polivinil cloruro o in poliolefina in circa 30 minuti. In caso di reazione correlata all’infusione (IRR), il tempo di somministrazione può essere prolungato oltre i 30 minuti, a condizione che il tempo totale di utilizzo, inclusi preparazione e somministrazione della dose, non superi le 6 ore consentite.
Blenrep non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o in bolo.
Blenrep deve essere diluito prima della somministrazione.
Non è richiesta filtrazione della soluzione diluita. Tuttavia, se la soluzione diluita viene filtrata, si raccomanda un filtro in polietersulfone (PES) da 0.2 µm o 0.22 µm.
Per le istruzioni sulla diluizione, le precauzioni prima della manipolazione o la somministrazione del medicinale, il maneggiamento e lo smaltimento dei flaconcini, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni avverse oculari
Reazioni avverse oculari (ad esempio, visione offuscata, occhio secco, irritazione oculare e fotofobia) sono state segnalate con l’impiego di Blenrep. I risultati più comunemente osservati all’esame corneale comprendono cheratopatia puntata superficiale, alterazioni epiteliali simili a microcisti e opacità, con o senza variazioni dell’acuità visiva o sintomi. Modifiche clinicamente rilevanti dell’acuità visiva possono essere associate a difficoltà temporanee nella guida di veicoli o nell’utilizzo di macchinari (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). I pazienti devono essere informati di evitare temporaneamente attività come guidare o utilizzare macchinari se si verificano sintomi visivi (vedere paragrafo 4.7) e di segnalare tempestivamente ogni modifica della vista. Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico regolare.
I medici devono inoltre invitare i pazienti a informarli della comparsa di qualsiasi sintomo oculare. Gli esami oftalmici, compresi la valutazione dell’acuità visiva e l’esame alla lampada a fessura, devono essere eseguiti prima di ciascuna delle prime 4 dosi di Blenrep e durante il trattamento, come clinicamente indicato.
Ai pazienti deve essere consigliato di utilizzare lacrime artificiali prive di conservanti almeno 4 volte al giorno durante il trattamento. I pazienti devono evitare l’uso di lenti a contatto fino alla conclusione del trattamento. Le lenti a contatto terapeutiche possono essere utilizzate sotto la supervisione di un oftalmologo.
I pazienti che presentano eventi all’esame corneale (come cheratopatia puntata superficiale o depositi simili a microcisti), con o senza variazioni dell’acuità visiva, possono richiedere una modifica della dose (posticipo e/o riduzione) o l’interruzione del trattamento, in base alla severità dei risultati (vedere Tabella 3).
Sono stati segnalati casi di alterazioni del plesso nervoso sub-basale della cornea (ad esempio, frammentazione e perdita delle fibre nervose) con conseguente ipoestesia corneale e casi di ulcere corneali (cheratiti ulcerative e infettive) (vedere paragrafo 4.8). Tali condizioni devono essere gestite tempestivamente e secondo le indicazioni cliniche dell’oftalmologo. Il trattamento con Blenrep deve essere interrotto fino alla guarigione delle ulcere corneali (vedere Tabella 3).
Trombocitopenia
Eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) sono stati segnalati durante il trattamento con Blenrep. La trombocitopenia può causare gravi eventi di sanguinamento, inclusi sanguinamenti gastrointestinali e intracranici (vedere paragrafo 4.8).
L’emocromo completo (Complete blood counts, CBC), con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento. I pazienti che presentano trombocitopenia di Grado 3 o 4 oppure coloro in trattamento anticoagulante concomitante possono richiedere un monitoraggio più frequente e possono essere gestiti con un posticipo della somministrazione o una riduzione della dose (vedere Tabella 3). Può essere somministrata una terapia di supporto (ad esempio, trasfusioni di piastrine) secondo la comune pratica clinica.
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reactions, IRR) sono state riportate con l’uso di Blenrep. La maggior parte delle IRR è risultata di Grado 1 o 2 e si è risolta lo stesso giorno (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione correlata all’infusione di Grado 2 o superiore insorta durante la somministrazione, ridurre la velocità di infusione o interrompere l’infusione, a seconda della severità dei sintomi. Avviare il trattamento medico appropriato e, una volta stabilizzata la condizione del paziente, riprendere l’infusione a una velocità più lenta. In caso di IRR di Grado 2 o superiore, valutare una premedicazione per le infusioni successive (vedere Tabella 3).
Polmonite
Durante il trattamento con Blenrep sono stati osservati casi di polmonite, inclusi eventi ad esito fatale. Nel caso di comparsa o peggioramento di sintomi polmonari inspiegabili (ad esempio, tosse, dispnea), i pazienti devono essere sottoposti a valutazione per escludere una possibile polmonite. In caso di polmonite sospetta o confermata di Grado 3 o superiore, si raccomanda l’interruzione del trattamento con Blenrep e l’inizio di una terapia adeguata.
Riattivazione del virus dell’epatite B
La riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) può verificarsi nei pazienti trattati con medicinali diretti contro i linfociti B, incluso Blenrep e, in alcuni casi, può evolvere in epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. I pazienti con sierologia positiva per HBV devono essere monitorati per la comparsa di segni clinici e di laboratorio indicativi di riattivazione dell’HBV, secondo le linee guida cliniche. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell’HBV durante il trattamento con Blenrep, il trattamento deve essere sospeso e i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche.
Eccipienti con effetti noti
Polisorbato 80 Questo medicinale contiene polisorbato 80 (E433) che può provocare reazioni allergiche. Il flaconcino da 70 mg contiene 0,28 mg di polisorbato 80 (E433) in 1,4 mL di soluzione ricostituita estraibile e il flaconcino da 100 mg contiene 0,4 mg di polisorbato 80 (E433) in 2 ml di soluzione ricostituita estraibile. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità posologica, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base dei dati disponibili in vitro e clinici, il rischio di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con belantamab mafodotin è considerato basso. Le valutazioni cliniche di farmacocinetica di belantamab mafodotin in associazione a bortezomib, lenalidomide, pomalidomide e/o desametasone non hanno indicato interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra belantamab mafodotin e questi medicinali a piccole molecole.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in donne e uomini
Donne Lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare la terapia con Blenrep. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Blenrep e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
Uomini Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Blenrep e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’uso di belantamab mafodotin nelle donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d’azione del componente citotossico monometil auristatina F (MMAF), belantamab mafodotin può causare danni embrio-fetali se somministrato durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). É noto che le immunoglobuline umane (IgG) attraversano la barriera placentare, pertanto è possibile che belantamab mafodotin, in quanto IgG, venga trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.
Blenrep non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Se una donna in gravidanza necessita del trattamento, quest’ultima deve essere informata chiaramente del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se belantamab mafodotin sia escreto nel latte materno. Le immunoglobuline G (IgG) sono presenti in piccole quantità nel latte materno. Poiché belantamab mafodotin è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG e considerando il suo meccanismo d’azione, esso può potenzialmente causare reazioni avverse gravi nei neonati e nei bambini piccoli allattati da madri in terapia.
Blenrep non deve essere utilizzato durante l’allattamento e l’allattamento deve essere evitato per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di Blenrep.
Fertilità
Sulla base dei risultati negli animali e del meccanismo d’azione, belantamab mafodotin può compromettere la fertilità sia nelle donne che negli uomini in età riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto, i medici possono fornire consulenza alle donne e agli uomini in età fertile in trattamento con Blenrep che desiderano avere figli in futuro, in merito alla preservazione della fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Blenrep altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti devono essere invitati a usare cautela nella guida di veicoli o nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Blenrep in quanto il medicinale può alterare la vista e influenzare la capacità di guidare o utilizzare macchinari, a causa dell’impatto sull’acuità visiva e di altre reazioni avverse oculari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni (di qualsiasi grado) sono state risultati all’esame corneale (compresa cheratopatia) (84%), acuità visiva ridotta (81%), trombocitopenia (62%), visione offuscata (52%), occhio secco (36%), sensazione di corpo estraneo negli occhi (32%), fotofobia (30%), irritazione oculare (28%), neutropenia (27%), anemia (23%), diarrea (23%), neuropatie (23%) e dolore oculare (21%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (di qualsiasi grado) sono state: polmonite (9%), piressia (4%), COVID-19 (3%), polmonite da COVID-19 (3%) e trombocitopenia (2%).
La percentuale di soggetti con interruzione del trattamento dovuta a reazioni avverse è stata del 24%. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione del trattamento è rappresentata da eventi oculari (7%).
La frequenza di riduzione della dose dovuta a reazioni avverse è stata del 63%. Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato una riduzione della dose sono state: eventi oculari (39%), trombocitopenia (12%), conta delle piastrine diminuita (6%), insonnia (5%), neuropatia sensoriale periferica (5%), neuropatia periferica (5%), neutropenia (4%), stanchezza (3%) e riduzione della conta dei neutrofili (2%).
La frequenza di posticipo della somministrazione dovuto a reazioni avverse è stata del 83%. Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato un posticipo della somministrazione sono state:
eventi oculari (67%), trombocitopenia (16%), COVID-19 (11%), conta delle piastrine diminuita (8%), neutropenia (8%), infezione delle vie respiratorie superiori (7%), polmonite (7%), diarrea (4%), piressia (4%), conta dei neutrofili diminuita (4%), neuropatia sensoriale periferica (4%), bronchite (3%), polmonite da COVID-19 (3%), cataratta (3%), neuropatia periferica (3%) e alanina aminotransferasi aumentata (3%).
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse sono basate sulle frequenze degli eventi avversi per ogni causa, da pazienti con mieloma multiplo esposti a belantamab mafodotin, per i quali, dopo attenta valutazione, una correlazione causale tra il medicinale e l’evento avverso è ritenuta almeno ragionevolmente possibile.
La sicurezza di belantamab mafodotin è stata valutata in più di 7500 pazienti con mieloma multiplo, includendo 516 pazienti che avevano ricevuto belantamab mafodotin in combinazioni in tripletta come parte degli studi DREAMM-6 (uno studio di fase 1/2, in aperto, di esplorazione della dose), DREAMM-7 e DREAMM-8, 312 pazienti che avevano ricevuto belantamab mafodotin come monoterapia negli studi DREAMM-2 e DREAMM-3 e includendo i pazienti trattati nel contesto postcommercializzazione.
Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 4 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue:
Molto comune: ≥1/10 Comune: ≥1/100, <1/10 Non comune: ≥1/1 000, <1/100 Raro: ≥1/10 000, <1/1 000 Molto raro: <1/10 000 Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
| Tabella 4: Reazioni avverse nei pazienti con mieloma multiplo trattati con belantamab | |||||
| mafodotin negli studi clinici e dopo la commercializzazione | |||||
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) | Reazione avversa | Frequenza | Incidenza (%) | ||
| Qualsiasi grado | Grade 3-4 | ||||
| Infezioni ed infestazioni | COVID-19 | Molto comune | 18 | 3 | |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Molto comune | 15 | <1 | ||
| Polmonite | Molto comune | 13 | 7 | ||
| Infezione delle vie urinarie | Comune | 9 | 2 | ||
| Bronchite | Comune | 5 | ˂1 | ||
| Polmonite da COVID-19 | Comune | 3 | 2 | ||
| Riattivazione dell’epatite B | Non comune | <1 | <1 | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopeniaa | Molto comune | 62 | 47 | |
| Neutropeniab | Molto comune | 27 | 22 | ||
| Anemia | Molto comune | 23 | 12 | ||
| Linfocitopeniac | Molto comune | 10 | 7 | ||
| Leucopeniad | Comune | 9 | 4 | ||
| Neutropenia febbrile | Comune | 1 | 1 | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipogammaglobulinemia | Comune | 2 | ˂1 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Comune | 8 | <1 | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune | 13 | 1 | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatiee | Molto comune | 23 | 2 | |
| Patologie dell’occhio | Risultati dell’esame corneale (inclusa cheratopatia)f,g | Molto comune | 84 | 62 | |
| Acuità visiva ridottaf | Molto comune | 81 | 50 | ||
| Visione offuscata | Molto comune | 52 | 13 | ||
| Occhio secco | Molto comune | 36 | 5 | ||
| Sensazione di corpo estraneo negli occhi | Molto comune | 32 | 2 | ||
| Fotofobia | Molto comune | 30 | 1 | ||
| Irritazione oculare | Molto comune | 28 | 3 | ||
| Dolore oculare | Molto comune | 21 | <1 | ||
| Cataratta | Molto comune | 13 | 4 | ||
| Compromissione della vista | Comune | 8 | 5 |
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) | Reazione avversa | Frequenza | Incidenza (%) | |
| Qualsiasi grado | Grade 3-4 | |||
| Lacrimazione aumentata | Comune | 5 | <1 | |
| Diplopia | Comune | 3 | <1 | |
| Prurito oculare | Comune | 2 | <1 | |
| Fastidio oculare | Comune | 1 | <1 | |
| Ulcera cornealeh | Comune | 1 | <1 | |
| Ipoestesia corneale | Non nota | – | – | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Molto comune | 11 | ˂1 |
| Dispnea | Comune | 9 | 1 | |
| Polmonite | Non comune | <1 | <1 | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune | 23 | 2 |
| Nausea | Molto comune | 17 | <1 | |
| Stipsi | Molto comune | 15 | <1 | |
| Vomito | Comune | 7 | <1 | |
| Patologie epatobiliari | Aspartato aminotransferasi aumentata | Molto comune | 15 | 2 |
| Alanina aminotransferasi aumentata | Molto comune | 13 | 3 | |
| Gamma-glutamiltransferasi aumentata | Molto comune | 11 | 5 | |
| Disturbo vascolare porto- sinusoidalei | Non comune | <1 | <1 | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Comune | 4 | <1 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune | 11 | <1 |
| Dolore dorsale | Molto comune | 11 | 1 | |
| Creatin fosfochinasi aumentata | Comune | 3 | 1 | |
| Patologie renali e urinarie | Albuminuriaj | Comune | 3 | <1 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | Molto comune | 19 | 3 |
| Piressia | Molto comune | 18 | <1 | |
| Astenia | Comune | 6 | 1 | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Reazioni correlate all’infusionek | Molto comune | 11 | <1 |
a Include trombocitopenia e conta delle piastrine ridotta. b Include neutropenia e conta dei neutrofili ridotta. c Include linfocitopenia e conta dei linfociti ridotta. d Include leucopenia e conta dei globuli bianchi ridotta. e Include neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, nevralgia, polineuropatia, neuropatia motoria periferica, perdita sensoriale, neuropatia sensitivo-motoria periferica. f Sulla base dei risultati dell’esame oftalmico. g Include cheratopatia puntata superficiale, modifiche epiteliali simili a microcisti, pattern di colorazione a vortice punteggiato, offuscamento sub-epiteliale, difetti dell’epitelio corneale e opacità dello stroma con o senza cambiamenti nell’acuità visiva. h Include cheratite infettiva e cheratite ulcerativa. i Segni o sintomi possono includere prove della funzionalità epatica anormali, ipertensione portale, varici e ascite. j Include albuminuria, presenza di albumina nelle urine, rapporto albumina/creatinina nelle urine aumentato e microalbuminuria. k Include le reazioni avverse ritenute correlate all’infusione. Le reazioni all’infusione possono includere, ma non sono limitate a, piressia, brividi, diarrea, nausea, astenia, ipertensione, letargia e tachicardia.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse oculari
Sulla base dei dati aggregati provenienti da 3 studi clinici condotti con belantamab mafodotin in associazione ad altre terapie (n = 516), gli studi DREAMM-6 (studio di Fase 1/2, in aperto, di esplorazione del dosaggio), DREAMM-7 e DREAMM-8, sono stati segnalati eventi oculari, comprendenti i risultati dell’esame oftalmico e le reazioni avverse oculari. Le più comuni (>25%) sono state acuità visiva ridotta (90%), risultati dell’esame corneale sulla base dei risultati dell’esame oftalmico (89%), visione offuscata (62%), occhio secco (44%), sensazione di corpo estraneo negli occhi (40%), fotofobia (37%), irritazione oculare (35%) e dolore oculare (27%).
I risultati dell’esame corneale (cheratopatie quali cheratopatia puntata superficiale e depositi simili a microcisti) sono state segnalate in base ai risultati dell’esame oftalmico come Grado 1 nel 5% dei pazienti, Grado 2 nel 14%, Grado 3 nel 59%, Grado 4 nel 12%. Sono stati segnalati casi di ulcera corneale (cheratiti ulcerative o infettive) in < 1% dei pazienti (n = 5). Almeno 1 risultato dell’esame corneale o evento correlato a BCVA (Grado ≥ 2) è stato segnalato nell’86% dei pazienti.
La Tabella 5 riporta un riepilogo degli eventi di visione diminuita nei pazienti con valori normali al basale (acuità visiva secondo snellen 20/25 o migliore in almeno un occhio) e dei risultati dell’esame corneale osservati nei dati aggregati di belantamab mafodotin in associazione ad altre terapie.
Tabella 5: Durata e risoluzione mediane dei primi eventi oculari negli studi clinici (DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8; n = 516)
| Riduzione bilaterale nella BCVA | Risultati dell’esame corneale (eventi di grado 2+) | ||
| 20/50 o peggiore | 20/200 o peggiore | ||
| Pazienti con evento, n (%) | 161 (31) | 8 (2) | 423 (82) |
| Tempo mediano alla prima insorgenza (giorni) | 85 | 99 | 43 |
| Miglioramento del primo eventoa, n (%) | 155 (96) | 8 (100) | NA |
| Risoluzione del primo evento b, n (%) | 145 (90)c | 6 (75)c | 355 (84)d |
| Tempo mediano alla risoluzione del primo evento, giorni (intervallo) | 57 (8-908) | 86,5 (22-194) | 106 (8-802) |
| Primo evento in corso b, n (%) | 16 (10) | 2 (25) | 68 (16) |
| In trattamento e follow-up in corso, n (%) | 3 (2) | – | 4 (< 1) |
| Trattamento interrotto e follow-up in corso, n (%) | 2 (1) | – | 8 (2) |
| Trattamento interrotto e follow-up concluso, n (%) | 11 (7) | 2 (25) | 56 (13) |
NA = non applicabile. a Miglioramento definito come non presentare più un’acuità visiva di 20/50, 20/200 o inferiore in almeno un occhio. b Al momento del cut-off dei dati (DREAMM-6: 28 FEB 2023; DREAMM-7: 02 OTT 2023; DREAMM-8:
29 GEN 2024). c Risoluzione della BCVA definita come 20/25 o superiore in almeno un occhio. d Risoluzione dei risultati dell’esame corneale definita come Grado 1 o inferiore dei risultati dell’esame oftalmico.
Reazioni correlate all’infusione
Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516), l’incidenza delle IRR è stata del 6%. Quasi tutte le IRR sono state segnalate come di Grado 1 (2%) e di Grado 2 (4%), mentre < 1% ha manifestato IRR di Grado 3. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di IRR. L’incidenza delle IRR è stata del 4% durante la prima infusione, < 1% durante la seconda infusione e del 2% durante le infusioni successive. Le IRR sono state gestite nel 3% dei pazienti con un evento mediante riduzione della dose e nel 41% mediante posticipo della somministrazione, mentre il 50% ha avuto bisogno di premedicazione aggiuntiva.
Trombocitopenia
Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516), gli eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) si sono verificati nel 74% dei pazienti. Gli eventi trombocitopenici di Grado 2 si sono verificati nel 10% dei pazienti, quelli di Grado 3 nel 26% e quelli di Grado 4 nel 33%. Un sanguinamento clinicamente significativo (≥ Grado 2) si è verificato nel 5% dei pazienti con concomitanti bassi livelli piastrinici (Gradi 3-4). Tali eventi di sanguinamento clinicamente significativi hanno incluso: trombocitopenia, conta delle piastrine diminuita, epistassi, emorragia delle vie urinarie, emorragia emorroidaria, emorragia gastrointestinale, emorragia dalla bocca, emorragia cerebrale ed ematuria, e sono risultati di Grado 2 in < 1%, di Grado 3 nel 2%, di Grado 4 nel 3% e di Grado 5 in < 1% dei pazienti. Il tempo mediano di prima insorgenza di trombocitopenia è stato di 8 giorni (intervallo: 1-659 giorni). La durata mediana di prima insorgenza di trombocitopenia è stata di 15 giorni (intervallo: 1-361 giorni). La trombocitopenia è stata gestita nel 35% dei pazienti con un evento mediante riduzione della dose e nel 44% mediante posticipo della somministrazione, mentre il 2% ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento.
Infezioni
Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516), il COVID-19 è stato segnalato nel 23% dei pazienti con il 4% di Grado 3 e ˂ 1% di Grade 4. Un esito fatale si è verificato in ˂ 1% dei pazienti, il 16% ha avuto un evento che ha portato a posticipo della somministrazione, mentre ˂ 1% ha richiesto l’interruzione permanente.
Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516), la polmonite è stata riportata nel 18% dei pazienti con il 9% di Grado 3 e < 1% di Grado 4. Degli eventi di polmonite verificatisi, il 2% ha avuto un esito fatale, < 1% ha portato a una riduzione della dose, 11% ha comportato un posticipo della somministrazione, mentre il 2% ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento.
Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516) la polmonite da COVID-19, è stata segnalata nel 5% dei pazienti con il 3% di Grado 3 e ˂ 1% di Grado 4. Un esito fatale si è verificato nell’1% dei pazienti, il 4% ha avuto un evento che ha portato a posticipo della somministrazione, mentre ˂ 1% ha richiesto l’interruzione permanente.
Anziani
Negli studi DREAMM-6, DREAMM-7 e DREAMM-8 (n = 516), 226 pazienti avevano meno di 65 anni di età, 211 pazienti avevano età compresa tra 65 anni e meno di 75 e 79 pazienti avevano età pari o superiore a 75 anni. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 45% dei pazienti con meno di 65 anni rispetto al 60% in quelli di età compresa tra 65 anni e meno di 75 e al 56% in quelli di età pari o superiore a 75 anni. La reazione avversa grave più comune è stata la polmonite nel 9% dei pazienti con meno di 65 anni, nel 17% nel gruppo di età compresa tra 65 anni e meno di 75 e nel 9% nel gruppo di età pari o superiore a 75 anni.
Eventi oculari (Grado 3 o 4) si sono verificati nel 76% dei pazienti con meno di 65 anni di età, rispetto al 79% in quelli di età compresa tra 65 anni e meno di 75 e al 71% di quelli di età pari o superiore a 75 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di belantamab mafodotin. In caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere avviato un trattamento di supporto appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati farmacoanticorpo, codice ATC: L01FX15.
Meccanismo d’azione
Belantamab mafodotin è un anticorpo monoclonale IgG1kappa umanizzato coniugato con un agente citotossico, mcMMAF. Belantamab mafodotin si lega al BCMA della superficie cellulare e viene rapidamente internalizzato. Una volta all’interno della cellula tumorale, l’agente citotossico (cysmcMMAF) viene rilasciato, disgregando la rete microtubulare e portando all’arresto del ciclo cellulare e all’apoptosi. L’anticorpo inoltre aumenta il reclutamento e l’attivazione delle cellule immunitarie effettrici, che uccidono le cellule tumorali mediante citotossicità cellulare e fagocitosi anticorpodipendenti. L’apoptosi indotta da belantamab mafodotin è accompagnata da marcatori di morte cellulare immunogenica, che possono contribuire a una risposta immunitaria adattativa verso le cellule tumorali.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca Belantamab mafodotin o cys-mcMMAF non hanno determinato un prolungamento significativo dell’intervallo QTc (> 10 ms) a dosi fino a 3,4 mg/kg una volta ogni 3 settimane.
Immunogenicità Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati raramente. Non è stata osservata alcuna evidenza di un impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. Efficacia e sicurezza clinica
DREAMM-7: belantamab mafodotin in associazione a bortezomib e desametasone L’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in associazione a bortezomib e desametasone (BVd) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), in aperto, di Fase 3, condotto su pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) recidivati dopo trattamento con almeno una linea di terapia precedente.
Nel braccio BVd (N = 243), i pazienti hanno ricevuto belantamab mafodotin 2,5 mg/kg per infusione endovenosa ogni 3 settimane il giorno 1 di ciascun ciclo; bortezomib 1,3 mg/m2 (per via sottocutanea) nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli da 1 a 8 (cicli di 21 giorni); e desametasone 20 mg (per infusione endovenosa o per via orale) il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di bortezomib. Nel braccio daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd, N = 251), i pazienti hanno ricevuto daratumumab 16 mg/kg (EV) in cicli da 21 giorni: ogni settimana per i cicli da 1 a 3 e ogni 3 settimane per i cicli da 4 a 8. Gli schemi di somministrazione di desametasone e bortezomib sono stati gli stessi nei due bracci di trattamento. Il trattamento è proseguito per entrambi i bracci fino a progressione di malattia, decesso, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o conclusione dello studio. I pazienti sono stati stratificati secondo il Revised International Staging System (R-ISS), la precedente esposizione a bortezomib e il numero di linee di terapia precedenti.
I principali criteri di eleggibilità dello studio prevedevano diagnosi confermata di MM definito secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG), trattamento precedente con almeno una linea di terapia per MM, progressione documentata della malattia durante o dopo la più recente terapia ricevuta. Sono stati esclusi i pazienti intolleranti a bortezomib, refrattari a bortezomib somministrato due volte a settimana, trattati in precedenza con terapia mirata al BCMA, con neuropatia periferica o dolore neuropatico ≥ Grado 2 in corso, o con malattia dell’epitelio corneale attiva, eccetto cheratopatia puntata lieve.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata in cieco da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC) secondo i criteri IMWG per il MM.
È stata valutata l’efficacia per un totale di 494 pazienti nello studio DREAMM-7. Le caratteristiche e i dati demografici al basale erano simili nei due bracci, includendo: età mediana: 65 anni (36% tra 65 e 74 anni e 14% di età pari o superiore a 75 anni); 55% maschi, 45% femmine; 83% bianchi, 12% asiatici, 4% neri, <1% razza mista; stadio R-ISS allo screening I (41%), II (53%), III (5%); il 28% con alto rischio citogenetico, numero mediano di 1 linea di terapia precedente; l’8% presentava malattia extramidollare (EMD); tra i pazienti che hanno ricevuto trattamento (N = 488), Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 (48%), 1 (48%), o 2 (4%). Nel braccio BVd, il 90% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), l’81% aveva ricevuto in precedenza una terapia immunomodulante (lenalidomide, talidomide, pomalidomide) e il 67% aveva effettuato un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il 9% dei pazienti era refrattario alla terapia con inibitori del proteasoma e il 39% era refrattario alla terapia immunomodulante. Nel braccio DVd, l’86% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), l’86% aveva ricevuto in precedenza una terapia immunomodulante (lenalidomide, talidomide, pomalidomide) e il 69% aveva effettuato un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il 10% dei pazienti era refrattario alla terapia con inibitori del proteasoma e il 41% era refrattario alla terapia immunomodulante.
I pazienti trattati con belantamab mafodotin in associazione a bortezomib e desametasone hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, della sopravvivenza globale (OS) e del tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) rispetto a daratumumab, bortezomib e desametasone. I risultati di efficacia alla prima analisi ad interim (cut-off dei dati: 2 ottobre 2023), eccetto per l’OS, presentata sulla base della seconda analisi ad interim (cut-off dei dati: 7 ottobre 2024), sono riportati nella Tabella 6 e nelle Figure 1 e 2. Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio DREAMM-7
| Belantamab mafodotin più bortezomib e desametasone (BVd)a N = 243 | Daratumumab più bortezomib e desametasone (DVd)a N = 251 | |
| Endpoint primario | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)b | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 91 (37) | 158 (63) |
| Mediana in mesi (IC 95%)c | 36,6 (28,4-NR) | 13,4 (11,1-17,5) |
| Hazard ratio (IC 95%)d | 0,41 (0,31-0,53) | |
| Valore di pe | <0,00001 | |
| Endpoint secondari | ||
| Sopravvivenza globale (OS) | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 68 (28) | 103 (41) |
| Mediana in mesi (IC 95%)c | NR (NR-NR) | NR (41-NR) |
| Hazard ratio (IC 95%)d | 0,58 (0,43-0,79) | |
| Valore di p | 0,00023 | |
| Tasso di negatività della malattia minima residua (MRD)b, f, g | ||
| Percentuale di pazienti, (IC 95%) | 24,7 (19,4-30,6) | 9,6 (6,2-13,9) |
| Valore di ph | <0,00001 |
IC = intervallo di confidenza; NR = non raggiunto. a I dati di efficacia si basano sulla popolazione intent-to-treat (ITT) b La risposta è stata valutata dall’IRC secondo i criteri IMWG. c Secondo il metodo di Brookmeyer e Crowley. d Basato su un modello di regressione di Cox stratificato. e Valore di p unilaterale basato sul test log-rank stratificato. f Per pazienti con una risposta completa o migliore. g Valutato mediante Next Generation Sequencing (NGS) con soglia 10-5. h Valore di p bilaterale basato sul test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel. Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo l’IRC nel DREAMM-7
e n o Trattamento is Belantamab mafodotin + Bortezomib/Desametasone s 1.0 e Daratumumab + Bortezomib/Desametasone r g o r p a d 0.8 a r e b il a z 0.6 n e v iv v a r p 0.4 o s id à tilib 0.2 a b o r P 0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Numero a Rischio (Numero di eventi) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Belantamab mafodotin + Bortezomib/Desametasone Daratumumab + Bortezomib/Desametasone
Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nel DREAMM-7
Trattamento Belantamab mafodotin + Bortezomib/Desametasone
Daratumumab + Bortezomib/Desametasone
e la b o lg a z n e v iv v a r p o s id à tilib a b o r P
Numero a Rischio (Numero di eventi) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Belantamab mafodotin + Bortezomib/Desametasone Daratumumab + Bortezomib/Desametasone
DREAMM-8: belantamab mafodotin in associazione a pomalidomide e desametasone L’efficacia e la sicurezza di belantamab mafodotin in associazione a pomalidomide e desametasone (BPd) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), in aperto, di Fase 3, condotto su pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) recidivati dopo trattamento con almeno una linea di terapia precedente, comprendente lenalidomide. Nel braccio BPd (N = 155), i pazienti hanno ricevuto belantamab mafodotin 2,5 mg/kg per infusione endovenosa una volta il giorno 1 del ciclo 1 (cicli di 28 giorni), seguito da belantamab mafodotin 1,9 mg/kg per infusione endovenosa ogni 4 settimane a partire dal giorno 1 del ciclo 2 (cicli di 28 giorni); pomalidomide 4 mg (per via orale [PO]) somministrata nei giorni da 1 a 21; e desametasone 40 mg PO nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo (cicli da 28 giorni). Nel braccio pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) (N = 147), pomalidomide 4 mg PO è stato somministrato ogni 3 settimane nei giorni da 1 a 14 di ogni ciclo (cicli da 21 giorni); bortezomib 1,3 mg/m2 somministrato per via sottocutanea nei giorni 1, 4, 8 e 11 nei cicli da 1 a 8 e nei giorni 1 e 8 dal ciclo ≥9 (cicli di 21 giorni). Desametasone 20 mg PO è stato somministrato il giorno della somministrazione di bortezomib e il giorno successivo. Il dosaggio di desametasone in ciascun braccio è stato ridotto della metà nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso, inizio di una nuova terapia antitumorale o conclusione dello studio/decesso. I pazienti sono stati stratificati in base a numero di linee di trattamento precedenti, esposizione precedente a bortezomib, precedente trattamento con antiCD38 e stato secondo l’International Staging System (ISS).
I principali criteri di eleggibilità prevedevano diagnosi confermata di MM definito secondo i criteri dell’IMWG, trattamento precedente con almeno una linea di terapia per MM, comprendente lenalidomide, e progressione documentata di malattia durante o dopo la più recente terapia ricevuta. Sono stati esclusi i pazienti se avevano ricevuto in precedenza un trattamento con pomalidomide o se ne erano intolleranti, se erano stati trattati in precedenza con terapia mirata al BCMA oppure se presentavano una malattia corneale attiva, ad eccezione della cheratopatia puntata lieve.
L’obiettivo primario di efficacia era la PFS, valutata da un IRC in cieco secondo i criteri IMWG per il MM.
È stata valutata l’efficacia per un totale di 302 pazienti nello studio DREAMM-8. Le caratteristiche e i dati demografici al basale erano simili nei due bracci, includendo: età mediana: 67 anni (43% tra 65 e 74 anni e 18% di età pari o superiore a 75 anni); 60% maschi, 40% femmine; 86% bianchi, 12% asiatici, < 1% nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico, < 1% razza mista; stadio ISS allo screening I (59%), II (26%), III (15%); il 33% con alto rischio citogenetico, numero mediano di 1 linea di terapia precedente; il 10% presentava EMD; tra i pazienti che hanno ricevuto trattamento (N = 295), ECOG PS 0 (55%), 1 (42%) o 2 (3%). Nel braccio BPd, il 100% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia immunomodulante (lenalidomide, talidomide), il 90% dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente con inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), il 25% dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente con anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) e il 64% dei pazienti aveva in precedenza ricevuto un ASCT. L’82% dei pazienti era refrattario alla terapia immunomodulante, il 26% dei pazienti era refrattario alla terapia con inibitori del proteasoma e il 23% dei pazienti era refrattario alla terapia anti-CD38. Nel braccio PVd, il 100% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia immunomodulante (lenalidomide, talidomide), il 93% dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente con inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), il 29% dei pazienti aveva ricevuto una terapia precedente con anti-CD38 (daratumumab, isatuximab, anti-CD38) e il 56% dei pazienti aveva in precedenza ricevuto un ASCT. Il 76% dei pazienti era refrattario alla terapia immunomodulante, il 24% dei pazienti era refrattario alla terapia con inibitori del proteasoma e il 24% dei pazienti era refrattario alla terapia anti-CD38.
I pazienti trattati con belantamab mafodotin in associazione a pomalidomide e desametasone hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nella popolazione complessiva rispetto a pomalidomide, bortezomib e desametasone. I risultati di efficacia al momento della prima analisi ad interim (cut-off dei dati: 29 gennaio 2024) sono presentati nella Tabella 7 e nelle Figure 3 e 4. Tabella 7: Risultati di efficacia nel DREAMM-8
| Belantamab mafodotin più pomalidomide e desametasone (BPd)a N = 155 | Pomalidomide più bortezomib e desametasone (PVd)a N = 147 | |
| Endpoint primario | ||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)b | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 62 (40) | 80 (54) |
| Mediana in mesi (IC 95%)c, d, e | NR (20,6-NR) | 12,7 (9,1-18,5) |
| Hazard ratio (IC 95%)f | 0,52 (0,37-0,73) | |
| Valore di pg | <0,001 | |
| Endpoint secondarii | ||
| Sopravvivenza globale (OS) | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 49 (32) | 56 (38) |
| Mediana in mesi (IC 95%)c | NR (33-NR) | NR (25,2-NR) |
| Hazard ratio (IC 95%)f | 0,77 (0,53-1,14) | |
| Tasso di negatività della malattia minima residua (MRD)b, i, j | ||
| Percentuale di pazienti (IC 95%) | 23,9 (17,4-31,4) | 4,8 (1,9-9,6) |
IC = intervallo di confidenza; NR = non raggiunto. a I dati di efficacia si basano sulla popolazione intent-to-treat (ITT). b La risposta è stata valutata dall’IRC secondo i criteri IMWG. c Secondo il metodo di Brookmeyer e Crowley. d Follow-up mediano di 21,8 mesi. g Al momento del cut-off dei dati (29 GEN 2024). f Basato su un modello di regressione di Cox stratificato. g Valore di p unilaterale basato sul test log-rank stratificato. h I risultati non hanno raggiunto la significatività statistica. i Per pazienti con una risposta completa o migliore. j Valutato mediante NGS con soglia 10-5. Figura 3: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo l’IRC nel DREAMM-8
Trattamento Belantamab mafodotin + Pomalidomide/Desametasone 1.0 Pomalidomide + Bortezomib/Desametasone
e n o is s e r g 0.8 o r p a d a r e b 0.6 il a z n e v iv v a r 0.4 p o s id à tilib 0.2 a b o r P
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Numero a Rischio (Numero di eventi) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Belantamab mafodotin + Pomalidomide/Desametasone Pomalidomide + Bortezomib/Desametasone
Figura 4: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nel DREAMM-8
Trattamento Belantamab mafodotin + Pomalidomide/Desametasone 1.0 Pomalidomide + Bortezomib/Desametasone
e la 0.8 b o lg a z n e v iv 0.6 v a r p o s id 0.4 à tilib a b o r P 0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Numero a Rischio (Numero di eventi) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Belanatamab mafodotin + Pomalidomide/Desametasone Pomalidomide + Bortezomib/Desametasone Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Blenrep in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La concentrazione massima di belantamab mafodotin ADC si è verificata al termine o subito dopo il termine dell’infusione, mentre le concentrazioni di cys-mcMMAF hanno raggiunto il picco ~24 ore dopo la somministrazione.
La Tabella 8 descrive la farmacocinetica di belantamab mafodotin per le dosi da 2,5 mg/kg somministrate il giorno 1 del ciclo 1, alla fine del primo intervallo di 3 settimane.
Tabella 8: Farmacocinetica di belantamab mafodotin alla fine del primo intervallo di 3 settimanea
| AUCb | C avg21 | C max | C tau | |
| ADC (%) | 3 950 mcg•h/mL (30,6) | 7,83 mcg/mL (30,6) | 43,7 mcg/mL (22,1) | 2,03 mcg/mL (62,5) |
| cys-mcMMAF (%) | 94,2 ng•h/mL (42,3) | 0,243 ng/mL (42,4) | 0,976 ng/mL (45,3) | – |
ADC = coniugato farmaco-anticorpo; AUC = area sotto la curva; C = concentrazione media di avg21 belantamab mafodotin su 21 giorni; C = concentrazione plasmatica massima;C = concentrazione max tau alla fine dell’intervallo tra le dosi. a Dati presentati come media geometrica (%CV), sulla base dei modelli di PK della popolazione. b L’AUC per l’ADC è AUC , mentre per cys-mcMMAF è AUC . (0-21giorni) (0-7giorni)
L’accumulo di belantamab mafodotin (ADC) è risultato da minimo a moderato (il rapporto dal ciclo 3 al ciclo 1 era 1,13 per la C e 1,58 per l’AUC) e l’accumulo di cys-mcMMAF è stato trascurabile, max come osservato negli studi clinici con regime di somministrazione ogni 3 settimane.
Distribuzione
In vitro, cys-mcMMAF ha mostrato un basso legame proteico (70% non legato a una concentrazione di 5 ng/mL) nel plasma umano, in maniera dipendente dalla concentrazione.
Sulla base dell’analisi PK di popolazione, la media geometrica (CV% geometrico) del volume di distribuzione allo stato stazionario di belantamab mafodotin era pari a 10,8 L (22%).
Biotrasformazione
Ci si aspetta che la componente di belantamab mafodotin di anticorpo monoclonale vada incontro a proteolisi in piccoli peptidi e singoli aminoacidi ad opera di enzimi proteolitici ubiquitari. CysmcMMAF ha mostrato una clearance metabolica limitata negli studi di incubazione con frazione S9 epatica umana.
Interazioni farmacologiche
Studi in vitro hanno dimostrato che cys‑mcMMAF non è un inibitore, un induttore né un substrato sensibile degli enzimi del citocromo P450, ma è un substrato del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3, della proteina associata alla resistenza multifarmaco (MRP)1, MRP2, MRP3, della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e un possibile substrato della glicoproteina-P (P‑gp). Non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con inibitori o induttori di questi enzimi e trasportatori.
Eliminazione
Sulla base dell’analisi PK di popolazione condotta su pazienti trattati con belantamab mafodotin in monoterapia o in associazione con altri medicinali, la media geometrica (CV% geometrico) della clearance sistemica iniziale (CL) di belantamab mafodotin (ADC) era di 0,901 L/giorno (40%), mentre l’emivita di eliminazione era di 13 giorni (26%). Dopo il trattamento, la CL allo stato stazionario è era 0,605 L/giorno (43%), ovvero circa il 33% inferiore rispetto alla CL sistemica iniziale, con una emivita di eliminazione di 17 giorni (31%).
La frazione di cys-mcMMAF intatto escreta nelle urine non è risultata sostanziale (circa il 18% della dose) dopo la somministrazione della dose al ciclo 1, senza evidenza di altri metaboliti correlati alla MMAF.
Linearità/non linearità
Belantamab mafodotin presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio raccomandato, con una riduzione della clearance nel tempo.
Popolazioni speciali
Anziani Sulla base di una popolazione di pazienti di età compresa tra 32 e 89 anni, l’età non è stata una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione.
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min, n = 8), la C di belantamab max mafodotin si è ridotta del 23% e l’AUC del 16% rispetto ai pazienti con funzionalità renale (0-tau) normale o compromissione renale lieve (eGFR ≥ 60 mL/min, n = 8). Per cys-mcMMAF, C e max l’AUC si sono ridotte rispettivamente del 56% e del 44% rispetto ai pazienti con funzionalità (0-168h) renale normale o compromissione renale lieve. La funzionalità renale (eGFR 12-150 mL/min) non è risultata una covariata significativa nelle analisi di farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti con funzionalità renale normale, compromissione renale lieve (eGFR 60-89 mL/min), moderata (eGFR 30-59 mL/min), o severa (eGFR <30 mL/min senza necessità di dialisi). Non è stato osservato alcun impatto sulla PK di belantamab mafodotin nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (eGFR <15 mL/min con necessità di dialisi, n = 5).
Non si prevede che belantamab mafodotin venga rimosso mediante dialisi a causa delle sue dimensioni molecolari. Sebbene il cys-mcMMAF libero possa essere rimosso tramite dialisi, l’esposizione sistemica a cys-mcMMAF è molto bassa e non si è mostrata associata all’efficacia o alla sicurezza, sulla base dell’analisi esposizione-risposta.
Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali su pazienti con compromissione epatica. La funzionalità epatica, secondo la classificazione del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, non è risultata una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione che includevano pazienti con funzionalità epatica normale, compromissione epatica lieve (bilirubina totale > ULN fino a ≤ 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST, oppure bilirubina totale ≤ ULN con AST > ULN) o moderata (bilirubina totale da > 1,5 × ULN fino a ≤ 3 × ULN e qualsiasi valore di AST). Sono disponibili dati limitati per i pazienti con compromissione epatica moderata (n = 5) o severa (n = 1, bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST) nelle analisi farmacocinetiche di popolazione. Peso corporeo Il peso corporeo (compreso tra 37 e 170 kg) è risultato essere una covariata significativa nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, ma questo effetto verrà regolato dal regime di dosaggio proporzionale al peso (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicologia e/o farmacologia negli animali
Negli studi preclinici, i principali eventi avversi (direttamente correlati a belantamab mafodotin) in ratto e scimmia, a esposizioni simili alla dose clinica raccomandata di 2,5 mg/kg, sono stati enzimi epatici elevati talvolta associati a necrosi epatocellulare rispettivamente a dosi ≥10 mg/kg e ≥3 mg/kg; aumento dei macrofagi alveolari associato a materiale eosinofilico nei polmoni a dosi ≥3 mg/kg (solo nel ratto). La maggior parte degli eventi osservati negli animali era correlata al farmaco citotossico coniugato, le alterazioni istopatologiche osservate a livello di testicoli e polmoni non sono state reversibili nei ratti.
È stata osservata necrosi cellulare singola nell’epitelio corneale e/o aumento delle mitosi delle cellule dell’epitelio corneale in ratto e coniglio. Nei conigli è stata osservata infiammazione dello stroma corneale, correlata a opacità superficiale e vascolarizzazione. Belantamab mafodotin è stato captato nelle cellule di tutto l’organismo attraverso un meccanismo indipendente dall’espressione del recettore BCMA sulla membrana cellulare.
Cancerogenesi/mutagenesi
Belantamab mafodotin è risultato genotossico in un test di screening del micronucleo in vitro su linfociti umani, coerente con l’effetto farmacologico della disgregazione dei microtubuli mediata da cys-mcMMAF e conseguente aneuploidia.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità né studi definitivi di genotossicità con belantamab mafodotin.
Tossicologia riproduttiva
Non sono stati effettuati studi sugli animali per valutare i potenziali effetti di belantamab mafodotin sulla riproduzione o sullo sviluppo. Il meccanismo d’azione, che consiste nell’eliminazione delle cellule a rapida divisione, avrebbe effetti su un embrione in sviluppo, che presenta cellule a rapida divisione. Esiste inoltre un potenziale rischio di alterazioni ereditarie dovute ad aneuploidia nelle cellule germinali femminili.
Effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili sono stati osservati negli animali a dosi ≥ 10 mg/kg, corrispondenti a circa 4 volte l’esposizione alla dose clinica. Nei ratti, sono stati osservati follicoli luteinizzati non ovulatori nelle ovaie, dopo 3 dosi settimanali. Nei maschi, gli eventi avversi a carico degli organi riproduttivi, che sono progrediti dopo somministrazioni ripetute, includevano una marcata degenerazione/atrofia dei tubuli seminiferi, che generalmente non si è risolta dopo l’interruzione del trattamento.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Citrato sodico diidrato Acido citrico monoidrato (E330) Trealosio diidrato Edetato disodico Polisorbato 80 (E433)
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino integro
4 anni.
Soluzione ricostituita
La soluzione ricostituita può essere conservata fino a 4 ore a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) o conservata in frigorifero (2 C – 8 C) fino a 4 ore. Non congelare.
Soluzione diluita
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non utilizzata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C) prima della somministrazione fino a 24 ore. Non congelare. Se è stata conservata in frigorifero, attendere che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
La soluzione per infusione diluita può essere lasciata a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) per un massimo di 6 ore (incluso il tempo di infusione).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blenrep 70 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro di tipo 1 da 6 mL contenente 70 mg di polvere, sigillato con tappo in gomma bromobutilica e sovrasigillo in alluminio con una capsula di plastica removibile.
Dimensioni della confezione: 1 flaconcino
Blenrep 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro di tipo 1 da 6 mL contenente 100 mg di polvere, sigillato con tappo in gomma bromobutilica e sovrasigillo in alluminio con una capsula di plastica removibile.
Dimensioni della confezione: 1 flaconcino
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
È necessario prestare cautela durante la manipolazione e la preparazione di Blenrep. Devono essere seguite le procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antineoplastici.
Preparazione della soluzione per infusione
Blenrep è un medicinale antineoplastico citotossico. Devono essere seguite appropriate procedure di manipolazione. Utilizzare una tecnica asettica per la ricostituzione e la diluizione della soluzione da somministrare. Calcolare la dose (mg), il volume totale (mL) di soluzione richiesto e il numero necessario di flaconcini in base al peso corporeo effettivo del paziente (kg).
Ricostituzione
1. Rimuovere il/i flaconcino/i di Blenrep dal frigorifero e lasciare riposare per circa 10 minuti per raggiungere la temperatura ambiente.
2. Ricostituire ogni flaconcino da 70 mg con 1,4 mL di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione di 50 mg/mL. Far ruotare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione. Non agitare.
Ricostituire ogni flaconcino da 100 mg con 2 mL di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione di 50 mg/mL. Far ruotare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione. Non agitare.
3. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per eventuali particelle e alterazioni della colorazione. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a opalescente, incolore o di colore da giallo a marrone. Scartare la soluzione ricostituita se si osservano particelle estranee diverse da particelle proteiche da traslucide a bianche.
Diluizione
1. Prelevare da ciascun flaconcino il volume necessario per la dose calcolata.
2. Aggiungere il quantitativo necessario di Blenrep alla sacca per infusione contenente 250 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili. Mescolare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 0,2 mg/mL e 2 mg/mL. Non agitare.
3. Eliminare l’eventuale soluzione ricostituita non utilizzata di Blenrep rimasta nel flaconcino.
Se la soluzione diluita non è usata immediatamente, può essere conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C) fino a 24 ore prima della somministrazione. Se è stata conservata in frigorifero, attendere che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. La soluzione diluita può essere lasciata a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) per un massimo di 6 ore (incluso il tempo di infusione).
Somministrazione
1. Somministrare la soluzione diluita solo tramite infusione endovenosa e approssimativamente nell’arco di 30 minuti utilizzando un set da infusione in polivinil cloruro o in poliolefina. Nel caso che il tempo di somministrazione possa protrarsi oltre i 30 minuti, non deve essere superata la durata massima consentita di 6 ore di tempo di utilizzo, che comprende sia la preparazione sia la somministrazione della dose.
2. Non è richiesta filtrazione della soluzione diluita. Tuttavia, se la soluzione diluita viene filtrata, si raccomanda un filtro in polietersulfone (PES) da 0.2 µm o 0.22 µm.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda D24 YK11
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Blenrep 70 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione EU/1/25/1948/001
Blenrep 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione EU/1/25/1948/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
