Elfabrio
Elfabrio
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Elfabrio: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Elfabrio 2 mg/mL concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 20 mg di pegunigalsidasi alfa in un volume di 10 mL a una concentrazione di 2 mg/mL.
Il dosaggio indica la quantità di pegunigalsidasi alfa tenendo conto della pegilazione.
Pegunigalsidasi alfa è prodotta in cellule di tabacco (cellule BY2 di Nicotiana tabacum) usando la tecnologia del DNA ricombinante.
Il principio attivo, pegunigalsidasi alfa, è un coniugato covalente di prh-alfa-GAL A e polietilene glicole (PEG).
La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica. Per maggiori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
Eccipiente con effetti noti
Ogni flaconcino contiene 48 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
ato per soluzione per infusione Soluzione trasparente e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Elfabrio è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti adulti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di alfa-galattosidasi).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Elfabrio deve essere gestito da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da malattia di Fabry.
Misure di supporto medico appropriate devono essere prontamente disponibili quando Elfabrio è somministrato a pazienti che non sono mai stati trattati prima o che hanno manifestato reazioni severe di ipersensibilità a Elfabrio in passato.
Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può essere consigliabile per pazienti che hanno manifestato in precedenza reazioni di ipersensibilità al trattamento con Elfabrio o con altre terapie enzimatiche sostitutive (enzyme replacement therapies, ERT) (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La dose raccomandata di pegunigalsidasi alfa è di 1 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni due settimane.
Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.
Pazienti precedentemente trattati con agalsidasi alfa o beta
Per i primi 3 mesi (6 infusioni) di trattamento con Elfabrio, il regime di pretrattamento deve essere preservato e deve essere interrotto gradualmente in base alla giusta tollerabilità dei pazienti.
Popolazioni speciali Compromissione renale o epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione renale o epatica.
Anziani (età ≥ 65 anni)
La sicurezza e l’efficacia di Elfabrio in pazienti di età maggiore di 65 anni non sono state valutate e per questi pazienti non possono essere raccomandati regimi posologici alternativi. I pazienti anziani possono essere trattati con la stessa dose degli altri pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Elfabrio nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Solo per infusione endovenosa.
Elfabrio non deve essere infuso nella stessa linea endovenosa con altri medicinali.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Dopo la preparazione, la diluizione deve essere somministrata mediante infusione endovenosa e filtrata attraverso un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico.
Il paziente deve essere monitorato per la comparsa di reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR) per due ore dopo l’infusione; vedere paragrafo 4.4.
Per ulteriori informazioni sulla manipolazione di Elfabrio prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Somministrazione a domicilio
L’infusione di Elfabrio a domicilio può essere presa in considerazione se il paziente tollera bene le infusioni e non ha precedenti di IRR moderate o severe da alcuni mesi.
La decisione di passare all’infusione a domicilio deve essere adottata previa valutazione e raccomandazione del medico curante. Il paziente deve essere stabile dal punto di vista medico. Devono essere confermate e a disposizione dell’operatore sanitario incaricato dell’infusione domiciliare attrezzature, risorse e procedure, inclusa la formazione, per l’infusione domiciliare. L’operatore sanitario deve essere disponibile durante tutta l’infusione domiciliare e per un determinato periodo dopo di essa.
Il medico curante e/o l’infermiere devono fornire al paziente e/o al caregiver una formazione appropriata prima dell’inizio dell’infusione a domicilio. La dose e la velocità di infusione usate in ambiente domiciliare devono restare uguali a quelle usate in ambiente ospedaliero; possono essere modificate solo sotto la supervisione del medico curante.
Velocità e durata dell’infusione
Tabella 1: Dose e durata dell’infusione raccomandate per la somministrazione endovenosa di Elfabrio
| Infusione iniziale di 1 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane | |||
| Peso corporeo (kg) | Volume totale (mL) | Durata dell’infusione | Velocità di infusione* |
| fino a 70 | 150 mL | non meno di 3 ore | 0,83 mL/min (50 mL/h) |
| 70-100 | 250 mL | non meno di 3 ore | 1,39 mL/min (83,33 mL/h) |
| > 100 | 500 mL | non meno di 3 ore | 2,78 mL/min (166,67 mL/h) |
|
Infusione di mantenimento La durata finale dell’infusione può essere ottenuta in base alla tollerabilità del paziente. L’aumento della velocità di infusione deve essere ottenuto gradualmente a partire dalla velocità della prima infusione. |
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| 1 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane | |||
| Peso corporeo (kg) | Volume totale (mL) | Durata dell’infusione | Velocità di infusione* |
| fino a 70 | 150 mL | non meno di 1,5 ore | 1,68 mL/min (100 mL/h) |
| 70-100 | 250 mL | non meno di 1,5 ore | 2,78 mL/min (166,67 mL/h) |
| > 100 | 500 mL | non meno di 1,5 ore | 5,56 mL/min (333,33 mL/h) |
*la velocità di infusione può essere modificata in caso di reazione all’infusione (vedere paragrafo 4.4) Se i pazienti manifestano reazioni correlate a infusione, incluse reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, durante l’infusione, questa deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico appropriato (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti che manifestano reazioni avverse durante l’infusione domiciliare devono interrompere immediatamente l’infusione e rivolgersi a un operatore sanitario. Le infusioni successive potrebbero dover essere effettuate in un contesto ospedaliero.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate a infusione
Sono state segnalate reazioni correlate a infusione (IRR), definite come qualsiasi evento avverso correlato comparso dopo l’inizio dell’infusione e fino a 2 ore dopo la fine dell’infusione (vedere paragrafo 4.8). I sintomi di IRR osservati più comunemente sono stati ipersensibilità, prurito, nausea, capogiro, brividi e dolore muscolare.
La gestione delle IRR deve basarsi sulla severità della reazione e includere il rallentamento della velocità di infusione e il trattamento con medicinali come antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi, per le reazioni da lievi a moderate. Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire reazioni successive nei casi in cui sia stato necessario un trattamento sintomatico, anche se si sono verificate IRR in alcuni pazienti che avevano ricevuto il pretrattamento (vedere paragrafo 4.2).
Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate in pazienti durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Come con qualsiasi medicinale proteico endovenoso, possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico che possono includere angioedema localizzato (inclusa tumefazione del viso, della bocca e della gola), broncospasmo, ipotensione, orticaria generalizzata, disfagia, eruzione cutanea, dispnea, rossore, fastidio al torace, prurito e congestione nasale. Se si verificano reazioni allergiche o di tipo anafilattico severe, è raccomandata l’interruzione immediata di Elfabrio e devono essere seguiti gli standard medici in vigore per il trattamento medico di emergenza.
Nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità severe durante l’infusione di Elfabrio, si deve prestare cautela in caso di re-challenge e deve essere prontamente disponibile assistenza medica appropriata. Inoltre, per i pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità severe con l’infusione di ERT, incluso Elfabrio, deve essere prontamente disponibile un supporto medico appropriato.
Immunogenicità
Negli studi clinici è stato osservato lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) indotti dal trattamento (vedere paragrafo 4.8).
La presenza di ADA anti-Elfabrio può essere associata a un maggior rischio di reazioni correlate a infusione ed è più probabile che si verifichino IRR severe in pazienti ADA-positivi. I pazienti che sviluppano reazioni immunitarie o all’infusione in seguito al trattamento con Elfabrio devono essere sottoposti a monitoraggio.
Inoltre, devono essere monitorati i pazienti ADA-positivi ad altre terapie enzimatiche sostitutive, quelli che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità a Elfabrio e quelli che passano a Elfabrio.
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Durante il trattamento con ERT possono verificarsi depositi di immunocomplessi, come manifestazione di una risposta immunologica al medicinale. Un singolo caso di glomerulonefrite membranoproliferativa è stato segnalato durante lo sviluppo clinico di Elfabrio, dovuto a immunodepositi nei reni (vedere paragrafo 4.8). Questo evento ha portato a un declino temporaneo della funzione renale, che è migliorata con l’interruzione del medicinale.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene 48 mg di sodio per flaconcino equivalente al 2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione e di metabolismo in vitro. In base al suo metabolismo, è improbabile che pegunigalsidasi alfa sia coinvolta in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.
Elfabrio è una proteina e si prevede che sia metabolicamente degradata attraverso l’idrolisi dei peptidi.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di pegunigalsidasi alfa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Elfabrio durante la gravidanza se non chiaramente necessario.
Allattamento
Non è noto se pegunigalsidasi alfa/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di Elfabrio nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Elfabrio tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili studi di valutazione dell’effetto potenziale di pegunigalsidasi alfa sulla fertilità nell’uomo.
Gli studi sugli animali non mostrano evidenze di compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dopo la somministrazione di Elfabrio, in alcuni pazienti sono stati osservati capogiro o vertigine. Tali pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o dall’usare macchinari finché i sintomi non si sono risolti.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni correlate a infusione nel 6,3% dei pazienti, seguite da ipersensibilità e astenia riportate ciascuna dal 5,6% dei pazienti.
Negli studi clinici, 5 pazienti (3,5%) hanno manifestato una reazione grave che è stata considerata correlata a Elfabrio. Quattro di queste reazioni sono state di ipersensibilità confermata mediata da IgE (broncospasmo, ipersensibilità), si sono verificate dopo la prima infusione di Elfabrio e si sono risolte entro il giorno successivo alla loro comparsa.
Tabella delle reazioni avverse
I dati riportati di seguito riflettono i dati ottenuti da 141 pazienti con malattia di Fabry che hanno ricevuto Elfabrio in 8 studi clinici, seguendo la posologia di 1 mg/kg ogni due settimane o 2 mg/kg ogni quattro settimane per un minimo di 1 infusione e fino a 6 anni.
Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 2. Le informazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Reazioni avverse segnalate durante il trattamento con Elfabrio
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | |
| Comune | Non comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità2 ipersensibilità di tipo I2 | |
| Disturbi psichiatrici | agitazione2 | insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | parestesia2 capogiro2 cefalea2 |
sindrome delle gambe senza riposo neuropatia periferica nevralgia sensazione di bruciore tremore2 |
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
vertigine | |
| Patologie vascolari |
rossore ipotensione2 ipertensione2 linfedema |
|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
broncospasmo2 dispnea2 irritazione della gola2 congestione nasale2 starnuto2 |
|
| Patologie gastrointestinali |
nausea2 dolore addominale2 diarrea vomito2 |
malattia da reflusso gastroesofageo gastrite dispepsia flatulenza |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
eruzione cutanea2 eritema2 prurito2 |
ipoidrosi |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
artralgia dolore muscoloscheletrico2 |
|
| Patologie renali e urinarie |
glomerulonefrite membranoproliferativa malattia renale cronica proteinuria |
|
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
dolore del capezzolo | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
astenia2 brividi2 dolore toracico2 dolore2 |
stravaso in sede di infusione edema malattia simil-influenzale dolore in sede di infusione |
| Esami diagnostici |
temperatura corporea aumentata2 enzimi epatici aumentati rapporto proteine/creatinina nelle urine aumentato globuli bianchi nelle urine acido urico ematico aumentato peso aumentato |
|
|
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura |
reazione correlata a infusione2 | |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | |
| Comune | Non comune | |
| Patologie cardiache | extrasistoli sopraventricolari |
bradicardia2 ipertrofia del ventricolo sinistro |
| I seguenti termini preferiti sono stati raggruppati nella Tabella 2: | ||
ipersensibilità include: ipersensibilità a farmaci
agitazione include: nervosismo
dolore addominale include: fastidio addominale
eruzione cutanea include: eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa
rigidità muscoloscheletrica registrata come dolore muscoloscheletrico include: mialgia
astenia include: malessere e stanchezza
dolore toracico include: fastidio al torace e dolore toracico non cardiaco
dolore include: dolore alle estremità
edema periferico registrato come edema
* Termini preferiti considerati come IRR come descritto nella sezione seguente.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni correlate a infusione (reazioni avverse entro 2 ore dall’infusione)
IRR sono state segnalate in un totale di 32 pazienti (22%): 26 pazienti (23%) trattati con 1 mg/kg ogni due settimane e 6 pazienti (20%) trattati con 2 mg/kg ogni quattro settimane. I sintomi segnalati più frequentemente associati a IRR per il dosaggio di 1 mg/kg sono stati ipersensibilità, brividi, capogiro, eruzione cutanea e prurito. Per la dose di 2 mg/kg il sintomo segnalato più frequentemente è stato il dolore. Le IRR sono state per lo più di intensità lieve o moderata e si sono risolte con un trattamento continuo; tuttavia, 5 pazienti (tutti maschi, dose 1 mg/kg), hanno manifestato 5 IRR severe. Queste 5 IRR erano anche gravi. Quattro di questi eventi erano reazioni di ipersensibilità di tipo I confermate e 3 hanno portato all’interruzione dello studio. Un altro paziente è stato successivamente ritirato dallo studio dopo la comparsa di un’altra IRR moderata. Tutti e 5 i pazienti si sono però ristabiliti entro il giorno successivo alla comparsa con il trattamento appropriato. Le IRR si sono verificate principalmente entro il primo anno di trattamento con Elfabrio, mentre nessuna IRR grave è stata osservata durante e dopo il secondo anno.
Immunogenicità
Negli studi clinici, 17 pazienti su 111 (16%) trattati con Elfabrio 1 mg/kg ogni due settimane e 0 pazienti su 30 trattati con Elfabrio 2 mg/kg ogni quattro settimane hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) indotti dal trattamento.
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Durante lo sviluppo clinico di Elfabrio, un paziente su 136 ha riportato un evento severo di glomerulonefrite membranoproliferativa dopo aver ricevuto il trattamento per più di 2 anni. Il paziente era ADA-positivo all’inizio delle infusioni. L’evento ha portato a una riduzione transitoria dell’eGFR e a un aumento del livello di proteinuria, senza segni o sintomi aggiuntivi. Una biopsia ha rivelato la natura mediata da immunocomplessi di questo evento. Dopo l’interruzione del trattamento, i valori di eGFR si sono stabilizzati e la glomerulonefrite è stata segnalata come in risoluzione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Elfabrio durante gli studi clinici. La dose massima di Elfabrio studiata è stata di 2 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane e non sono stati identificati segni e sintomi specifici con dosi superiori. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state reazione correlate a infusione e dolore alle estremità. Nel caso in cui si sospetti un sovradosaggio, deve essere richiesta assistenza medica di emergenza.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB20.
Meccanismo d’azione
Il principio attivo di Elfabrio è pegunigalsidasi alfa. Pegunigalsidasi alfa è una forma ricombinante pegilata dell’α-galattosidasi-A umana. La sequenza di aminoacidi della forma ricombinante è simile a quella dell’enzima umano naturale.
Pegunigalsidasi alfa integra o sostituisce l’α-galattosidasi-A, l’enzima che catalizza l’idrolisi dei gruppi α-galattosile terminali di oligosaccaridi e polisaccaridi nel lisosoma, riducendo la quantità di globotriaosilceramide (Gb3) e globotriaosilsfingosina (LYso-Gb3) accumulate.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia
L’efficacia e la sicurezza di pegunigalsidasi alfa sono state valutate in 142 pazienti (94 uomini e 48 donne), 112 dei quali avevano ricevuto pegunigalsidasi alfa 1 mg/kg a settimane alterne.
Substrato della malattia
Le analisi delle biopsie renali di pazienti naïve trattati con pegunigalsidasi alfa in uno studio di fase 1/2 hanno mostrato una riduzione del 68% del substrato globotriaosilceramide (Gb3) dai capillari peritubulari renali, misurato mediante il punteggio BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), nella popolazione generale (tra cui donne, uomini con forma classica e uomini con forma non classica esposti a diverse dosi testate; n = 13) dopo 6 mesi di trattamento. Inoltre, 11 pazienti su 13 per cui erano disponibili biopsie hanno presentato una riduzione sostanziale (≥ 50%) del punteggio BLISS dopo 6 mesi di trattamento. La Lyso-Gb3 plasmatica è diminuita del 49% dopo 12 mesi di trattamento (n = 16) e dell’83% dopo 60 mesi di trattamento (n = 10). In uno studio di fase 3, in cui i pazienti erano passati da agalsidasi beta a pegunigalsidasi alfa, i valori della Lyso-Gb3 plasmatica sono rimasti stabili dopo 24 mesi di trattamento (valore medio +3,3 nM; n = 48).
Funzione renale
La funzione renale è stata valutata attraverso la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, equazione CKD-EPI) e la sua pendenza annualizzata è stato l’endpoint primario di efficacia in due studi di fase 3 su pazienti adulti con malattia di Fabry precedentemente trattati con ERT: BALANCE (lo studio principale), un confronto diretto, randomizzato, in doppio cieco con agalsidasi beta, dopo il passaggio da agalsidasi beta al mese 12 (analisi primaria) e al mese 24, e uno studio in aperto a braccio singolo, dopo il passaggio da agalsidasi alfa, entrambi seguiti da uno studio di estensione a lungo termine.
Lo studio principale non consente di giungere a una conclusione definitiva sulla non inferiorità rispetto ad agalsidasi beta misurata in termini di eGFR annualizzata, poiché i dati per il confronto dell’endpoint primario al mese 12 non sono stati in grado di fornire, da soli, informazioni sufficienti a causa del disegno e delle dimensioni dello studio. Tuttavia, la mediana delle pendenze dell’eGFR di pegunigalsidasi e dell’agente di confronto agalsidasi beta dal basale al mese 24 è apparsa simile. Al mese 12, le pendenze medie dell’eGFR sono state di -2,507 mL/min/1,73 m²/anno per il braccio di trattamento con pegunigalsidasi alfa e di -1,748 per il braccio di trattamento con agalsidasi beta (differenza: -0,749 [-3,026; 1,507]. Al mese 24, le pendenze medie dell’eGFR sono state di -2,514 [-3,788; -1,240] mL/min/1,73 m²/anno per il braccio di trattamento con pegunigalsidasi alfa e di -2,155 [-3,805; -0,505] per il braccio di trattamento con agalsidasi beta (differenza: -0,359 [-2,444; 1,726]).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Elfabrio in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Fabry (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I profili farmacocinetici (PK) plasmatici di pegunigalsidasi alfa sono stati caratterizzati nel corso dello sviluppo clinico a 0,2, 1 e 2 mg/kg somministrati ogni due settimane in pazienti adulti con malattia di Fabry. I risultati farmacocinetici per tutti e tre i livelli di dose hanno dimostrato che l’enzima era disponibile in tutti gli intervalli di 2 settimane con un’emivita (t1/2) plasmatica compresa tra 53 e 134 ore nei diversi gruppi di dosaggio e giorni di visita. Il valore medio dell’AUC0-∞ è aumentato all’aumentare della dose il giorno 1 e durante tutto lo studio. I valori medi dell’AUC0-2wk normalizzata per la dose erano simili per tutti i livelli di dose, ad indicare una proporzionalità lineare alla dose. Per i pazienti che hanno ricevuto 1 e 2 mg/kg di Elfabrio, si sono verificati aumenti della t1/2 media e dell’AUC0-∞ all’aumentare della durata del trattamento e corrispondenti riduzioni di Cl e Vz, il che suggerisce una clearance
saturata.
Pegunigalsidasi alfa è una proteina e si prevede che sia metabolicamente degradata attraverso l’idrolisi dei peptidi. Di conseguenza, non si prevede che la compromissione della funzione epatica influenzi la farmacocinetica di Elfabrio in modo clinicamente significativo. Il peso molecolare di pegunigalsidasi alfa è di ~116 kDa, pari a due volte il valore di cut-off per la filtrazione glomerulare, il che esclude quindi la filtrazione e/o la degradazione proteolitica nei reni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o mutageno di Elfabrio.
Nello studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi condotto nel topo, l’aumento dell’incidenza e/o della severità media della nefropatia multifocale e dell’infiltrazione linfocitaria interstiziale nei reni e della vacuolizzazione degli epatociti e della necrosi degli epatociti nel fegato è stato limitato a maschi e femmine a cui era stata somministrata un dose elevata pari a 40 mg/kg/iniezione (3,2 volte l’esposizione umana in termini di AUC dopo una dose di 1 mg/kg); nelle scimmie, un aumento dell’incidenza di ipertrofia delle cellule di Kupffer è stato osservato nel fegato (7,6 volte superiore all’AUC raggiunta nell’uomo dopo una dose di 1 mg/kg); tutti questi riscontri si sono risolti durante il periodo di recupero.
Studi sugli animali hanno dimostrato una bassa esposizione sistemica del feto (tra 0,005 e 0,025% dell’esposizione sistemica della madre) e dei piccoli allattati (0,014% massimo rispetto all’esposizione sistemica della madre) a seguito di trattamento ripetuto delle madri con pegunigalsidasi alfa. Gli studi di fertilità e di tossicità dello sviluppo embriofetale non hanno mostrato evidenze di compromissione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, non sono stati condotti studi di tossicità dello sviluppo prenatale e postnatale con pegunigalsidasi alfa, e i rischi per il feto e i cuccioli durante la parte finale della gravidanza e l’allattamento non sono noti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio citrato tribasico diidrato Acido citrico Sodio cloruro
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
Soluzione per infusione diluita
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 72 ore sia a 2 °C – 8 °C sia a temperatura inferiore a 25 °C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero generalmente essere superiori a 24 ore in frigorifero (2 °C – 8 °C) o 8 ore se conservato a temperatura inferiore a 25 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 10 mL (vetro trasparente 15R) chiuso con tappo in gomma rivestita e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio.
Confezioni da 1, 5 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Elfabrio è esclusivamente per infusione endovenosa. Deve essere usata una tecnica asettica. I flaconcini sono esclusivamente monouso.
Se si sospetta una contaminazione, il flaconcino non deve essere usato. Si deve evitare di scuotere o agitare il medicinale.
Non devono essere usati aghi con filtro durante la preparazione dell’infusione.
Il numero di flaconcini da diluire deve essere determinato in base al peso del singolo paziente e i flaconcini necessari devono essere tolti dal frigorifero per permettere loro di raggiungere la temperatura ambiente (circa 30 minuti).
Diluizione
Determinare il numero totale di flaconcini necessari per l’infusione.
Il numero di flaconcini necessari si basa sulla dose totale richiesta per ogni singolo paziente e richiede un calcolo della dose basata sul peso.
Un esempio di calcolo della dose totale per un paziente di 80 kg a cui è stato prescritto 1 mg/kg è il seguente: Peso del paziente (in kg) ÷ 2 = volume della dose (in mL)
Esempio: paziente di 80 kg ÷ 2 = 40 mL (volume da prelevare)
Visto che da ogni flaconcino possono essere prelevati 10 mL, in questo esempio sono necessari 4 flaconcini.
Lasciare che il numero di flaconcini necessari raggiunga la temperatura ambiente prima della diluizione (circa 30 minuti).
Ispezionare visivamente i flaconcini. Non usarli se la capsula di chiusura manca o è danneggiata. Non usarli se è presente materiale particolato o se il colore è cambiato. Non scuotere o agitare i flaconcini.
Prelevare dalla sacca per infusione e smaltire un volume di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) pari al volume calcolato al passaggio 1.
Prelevare il volume richiesto di soluzione di Elfabrio dai flaconcini e diluirlo con soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) a un volume totale basato sul peso del paziente, specificato nella Tabella 4 seguente.
Tabella 4: Volume di infusione totale minimo per i pazienti in base al peso corporeo
| Peso del paziente | Volume di infusione totale minimo |
| < 70 kg | 150 mL |
| 70-100 kg | 250 mL |
| > 100 kg | 500 mL |
Iniettare la soluzione di Elfabrio direttamente nella sacca per infusione. NON iniettare nello spazio d’aria all’interno della sacca per infusione.
Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare la soluzione, evitando di scuoterla o agitarla vigorosamente.
La soluzione diluita deve essere somministrata usando un filtro in linea da 0,2 μm a basso
legame proteico.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/06/2023