Bylvay
Bylvay
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bylvay: ultimo aggiornamento pagina: 29/07/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Bylvay 200 microgrammi capsule rigide Bylvay 400 microgrammi capsule rigide Bylvay 600 microgrammi capsule rigide Bylvay 1 200 microgrammi capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Bylvay 200 µg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 200 microgrammi di odevixibat Bylvay 400 µg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 400 microgrammi di odevixibat Bylvay 600 µg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 600 microgrammi di odevixibat Bylvay 1 200 µg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 1 200 microgrammi di odevixibat Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida
Bylvay 200 µg capsule rigide
Capsula di misura 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tappo avorio opaco e corpo bianco opaco, con la scritta “A200” in inchiostro nero.
Bylvay 400 µg capsule rigide
Capsula di misura 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tappo arancione opaco e corpo bianco opaco, con la scritta “A400” in inchiostro nero.
Bylvay 600 µg capsule rigide
Capsula di misura 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tappo e corpo avorio opaco, con la scritta “A600” in inchiostro nero.
Bylvay 1 200 µg capsule rigide
Capsula di misura 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tappo e corpo arancione opaco, con la scritta “A1200” in inchiostro nero.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Bylvay è indicato per il trattamento della colestasi intraepatica familiare progressiva (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) in pazienti di età pari o superiore ai 6 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione della PFIC. Posologia La dose raccomandata di odevixibat è di 40 µg/kg somministrata per via orale una volta al giorno al mattino. Odevixibat può essere assunto con o senza cibo.
La tabella 1 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per approssimare una dose di 40 µg/kg/die.
Tabella 1: Numero di capsule di Bylvay necessarie per raggiungere la dose nominale di 40 µg/kg/die
| Peso corporeo (kg) | Numero di capsule da 200 µg | Numero di capsule da 400 µg | |
|---|---|---|---|
| da 4 a < 7,5 | 1 | o | n.d. |
| da 7,5 a < 12,5 | 2 | o | 1 |
| da 12,5 a < 17,5 | 3 | o | n.d. |
| da 17,5 a < 25,5 | 4 | o | 2 |
| da 25,5 a < 35,5 | 6 | o | 3 |
| da 35,5 a < 45,5 | 8 | o | 4 |
| da 45,5 a < 55,5 | 10 | o | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | o | 6 |
Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista.
Aumento della dose
In alcuni pazienti, dopo l’inizio della terapia con odevixibat possono verificarsi gradualmente il miglioramento del prurito e la riduzione dei valori degli acidi biliari nel siero. Se dopo 3 mesi di terapia continua non vi è ancora stata una risposta clinica adeguata, la dose può essere aumentata a 120 µg/kg/die (vedere paragrafo 4.4.).
La tabella 2 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per approssimare una dose di 120 µg/kg/die, con una dose massima giornaliera di 7 200 µg al giorno.
Tabella 2: Numero di capsule di Bylvay necessarie per raggiungere la dose nominale di 120 µg/kg/die
| Peso corporeo (kg) | Numero di capsule da 600 µg | Numero di capsule da 1 200 µg | |
|---|---|---|---|
| da 4 a < 7,5 | 1 | o | n.d. |
| da 7,5 a < 12,5 | 2 | o | 1 |
| da 12,5 a < 17,5 | 3 | o | n.d. |
| da 17,5 a < 25,5 | 4 | o | 2 |
| da 25,5 a < 35,5 | 6 | o | 3 |
| da 35,5 a < 45,5 | 8 | o | 4 |
| da 45,5 a < 55,5 | 10 | o | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | o | 6 |
Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista.
Nei pazienti per i quali non può essere stabilito alcun beneficio dopo 6 mesi di trattamento giornaliero continuo con odevixibat deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Dosi saltate
Se si dimentica di assumere una dose di odevixibat, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile, senza superare una dose al giorno.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Non sono disponibili dati clinici per l’uso di odevixibat in pazienti con compromissione renale moderata o severa o con nefropatia allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Non sono disponibili dati per pazienti affetti da PFIC con compromissione epatica severa (Child- Pugh C). In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato odevixibat (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di odevixibat nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Bylvay è destinato all’uso orale. Da assumere con o senza cibo al mattino (vedere paragrafo 5.2).
Le capsule più grandi da 200 µg e 600 µg sono destinate a essere aperte e cosparse sul cibo, ma possono essere ingerite intere.
Le capsule più piccole da 400 µg e 1 200 µg sono destinate a essere ingerite intere, ma possono essere aperte e cosparse sul cibo.
Se la capsula deve essere ingerita intera, il paziente deve ricevere l’istruzione di assumerla con un bicchiere d’acqua al mattino.
Per le capsule da aprire, il paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:
mettere una piccola quantità (30 mL/2 cucchiai) di cibo molle (yogurt, purea di mele, porridge di avena, purea di banana, purea di carote, budino al cioccolato o budino di riso) in una ciotola. Il cibo deve essere a temperatura ambiente o inferiore; tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e tirarle per svuotare i granuli nella ciotola con il cibo molle. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano; ripetere il passaggio precedente se la dose richiede più di una capsula;
mescolare delicatamente i granuli con un cucchiaio nel cibo molle;
assumere l’intera dose immediatamente dopo avere mescolato. Non conservare la miscela per utilizzarla successivamente; bere un bicchiere d’acqua dopo l’assunzione della dose;
smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il meccanismo d’azione di odevixibat richiede che la circolazione enteroepatica degli acidi biliari e il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari siano conservati. Affezioni, medicinali o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, potrebbero ridurre l’efficacia di odevixibat. Per questo motivo, ad esempio i pazienti affetti da PFIC2 che manifestano la completa assenza o mancanza di funzionalità della proteina della pompa di efflusso dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) (ossia i pazienti con sottotipo BSEP3 di PFIC2) non risponderanno a odevixibat.
I dati clinici relativi all’assunzione di odevixibat nei sottotipi di PFIC diversi da 1 e 2 non esistono o sono disponibili in numero limitato.
I pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti affetti da compromissione epatica severa devono essere prese in considerazione analisi periodiche della funzionalità epatica.
È stata segnalata diarrea come reazione avversa comune quando si assume odevixibat. La diarrea può comportare disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un’adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici, in alcuni pazienti che assumevano odevixibat è stato osservato un aumento dei valori nelle analisi della funzionalità epatica. Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione delle analisi della funzionalità epatica (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) prima di iniziare l’assunzione di Bylvay, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard.
Per i pazienti che presentano un aumento dei valori nelle analisi della funzionalità epatica, deve essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente.
Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (vitamine A, D, E) e del rapporto internazionale normalizzato (INR) prima di iniziare l’assunzione di Bylvay, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard.
Il trattamento con odevixibat può influire sull’assorbimento dei medicinali liposolubili (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni mediate da trasportatori
Odevixibat è un substrato per il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). In soggetti adulti sani, la somministrazione concomitante del forte inibitore della P-gp, itraconazolo, ha aumentato l’esposizione plasmatica di una singola dose di odevixibat da 7 200 µg di circa il 50-60 %. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante. In vitro, non sono state individuate altre interazioni potenzialmente rilevanti mediate da trasportatori (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni mediate dal citocromo P450
In vitro, odevixibat non ha indotto gli enzimi CYP (vedere paragrafo 5.2).
In studi in vitro, odevixibat ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 5.2).
In soggetti adulti sani, l’uso concomitante di odevixibat ha diminuito l’area sotto la curva (AUC) di midazolam orale (un substrato del CYP3A4) del 30 % e l’esposizione a 1-OH-midazolam di meno del 20 %, valori che non sono considerati clinicamente rilevanti.
Non sono stati condotti studi di interazione con UDCA e rifampicina.
In uno studio di interazione con un contraccettivo orale combinato lipofilo contenente etinilestradiolo (EE) (0,03 mg) e levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) condotto in donne adulte sane, l’uso concomitante di odevixibat non ha influito sull’AUC di LVN e ha diminuito l’AUC di EE del 17%, valore che non è considerato clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali lipofili, pertanto non può essere escluso un effetto sull’assorbimento di altri medicinali liposolubili.
Nelle sperimentazioni cliniche, in alcuni pazienti che assumevano odevixibat è stata osservata una diminuzione dei valori delle vitamine liposolubili. I valori delle vitamine liposolubili devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi d’interazione in pazienti in età pediatrica. Non dovrebbero esserci differenze tra la popolazione adulta e quella pediatrica.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Bylvay.
I dati relativi all’uso di odevixibat in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Bylvay non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se odevixibat o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di odevixibat nel latte animale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Bylvay, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto diretto o indiretto sulla fertilità o sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Bylvay non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comunemente segnalata è stata la diarrea, riferita nel 7 % dei pazienti.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella elenca le reazioni avverse identificate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti affetti da PFIC di età compresa tra 4 mesi e 25 anni (mediana: 3 anni e 7 mesi).
Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi, secondo la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse in pazienti affetti da PFIC
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Comune |
|---|---|
| Patologie gastrointestinali |
diarrea dolore addominalea diarrea emorragica feci molli |
| Patologie epatobiliari | epatomegalia |
a Include dolore addominale superiore
Descrizione di reazioni avverse particolari
Reazioni avverse gastrointestinali
Reazioni avverse gastrointestinali si sono verificate con una frequenza dell’11 % nei pazienti trattati con Bylvay. Le reazioni avverse di diarrea, dolore addominale e feci molli sono state di breve durata: la maggior parte degli eventi ha avuto una durata ≤ 5 giorni e il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 16 giorni. Tutti gli eventi segnalati erano di severità da lieve a moderata e non gravi. Due pazienti hanno manifestato una reazione avversa di diarrea clinicamente significativa definita come diarrea persistente per 21 o più giorni senza altra eziologia, di intensità severa, che ha reso necessaria l’ospedalizzazione o è stata considerata come un evento medico importante, oppure che ha presentato una disidratazione concomitante che ha reso necessario un trattamento con reidratazione orale o endovenosa e/o altro intervento terapeutico (vedere paragrafo 4.4). Nel 4 % dei pazienti è stata segnalata l’interruzione del trattamento per diarrea, mentre la sospensione di Bylvay per diarrea è stata segnalata nell’1 % dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio può provocare sintomi derivanti da un’esagerazione degli effetti farmacodinamici noti del medicinale, principalmente diarrea ed effetti gastrointestinali.
La dose massima somministrata a soggetti sani nelle sperimentazioni cliniche è stata di 10 000 µg di odevixibat in dose singola, senza alcuna conseguenza avversa.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: terapia della bile e del fegato, altri medicinali per la terapia della bile, codice ATC: A05AX05 Meccanismo d’azione
Odevixibat è un inibitore reversibile, potente e selettivo del trasportatore degli acidi biliari ileali (ileal bile acid transporter, IBAT).
Effetti farmacodinamici
Odevixibat agisce localmente nell’ileo distale diminuendo la ricaptazione degli acidi biliari e aumentandone lo smaltimento attraverso il colon, riducendo la concentrazione degli acidi biliari nel siero. L’entità della riduzione degli acidi biliari nel siero non è correlata alla PK sistemica.
Efficacia clinica
L’efficacia di Bylvay nei pazienti affetti da PFIC è stata valutata in due studi di fase 3. Lo studio 1 era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 62 pazienti con una diagnosi confermata di PFIC di tipo 1 o di tipo 2. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a placebo, 40 o 120 µg/kg/die di odevixibat e stratificati per tipo di PFIC (1 o 2) ed età (da 6 mesi a 5 anni, da 6 a 12 anni, e da 13 a ≤ 18 anni). Sono stati esclusi i pazienti con variazioni patologiche del gene ABCB11 che prevedono l’assenza completa della proteina BSEP e quelli con ALT > 10 × ULN o bilirubina > 10 × ULN. Il 13 % dei pazienti era stato sottoposto a un precedente intervento di diversione biliare. I pazienti che completavano lo studio 1 erano idonei ad arruolarsi nello studio 2, uno studio di estensione in aperto di 72 settimane. L’endpoint primario nello studio 1 era la percentuale di pazienti con almeno il 70 % di riduzione dei valori degli acidi biliari nel siero a digiuno o che raggiungevano un valore ≤ 70 µmol/L alla settimana 24.
Un endpoint secondario era la percentuale di valutazioni positive del prurito a livello del paziente durante il periodo di trattamento di 24 settimane basate su uno strumento di esiti riferiti dall’osservatore (observer-reported outcome, ObsRO). Una valutazione positiva del prurito era rappresentata da un punteggio ≤ 1 o un miglioramento di almeno 1 punto dal basale. Le valutazioni del prurito sono state condotte al mattino e alla sera utilizzando una scala a 5 punti (0-4). Ulteriori endpoint secondari includevano variazioni dal basale alla fine del trattamento nella crescita, nei parametri del sonno (secondo ObsRO) e nelle ALT.
I pazienti nello studio 1 avevano un’età mediana di 3,2 anni (intervallo da 0,5 a 15,9anni); per il 50 % erano maschi e per l’84 % erano bianchi. Il 27 % dei pazienti era affetto da PFIC di tipo 1 e il 73 % da PFIC di tipo 2. Al basale, l’81 % dei pazienti era trattato con UDCA, il 66 % con rifampicina e l’89 % con UDCA e/o rifampicina. La compromissione epatica al basale secondo la classificazione di Child- Pugh era lieve nel 66 % dei pazienti e moderata nel 34 %. L’eGFR medio al basale era di 164 mL/min/1,73 m² (SD 30,6). I valori medi al basale di ALT, AST e bilirubina erano rispettivamente di 99 U/L (SD 116,8), 101 U/L (SD 69,8) e 3,2 mg/dL (SD 3,57). Il punteggio medio del prurito al basale (intervallo: 0-4) e i valori degli acidi biliari nel siero erano simili nei pazienti trattati con odevixibat (2,9 [SD 0,089] e 252,1 [SD 103,0] µmol/L, rispettivamente) e nei pazienti trattati con placebo (3,0 [SD 0,143] e 247,5 [SD 101,1] µmol/L, rispettivamente).
La tabella 4 presenta i risultati del confronto tra odevixibat e placebo dei principali risultati di efficacia nello studio 1. Questi dati sono visualizzati graficamente durante il periodo di trattamento di 24 settimane nella figura 1 (acidi biliari nel siero) e nella figura 2 (punteggi di prurito).
Tabella 4: Confronto dei principali risultati di efficacia di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane in pazienti con PFIC nello studio 1
| Endpoint di efficacia | Placebo (N = 20) | Odevixibat | ||
|---|---|---|---|---|
|
40 µg/kg/die (N = 23) |
120 µg/kg/die (N = 19) |
Totale (N = 42) | ||
| Percentuale di pazienti con riduzione degli acidi biliari nel siero alla fine del trattamento | ||||
| n (%) | 0 | 10 (43,5) | 4 (21,1) | 14 (33,3) |
| (IC al 95 %) | (0,00; 16,84) | (23,19; 65,51) | (6,05; 45,57) | (19,57; 49,55) |
|
Differenza in percentuale rispetto al placebo (IC al 95 %) |
0,44 (0,22; 0,66) |
0,21 (0,02; 0,46) |
0,33 (0,09; 0,50) |
|
| Valore p unilateralea | 0,0015 | 0,0174 | 0,0015 | |
| Percentuale di valutazioni positive del prurito durante il periodo di trattamento | ||||
| Percentuale | 28,74 | 58,31 | 47,69 | 53,51 |
| Differenza in | 28,23 (9,18) | 21,71 (9,89) | 24,97 (8,24) | |
| percentuale (SE) | (9,83; 46,64) | (1,87; 41,54) | (8,45; 41,49) | |
| rispetto al placebo (IC | ||||
| al 95 %)b | ||||
A Sulla base del test di Cochran Mantel Haenszel stratificato per tipo di PFIC. I valori p per i gruppi di dosaggio sono aggiustati per la molteplicità.
b Sulla base delle medie dei minimi quadrati da un modello di analisi della covarianza con punteggi di prurito diurno e notturno al basale come covariate e gruppo di trattamento e fattori di stratificazione (tipo di PFIC e fascia di età) come effetti fissi.
Figura 1: Variazione media (±SE) dal basale della concentrazione degli acidi biliari nel siero (µmol/L) nel tempo e g n a h C
f o (SE)
n a e
M 0 4 8 12 Settimane
18 22 24 <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> 100 Media (SE) della
variafrzoiomneBdasaleblianseale 50 0 -50 -100
-150
-200
16 20 Weeks
-250
Placebo N = 20
Odevixibat 40 µg/kg/die
N = 23
Odevixibat 120 µg/kg/die
N = 19
Odevixibat tutte le dosi N = 42
Numero di pazienti
Placebo 20 20 18 17 16 12 11
40 µg/kg/die 23 21 21 20 15 14 17
120 µg/kg/die 19 19 16 16 11 11 15
Tutte le dosi 42 40 37 36 26 25 32
Figura 2: Variazione media (±SE) dal basale nel punteggio di severità del prurito nel tempo Media (SE) della
variazione dal basale
0.5 Placebo N = 20
Odevixibat 40 µg/kg/die
N = 23
Odevixibat 120 µg/kg/die
N = 19
Odevixibat tutte le dosi N = 42
e g n ae hn
i C oasel
f B (SE)m
o nr af e M 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Settimane
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 25 Weeks
-2.0 Numero di pazienti
| Placebo | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 18 | 18 | 17 | 17 | 17 | 16 | 15 | 15 | 15 | 15 | 13 | 12 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 40 µg/kg/die | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 22 | 22 | 23 | 23 | 23 | 23 | 19 | 19 | 19 | 19 | 20 | 19 | 18 | 19 | 19 | 19 | 19 | 17 |
| 120 µg/kg/die | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 18 | 18 | 18 | 18 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 15 | 14 |
| Tutte le dosi | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 35 | 35 | 35 | 35 | 36 | 35 | 34 | 35 | 35 | 35 | 34 | 31 |
In linea con i risultati relativi alla riduzione del prurito, odevixibat ha ridotto la percentuale di giorni in cui il paziente necessitava di calmanti; inoltre, i pazienti hanno avuto bisogno di aiuto per addormentarsi meno frequentemente e hanno necessitato della presenza di persone che fornissero loro assistenza durante il sonno per un numero inferiore di giorni. Il trattamento con odevixibat ha anche comportato miglioramenti rispetto al basale nei risultati delle analisi della funzionalità epatica (tabella 5). Viene anche presentato l’effetto di odevixibat sui parametri di crescita per 24 settimane.
Tabella 5: Confronto dei risultati di efficacia in termini di crescita e parametri biochimici epatici di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane in pazienti con PFIC nello studio 1
| Endpoint di efficacia | Placebo (N = 20) | Odevixibat | ||
|---|---|---|---|---|
|
40 µg/kg/die (N = 23) |
120 µg/kg/die (N = 19) |
Totale (N = 42) | ||
| Alanina aminotransferasi (U/L) (media [SE]) | ||||
| Basale | 76,9 (12,57) | 127,7 (34,57) | 89,1 (19,95) | 110,2 (20,96) |
| Variazione alla settimana 24 | 3,7 (4,95) | -27,9 (17,97) | -25,3 (22,47) | -26,7 (13,98) |
| Differenza media rispetto al placebo (IC al 95 %)a |
-14,8 (16,63) (-48,3; 18,7) |
-14,9 (17,25) (-49,6; 19,9) |
-14,8 (15,05) (-45,1; 15,4) |
|
| Aspartato aminotransferasi (U/L) (media [SE]) | ||||
| Basale | 90,2 (11,59) | 114,2 (17,24) | 96,0 (16,13) | 106,0 (11,87) |
| Variazione alla settimana 24 | 4,7 (5,84) | -36,7 (12,21) | -27,0 (19,42) | -32,1 (11,02) |
| Bilirubina totale (µmol/L) (media [SE]) | ||||
| Basale | 53,3 (12,97) | 52,2 (10,13) | 57,0 (18,05) | 54,4 (9,75) |
| Variazione alla settimana 24 | -9,6 (15,16) | -23,7 (9,23) | -19,3 (13,62) | -21,7 (7,92) |
| Punteggi z dell’altezza (media [SE]) | ||||
| Basale | -2,26 (0,34) | -1,45 (0,27) | -2,09 (0,37) | -1,74 (0,23) |
| Variazione alla settimana 24 | -0,16 (0,10) | 0,05 (0,11) | 0,00 (0,16) | 0,03 (0,09) |
|
Differenza media rispetto al placebo (IC al 95 %)a |
0,32 (0,16) (0,00; 0,65) |
0,15 (0,17) (-0,18; 0,48) |
0,24 (0,14) (-0,05; 0,53) |
|
| Punteggi z del peso (media [SE]) | ||||
| Basale | -1,52 (0,32) | -0,74 (0,27) | -1,19 (0,35) | -0,94 (0,21) |
| Variazione alla settimana 24 | 0,10 (0,10) | 0,29 (0,11) | 0,15 (0,12) | 0,22 (0,08) |
| Differenza media rispetto al placebo (IC al 95 %)a |
0,28 (0,14) (-0,01; 0,57) |
0,08 (0,15) (-0,22; 0,37) |
0,18 (0,13) (-0,08; 0,44) |
|
a Sulla base delle medie dei minimi quadrati di un modello misto per misure ripetute con il valore del basale come covariata e il gruppo di trattamento, la visita, l’interazione trattamento-per-visita, l’interazione trattamento-per-basale e i fattori di stratificazione (tipo di PFIC e fascia di età) come effetti fissi.
Lo studio 2 è uno spaccato intermedio dei dati di uno studio di estensione in aperto di 72 settimane in corso in pazienti affetti da PFIC trattati con Bylvay 120 µg/kg/die. I 79 pazienti (PFIC1 [22 %], PFIC2 [51 %], PFIC3 [5 %] o PFIC6 [1 %]) trattati con 120 µg/kg/die per un massimo di 48 settimane hanno sperimentato un effetto duraturo sulla riduzione degli acidi biliari nel siero, sul miglioramento del punteggio del prurito e dei valori di ALT, AST e bilirubina totale. Dei 79 pazienti, 45 avevano valutazioni a 48 settimane o oltre di trattamento con odevixibat, di cui 13, 30, 1 e 1 pazienti affetti da PFIC1, PFIC2, PFIC3 e PFIC6, rispettivamente; 9, 21, 4 e 0 pazienti, rispettivamente, non avevano raggiunto 48 settimane di trattamento, che era ancora in corso nel momento di cut-off dei dati.
Complessivamente, 7 pazienti affetti da PFIC2 avevano interrotto il trattamento con odevixibat prima delle 48 settimane. I miglioramenti dei punteggi z per l’altezza e il peso indicano una maggiore velocità di crescita e il potenziale recupero della crescita in bambini in fase di crescita.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bylvay nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 6 mesi; vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Circostanze eccezionali
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Odevixibat è minimamente assorbito dopo la somministrazione orale; non sono disponibili dati di biodisponibilità assoluta negli esseri umani e la biodisponibilità relativa stimata è < 1 %. Il picco della concentrazione plasmatica di odevixibat (Cmax) viene raggiunto entro 1-5 ore. I valori di Cmax simulati in una popolazione di pazienti pediatrici affetti da PFIC per le dosi da 40 e 120 µg/kg/die sono di 0,211 ng/mL e 0,623 ng/mL, rispettivamente, mentre i valori di AUC erano di 2,26 ng × h/mL e 5,99 ng × h/mL, rispettivamente. A seguito di una dose giornaliera si registra un accumulo minimo di odevixibat.
Effetti dell’assunzione di cibo
L’esposizione sistemica di odevixibat non ne predice l’efficacia. Pertanto, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per gli effetti derivanti dall’assunzione di cibo. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi (800 – 1 000 calorie con circa il 50 % del contenuto calorico totale del pasto derivante da grassi) ha comportato diminuzioni di circa il 72 % e il 62 % di Cmax e AUC0-24, rispettivamente, rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando odevixibat è stato cosparso su purea di mele, sono state osservate diminuzioni di circa il 39 % e il 36 % di Cmax e AUC0-24, rispettivamente, rispetto alla somministrazione a digiuno. Tenendo conto della mancanza di relazione PK/PD e della necessità di cospargere il contenuto della capsula di odevixibat sul cibo per i bambini più piccoli, odevixibat può essere somministrato con il cibo.
Distribuzione
Odevixibat si lega per oltre il 99 % alle proteine plasmatiche umane. I volumi di distribuzione apparenti (V/F) medi corretti per il peso corporeo nei pazienti pediatrici per i regimi di dosaggio di 40 e 120 µg/kg/die sono rispettivamente di 40,3 e 43,7 L/kg.
Biotrasformazione
Odevixibat è minimamente metabolizzato nell’uomo. Eliminazione Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 3 000 µg di odevixibat radiomarcato in adulti sani, il recupero percentuale medio della dose somministrata era dell’82,9 % nelle feci, mentre meno dello 0,002 % è stato recuperato nelle urine. È stato determinato che più del 97 % della radioattività fecale era rappresentata da odevixibat invariato.
La clearance totale apparente media normalizzata al peso corporeo CL/F nei pazienti pediatrici per i regimi di dosaggio di 40 e 120 µg/kg/die è rispettivamente di 26,4 e 23,0 L/kg/h, e l’emivita media è di circa 2,5 ore.
Linearità/Non linearità
La Cmax e l’AUC0-t aumentano all’aumentare delle dosi in modo proporzionale alla dose; tuttavia, a causa dell’elevata variabilità interindividuale di circa il 40 %, non è possibile stimare con precisione la proporzionalità della dose.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Coerentemente con il meccanismo e il sito d’azione di odevixibat nel tratto gastrointestinale, non è stata osservata alcuna relazione tra esposizione sistemica ed effetti clinici. Inoltre, non è stato possibile stabilire una relazione dose-risposta per l’intervallo di dose studiato di 10-200 µg/kg/die e i parametri farmacodinamici C4 e FGF19.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di odevixibat in base all’età, al sesso o alla razza.
Compromissione epatica
La maggior parte dei pazienti affetti da PFIC presentava un certo grado di compromissione epatica dovuta alla malattia. Il metabolismo epatico di odevixibat non è una componente importante dell’eliminazione di odevixibat. L’analisi dei dati di uno studio controllato con placebo in pazienti affetti da PFIC di tipo 1 e 2 non ha dimostrato un impatto clinicamente importante della funzione epatica lievemente compromessa (Child-Pugh A) sulla farmacocinetica di odevixibat. Anche se i valori CL/F corporei corretti per il peso erano più bassi e i valori V/F corporei corretti per il peso erano più elevati nei pazienti pediatrici affetti da PFIC con Child-Pugh B rispetto ai soggetti sani, il profilo di sicurezza era paragonabile tra i gruppi di pazienti. I pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati.
Compromissione renale
Non ci sono dati clinici in pazienti con compromissione renale, ma l’impatto della compromissione renale dovrebbe essere ridotto a causa della bassa esposizione sistemica; inoltre, odevixibat non viene escreto nelle urine.
Studi in vitro
In studi in vitro, odevixibat non ha inibito i CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5.
Odevixibat non inibisce i trasportatori P-gp, la proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP), il trasportatore di anioni organici (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), il trasportatore di cationi organici (OCT2), il trasportatore di estrusione multifarmaco e tossine (MATE1 o MATE2-K).
Odevixibat non è un substrato della BCRP.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: Tossicità riproduttiva e per lo sviluppo
Nelle coniglie bianche neozelandesi gravide è stato osservato parto/aborto precoce in due coniglie trattate con odevixibat durante il periodo di organogenesi fetale a un multiplo di esposizione ≥ 2,3 dell’esposizione clinica prevista (basato sull’AUC0-24 totale di odevixibat nel plasma). In tutti i gruppi di dosaggio sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno e del consumo di cibo (transitorie al multiplo di esposizione 1,1 della dose prevista).
A partire dal multiplo di esposizione di 1,1 dell’esposizione umana clinica (basato sull’AUC0-24 di odevixibat nel plasma totale), in 7 feti (1,3 % di tutti i feti di fattrici esposte a odevixibat) in tutti i gruppi di dosaggio sono stati riscontrati difetti cardiovascolari (cioè diverticolo ventricolare, ventricolo piccolo e arco aortico dilatato). Tali malformazioni non sono state osservate quando odevixibat è stato somministrato a femmine di ratto gravide. A causa dei risultati nei conigli, non può essere escluso un effetto di odevixibat sullo sviluppo cardiovascolare.
Odevixibat non ha avuto effetti sulla performance riproduttiva, sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo prenatale/postnatale nei ratti al multiplo di esposizione di 133 dell’esposizione clinica prevista (basato sull’AUC0-24 totale di odevixibat nel plasma), compresi gli animali giovani (multiplo di esposizione di 63 dell’esposizione umana prevista).
Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di odevixibat nel latte animale.
La presenza di odevixibat nel latte materno non è stata misurata negli studi sugli animali. L’esposizione è stata dimostrata nei cuccioli delle madri in allattamento nello studio di tossicità per lo sviluppo pre- e postnatale con i ratti (3,2-52,1 % della concentrazione plasmatica di odevixibat delle madri in allattamento). È quindi possibile che odevixibat sia presente nel latte materno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Cellulosa microcristallina Ipromellosa Ph.Eur Involucro della capsula
Bylvay 200 µg e 600 µg capsule rigide
Ipromellosa
Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
Bylvay 400 µg e 1 200 µg capsule rigide
Ipromellosa
Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Inchiostro da stampa
Gommalacca Ph.Eur Glicole propilenico Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene antimanomissione e a prova di bambino.
Confezione: 30 capsule rigide
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt France
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1566/001 EU/1/21/1566/002 EU/1/21/1566/003 EU/1/21/1566/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 16 luglio 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/03/2024