Elipsodox
Elipsodox (Naloxone Cloridrato/Ossicodone Cloridrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Elipsodox: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Elipsodox
01.0 Denominazione del medicinale
ELIPSODOX, 5 mg/2,5mg compresse a rilascio prolungato
ELIPSODOX, 10 mg/5mg compresse a rilascio prolungato
ELIPSODOX, 20 mg/10mg compresse a rilascio prolungato
ELIPSODOX, 40mg/20mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
ELIPSODOX, 5 mg/2,5 mg
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 4,5
mg di ossicodone, e 2,5 mg di naloxone cloridrato come 2,75 mg di naloxone cloridrato
diidrato equivalenti a 2,25 mg di naloxone.
ELIPSODOX, 10 mg/5 mg
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a
9,0 mg di ossicodone, e 5,0 mg di naloxone cloridrato come 5,5 mg di naloxone cloridrato
diidrato equivalenti a 4,5 mg di naloxone.
ELIPSODOX, 20 mg/10 mg
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a
18 mg di ossicodone, e 10 mg di naloxone cloridrato come 11 mg di naloxone cloridrato
diidrato equivalenti a 9,01 mg di naloxone.
ELIPSODOX, 40mg/20 mg
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 40 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a
36 mg di ossicodone, e 20 mg di naloxone cloridrato come 22 mg di naloxone cloridrato
diidrato equivalenti equivalente a 18,02 mg di naloxone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato
ELIPSODOX, 5 mg / 2,5 mg
Compresse rivestite, di colore blu, 9.6×4.8mm, ellittiche, biconvesse, con inciso “5” su un
lato.
ELIPSODOX, 10 mg / 5 mg
Compresse rivestite, di colore da bianco a biancastro, 9.6×4.8mm, ellittiche, biconvesse, con
inciso “10” su un lato.
ELIPSODOX, 20 mg / 10 mg
compresse rivestite, di colore rosa, 9.6×4.8mm, ellittiche, biconvesse, con inciso “20” su un
lato.
ELIPSODOX, 40 mg / 20 mg
compresse rivestite, di colore giallo, 11×5.5mm, ellittiche, biconvesse, con inciso “40” su un
lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con analgesici oppioidi.
L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stitichezza indotta
dall’oppioide attraverso il blocco dell’azione di ossicodone a livello dei recettori oppioidi
localizzati nell’intestino.
ELIPSODOX è indicato negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Analgesia
L’efficacia analgesica di ELIPSODOX è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio
prolungato contenenti ossicodone cloridrato.
Il dosaggio deve essere adeguato alla intensità del dolore e alla sensibilità individuale del
paziente. Se non diversamente prescritto, ELIPSODOX deve essere somministrato come di
seguito indicato:
Adulti
La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di
ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore.
I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte di
ELIPSODOX, questo dipenderà dalla loro precedente esperienza con gli oppioidi.
L’uso di ELIPSODOX da 5 mg/2,5 mg, va usato per la titolazione, quando si inizia una
terapia e quando va regolato il dosaggio individuale..
La dose massima giornaliera di queste compresse è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg
di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati
trattati con una dose giornaliera stabile e che necessitano ora di una dose maggiore.
Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l’opportunità di un aumento del dosaggio
in caso di pazienti con funzionalità renale compromessa e di pazienti con insufficienza epatica
lieve. Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori, deve essere presa in considerazione la
somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli
stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di
ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone
cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale potrebbe essere
compromesso. Dopo la completa interruzione della terapia con queste compresse e conseguente passaggio ad
altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzione intestinale.
Alcuni pazienti in trattamento con queste compresse a rilascio prolungato secondo un regolare
schema temporale, richiedono un trattamento con analgesici a rilascio immediato quali
“farmaci di soccorso” per il trattamento del dolore episodico intenso. ELIPSODOX è una
formulazione a rilascio prolungato e per questo non indicato per il trattamento del dolore
episodico intenso.
Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di farmaco di soccorso deve
approssimativamente corrispondere a 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone
cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “farmaci di soccorso” al giorno è
generalmente un’indicazione che il dosaggio richiede un aggiustamento in aumento. Questo
aggiustamento deve essere effettuato ogni 1 – 2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due
volte al giorno o, dove richiesto, 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato,
sino a che non venga raggiunta una dose adeguata.
Lo scopo è quello di stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno,
che mantenga una adeguata analgesia e che faccia ricorrere il meno possibile ad altro
“farmaco di soccorso”, per tutto il tempo per cui è necessaria una terapia per il dolore.
ELIPSODOX è assunto, ad un determinato dosaggio, due volte al giorno secondo uno schema
temporale fisso. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera),
soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore), è appropriata per la maggior parte dei
pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione individuale di dolore, possono trarre beneficio
da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del loro dolore. Generalmente deve essere
utilizzata la dose analgesica efficace più bassa.
Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/ 20mg di ossicodone
cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessari
dosaggi più alti.
Per dosi non realizzabili / praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggidi
questo medicinale.
Anziani Come per i giovani adulti, il dosaggio deve essere adattato all’intensità del dolore e alla
sensibilità del singolo paziente.
Compromissione epatica
Uno studio clinico effettuato su pazienti con compromissione epatica, ha evidenziato che le
concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate. Le concentrazioni
di naloxone sono incrementate in maniera maggiore rispetto a ossicodone (vedere paragrafo
5.2). Nei pazienti con compromissione epatica, non è ancora nota la rilevanza clinica di una
più alta esposizione a naloxone. Deve essere usata particolare attenzione quando si
somministrano queste compresse a pazienti con compromissione epatica di lieve entità
(vedere paragrafo 4.4). ELIPSODOX è controindicato nei pazienti con compromissione
epatica di grado da moderato a grave(vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Uno studio clinico effettuato su pazienti con danno renale ha mostrato che le concentrazioni
plasmatiche di ossicodone e di naloxone sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono
incrementate in maniera maggiore rispetto a quanto accade per ossicodone (vedere paragrafo
5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone,
nei pazienti con danno renale. Deve essere usata particolare attenzione quando si
somministrano queste compresse a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo
4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ELIPSODOX non è stata stabilita nei bambini e negli adolescenti
di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Queste compresse a rilascio prolungato sono assunte al dosaggio stabilito due volte al giorno,
secondo uno schema temporale fisso. Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con sufficiente liquido con o senza
cibo. Queste compresse devono essere deglutite intere, non devono essere spezzate, masticate
a frantumate (vedere paragrafo 4.4).
Durata dell’uso
Queste compresse non devono essere somministrate per un periodo superiore a quello
necessario. Se a seconda della natura e gravità del dolore si rendesse necessario un
trattamento a lungo termine, è richiesto un attento e regolare monitoraggio per stabilire se e in
quale misura sia necessario un ulteriore trattamento.
Analgesia
Se il paziente non necessita più di una terapia con oppioidi, si raccomanda di interrompere il
trattamento riducendo gradualmente il dosaggio nel periodo di circa una settimana al fine di
ridurre il rischio di una crisi di astinenza (vedere paragrafo 4.4).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Grave depressione respiratoria con ipossia e/o ipercapnia
malattia polmonare -ostruttiva cronica grave
Cuore polmonare
Asma bronchiale grave
Ileo paralitico non indotto da oppioidi
Compromissione epatica di grado da moderato o grave.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il rischio maggiore causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria.
Deve essere usata cautela nel somministrare queste compresse a pazienti anziani o infermi,
pazienti con ileo paralitico indotto da oppioidi, pazienti con funzione polmonare gravemente
compromessa, mixedema, ipotiroidismo, morbo di Addison (insufficienza corticosurrenale),
psicosi tossica, colelitiasi, ipertrofia prostatica, alcolismo, delirium tremens, pancreatite, ipotensione, ipertensione, malattia cardiovascolare preesistente, trauma cranico (causa dovuto
al rischio di aumento della pressione intracranica), disturbi dell’epilessia o predisposizione
alle convulsioni.
È consigliata cautela in pazienti sottoposti a trattamento con inibitori MAO o depressori del
SNC.
L’uso concomitante di oppioidi, incluso ossicodone cloridrato, e medicinali sedativi quali
benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria,
coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali
sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo
non sono possibili. Se si decide di prescrivere ELIPSODOX in concomitanza a medicinali
sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve
essere la più breve possibile.
I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione
respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e
le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi
(vedere paragrafo 4.5).
Disturbi della respirazione correlati al sonno
Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, inclusi apnea
centrale del sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio
di CSA in modo dose-dipendente. In pazienti con CSA, deve essere presa in considerazione la
riduzione del dosaggio totale degli oppioidi.
Deve inoltre essere usata cautela nel somministrare queste compresse a pazienti con lieve
compromissione epatica o con danno renale lieve. Un attento monitoraggio medico è
particolarmente necessario per pazienti con grave danno renale.
La diarrea può essere considerata quale possibile effetto di naloxone.
In pazienti sottoposti al trattamento con oppioidi per un lungo periodo di tempo, il passaggio
al trattamento con ELIPSODOX può inizialmente provocare la sindrome da astinenza. Questi
pazienti possono richiedere una specifica attenzione. ELIPSODOX non è indicato per il trattamento dei sintomi da astinenza.
Durante la somministrazione a lungo termine, il paziente può sviluppare tolleranza al
medicinale e richiedere dosi più elevate per mantenere l’effetto desiderato. La
somministrazione cronica di queste compresse può portare alla dipendenza fisica. A seguito di
brusca interruzione della terapia, possono manifestarsi sintomi da astinenza. Se non è più
necessario il trattamento, si consiglia di ridurre gradualmente la dose giornaliera, al fine di
evitare la comparsa della sindrome da astinenza (see section 4.2).
Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza)
Dopo somministrazioni ripetute di oppioidi, come l’ossicodone, si possono manifestare
tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. È nota la comparsa di dipendenza iatrogena
dopo l’uso terapeutico di oppioidi.
L’uso ripetuto di ELIPSODOX può provocare il disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’abuso
o l’uso errato intenzionale di ELIPSODOX può portare a sovradosaggio e/o morte. Il rischio
di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o
fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), in attuali utilizzatori
di tabacco o in pazienti con una storia personale di disturbi mentali (per es, depressione
maggiore, ansia e disturbi della personalità).
I pazienti devono essere monitorati per individuare i segni di comportamenti di ricerca di
sostanza d’abuso (per es. la richiesta troppo anticipata di nuove prescrizioni). Ciò include la
valutazione di oppioidi e psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti
con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un ulteriore consulto con
uno specialista.
Al fine di non compromettere la caratteristica delle compresse a rilascio prolungato, le
compresse a rilascio prolungato devono essere assunte intere e non devono essere spezzate,
masticate o frantumate. Spezzare, masticare o frantumare le compresse a rilascio prolungato,
prima di ingerirle, comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una
possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9).
L’uso concomitante di alcool e ELIPSODOX può aumentare gli effetti indesiderati di
ELIPSODOX; l’uso concomitante deve essere evitato. Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di ELIPSODOX in bambini e
adolescenti sotto i 18 anni di età. Per tale motivo l’uso nei bambini ed adolescenti sotto i 18
anni di età, va evitato.
Non c’è esperienza clinica in pazienti malati di cancro associato a carcinomatosi peritoneale o
a sindrome subocclusiva, negli stadi avanzati dei tumori dell’apparato digerente e della pelvi.
Perciò l’uso di queste compresse in questa popolazione, va evitato.
L’utilizzo di queste compresse va evitato per un uso pre-operatorio o entro le prime 12/24 ore
post-operatorie. Sulla base del tipo e della entità dell’intervento, del tipo di procedura
anestetica utilizzata, altre co-somministrazioni e della condizione individuale del paziente, il
momento giusto per l’avvio di un trattamento post-operatorio con queste compresse dipende
dall’attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio per ogni singolo paziente.
Deve essere fortemente scoraggiato ogni abuso di queste compresse da parte di
tossicodipendenti.
L’abuso di queste compresse per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui
dipendenti da agonisti oppioidi, quali eroina, morfina o metadone, produce marcati sintomi da
astinenza –a causa delle caratteristiche di naloxone quale antagonista del recettore oppioide –
o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9).
Queste compresse sono costituite da una matrice con due polimeri, destinata solamente per un
uso orale. Un uso abusivo di iniezioni per via parenterale dei componenti della compressa a
rilascio prolungato (specialmente il talco) può provocare necrosi locale del tessuto e
granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente
fatali.
La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci.
Gli oppioidi, come l’ossicodone, possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene e delle
gonadi. Si possono osservare, un aumento della prolattina nel siero e una riduzione del livello
di cortisolo e testosterone nel plasma. Sintomi clinici possono verificarsi a causa di questi
cambiamenti ormonali. L’uso di ELIPSODOX può produrre risultati positivi nei controlli antidoping. L’uso di
ELIPSODOX come agente dopante può risultare rischioso per la salute.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati:
L’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati
ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa
dell’effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono
essere limitate (vedere paragrafo 4.4.).
I farmaci che deprimono il SNC includono ma non sono limitate a : altri oppioidi, ansiolitici,
ipnotici e sedativi (incluse benzodiazepine), antidepressivi, antipsicotici, antistaminici, e
antiemetici
L’alcool può aumentare gli effetti farmacodinamici di ELIPSODOX; l’uso concomitante deve
essere evitato.
Modifiche clinicamente rilevanti relative all’International Normalized Ratio/Tempo di
Protrombina (INR o tempo di Quick) sono state osservate in maniera bidirezionale, quando
ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente.
L’ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso le vie citocromiali CYP3A4 e
CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di tali vie metaboliche può essere inibita o indotta
dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci o da elementi della dieta. Di
conseguenza, il dosaggio di ELIPSODOX può richiedere un adeguato adattamento.
Gli inibitori di CYP3A4, quali gli antibiotici della classe dei macrolidi ( per es.,
claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (per es., ketoconazolo,
voriconazolo, itraconazolo,posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es., ritonavir,
indinavir, nelfinavir, saquinavir), cimetidina e succo di pompelmo, possono causare una
riduzione di “clearance” di ossicodone, da cui potrebbe derivare un aumento della sua
concentrazione plasmatica. Potrebbe essere quindi necessaria una riduzione della dose di
queste compresse e una conseguente ri-titolazione. Gli induttori di CYP3A4, quali rifampicina, carbamazepina, fenitoina e l’“erba di San
Giovanni”, possono portare ad una induzione del metabolismo di ossicodone e causare un
aumento di “clearence” di tale principio attivo, da cui può risultare una sua diminuita
concentrazione plasmatica. Si consiglia di usare cautela, poiché potrebbe essere necessaria
una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo dei sintomi.
Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, quali paroxetina, fluoxetina e
chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare
ad un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. La somministrazione concomitante di
inibitori di CYP2D6 non ha significativi effetti sull’eliminazione di ossicodone e non
influenza i suoi effetti farmacodinamici.
Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente
rilevanti tra ossicodone e naloxone. E’ verosimile che a concentrazioni terapeutiche, sia
minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o
naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sull’uso di ELIPSODOX nelle donne in gravidanza e durante il
parto. I limitati dati negli uomini sull’uso di ossicodone durante la gravidanza non rivelano
evidenze di un aumentato rischio di anomalie congenite. Per naloxone non sono disponibili
dati clinici sufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle
donne a naloxone dopo l’uso di queste compresse, è relativamente bassa (vedere paragrafo
5.2). Sia naloxone che ossicodone passano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli
animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo5.3). Gli studi sugli
animali con ossicodone o naloxone somministrati come medicinale singolo non hanno rilevato
alcun effetto teratogeno o embriotossico.
La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza, può portare
sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare
depressione respiratoria nel neonato. Queste compresse devono essere usate durante la
gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato.
Allattamento
L’ossicodone passa nel latte materno. E’ stato misurato un rapporto di concentrazione latte –
plasma di 3,4:1 e pertanto sono ipotizzabili effetti di ossicodone nel lattante. Non è noto se
anche il naloxone penetri nel latte materno. Comunque dopo l’assunzione di queste
compresse, i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2). Un rischio
per il lattante non può essere escluso, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di
queste compresse da parte della madre che allatta. L’allattamento al seno deve essere
interrotto durante il trattamento con ELIPSODOX.
Fertilità
Non ci sono dati relativi alla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
ELIPSODOX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è
particolarmente probabile all’inizio del trattamento, dopo un aumento del dosaggio o una
“rotazione” del farmaco e se queste compresse sono utilizzate in combinazione con altri
agenti depressivi del SNC. I pazienti stabilizzati con uno specifico dosaggio non devono
necessariamente richiedere misure restrittive. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il
medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le seguenti frequenze sono la base per la valutazione degli effetti indesiderati:
Molto comune (> 1/10)
Comune (> 1/100 e < 1/10)
Non comune (>1/1.000 e < 1/100)
Raro (> 1/10.000 e <1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine
decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito fino a perdita dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Pensiero anormale, Ansia, Stato confusionale, Depressione, Diminuzione della libido, Nervosismo, Irrequietezza | Dipendenza da farmaco | Umore euforico, Allucinazioni, Incubi, Aggressività | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro, Cefalea, Sonnolenza | Convulsioni1, Alterazione dell’attenzione, Disgeusia, Disturbo del Linguaggio, Sincope, Tremori, Letargia | Parestesia, Sedazione | ||
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | ||||
| Patologie cardiache | Angina pectoris2, Palpitazioni | Tachicardia | |||
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Diminuzione della pressione sanguigna, Aumento della pressione sanguigna, | |||
| Patologie respiratorie, | Dispnea , | Sbadiglio | Depressione |
| toraciche e mediastiniche | Rinorrea, Tosse | respiratoria, Sindrome di apnea centrale nel sonno | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, Stitichezza, Diarrea, Bocca secca, Dispepsia, Vomito, Nausea, Flatulenza | Distensione addominale | Patologie dentali | Eruttazione | |
| Patologie epatobiliari | Aumento degli enzimi epatici, Colica biliare | ||||
| Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo | Prurito, Reazioni della pelle, Iperidrosi | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari, Contrazioni muscolari, Mialgia | ||||
| Patologie renali e urinarie | Urgenza della minzione | Ritenzione urinaria | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, Affaticamento | Dolore toracico. Brividi, Sindrome da Astinenza, Malessere. Dolore, Edema Periferico, Sete, | |||
| Esami diagnostici | Riduzione del peso | Aumento di peso | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazione da procedura | Traumatismo da incidenti |
1 particolarmente in persone con attacchi epilettici o soggette a convulsioni
2 particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattie coronariche
Per la sostanza attiva ossicodone cloridrato sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati:
A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione
respiratoria, miosi, broncospasmo, spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il
riflesso della tosse.
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Infezioni e | Herpes |
| infestazioni | simplex | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Risposte anafilattiche | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Disidratazione | Appetito aumentato | |||
| Disturbi psichiatrici | Umore alterato e cambiamenti della personalità, Attività ridotta, Iperattività psicomotoria | Agitazione, Disturbi della percezione (ad es., derealizzazione) | Aggressività | ||
| Patologie del sistema nervoso | Concentrazione compromessa, Emicrania, Ipertonia, Contrazioni muscolari involontarie, Ipoestesia, Coordinazione anormale | Iperalgesia | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Udito compromesso | ||||
| Patologie vascolari | Vasodilatazione | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e | Disfonia |
| mediastiniche | |||||
| Patologie gastrointestinali | Singhiozzo | Disfagia, Ileo, Ulcerazioni della bocca, Stomatite | Melena, Sanguinamento gengivale | Carie dentali | |
| Patologie epatobiliari | Colestasi | Colestasi | |||
| Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo | Cute secca | Orticaria | |||
| Patologie renali e urinarie | Disuria | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Ipogonadismo | Amenorrea | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema, Tolleranza al farmaco | Sintomi di astinenza neonatale |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi di intossicazione
A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di ELIPSODOX può manifestarsi con
sintomi indotti sia da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) che da naloxone
(antagonista dei recettori oppioidi).
Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono miosi, depressione respiratoria,
sonnolenza che progredisce fino allo stupore, ipotonia, bradicardia come pure ipotensione.
Nei casi più gravi può verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e insufficienza
circolatoria che possono evolvere fino ad un esito fatale.
Sono improbabili sintomi di sovradosaggio da solo naloxone.
Terapia della intossicazione
Sintomi da astinenza dovuti ad un sovradosaggio di naloxone devono essere trattati
sintomaticamente in un ambiente strettamente controllato.
Sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio di ossicodone devono essere trattati con la
somministrazione di antagonisti oppioidi (es.: naloxone cloridrato 0,4 – 2mg, per via
endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta ad intervalli di 2 – 3 minuti , come
clinicamente richiesto.
E’ inoltre possibile applicare una infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di
soluzione di sodio cloruro allo 0.9% o di destrosio al 5% (0,004 mg/ml di naloxone).
L’infusione deve essere somministrata ad una velocità corrispondente alle dosi
precedentemente somministrate in bolo e sulla base della risposta del paziente.
Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica.
Devono essere impiegate, come necessario, misure di supporto (ventilazione artificiale,
ossigeno, infusione di vasopressori e di fluidi), , per la gestione dello shock circolatorio che
accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il
massaggio cardiaco o la defibrillazione.
Se necessario, deve essere praticata la ventilazione artificiale. Devono essere mantenuti
l’equilibrio idrico ed elettrolitico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria Farmacoterapeutica: Analgesici; Oppioidi; Alcaloidi naturali dell’oppio
Codice ATC: N02AA55
Meccanismo d’azione
Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta del
cervello, midollo spinale ed organi periferici (per es., intestino). Ossicodone agisce come
agonista del recettore oppioide e si lega ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario,
naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi.
Effetti farmacodinamici
A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone, a
seguito di somministrazione orale, è del < 3%, è quindi improbabile un effetto sistemico
clinicamente rilevante. A causa dell’antagonismo competitivo locale di naloxone sull’effetto
di ossicodone sui recettori oppioidi intestinali, naloxone riduce i disturbi della funzione
intestinale tipici di un trattamento con oppioidi.
Efficacia clinica e sicurezza
Per gli effetti degli oppioidi sul sistema endocrino vedere sezione 4.4.
Studi preclinici mostrano diversi effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema
immunitario. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Non è noto se ossicodone,
oppioide semisintetico, abbia, sul sistema immunitario, gli stessi effetti degli oppioidi naturali.
Analgesia
In uno studio clinico parallelo di 12 settimane, condotto in doppio cieco su un gruppo di 322
pazienti con stitichezza indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone
cloridrato – naloxone cloridrato, nell’ultima settimana di trattamento, hanno avuto in media
un movimento intestinale spontaneo extra (senza lassativi), rispetto ai pazienti che hanno continuato ad usare dosaggi comparabili di ossicodone cloridrato compresse a rilascio
prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime 4 settimane è stato significativamente
inferiore nel gruppo trattato con ossicodone – naloxone rispetto a quello trattato in
monoterapia con ossicodone (31% versus 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili
sono stati osservati in uno studio condotto su 265 pazienti non malati di cancro, confrontando
dosi giornaliere di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg sino a 80 mg/40
mg, con ossicodone cloridrato somministrato in monoterapia allo stesso dosaggio.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Ossicodone cloridrato
Assorbimento
Ossicodone, a seguito di somministrazione orale, ha una elevata biodisponibilità assoluta, fino
al 87%.
Distribuzione
Una volta assorbito, ossicodone si distribuisce in tutto l’organismo. Circa il 45% è legato alle
proteine plasmatiche. Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte
materno.
Biotrasformazione
Ossicodone viene metabolizzato nell’intestino e nel fegato a nor-ossicodone e ossimorfone e a
vari glucuronidi coniugati. Nor-ossicodone, ossimorfone e nor-ossimorfone sono prodotti
attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone
nell’uomo senza influenzare, sostanzialmente, la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo
dei metaboliti sull’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante.
Eliminazione
Ossicodone e suoi metaboliti vengono eliminati sia nelle urine che nelle feci. Naloxone cloridrato
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa
(<3%).
Distribuzione
Naloxone attraversa la barriera placentare. Non è noto, se il naloxone passi anche nel latte
materno.
Biotrasformazione ed eliminazione
Dopo la somministrazione per via parenterale, l’emivita plasmatica è di circa un’ora. La durata
d’azione dipende dalla dose e via di somministrazione. L’iniezione intramuscolare produce un
effetto più prolungato rispetto alle dosi somministrate per via endovenosa. E’ metabolizzato
nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6-β-
naloxolo e il suo glucuronide.
Ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato (ELIPSODOX) in combinazione
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Le caratteristiche farmacocinetiche di ossicodone di ELIPSODOX sono equivalenti a quelle
di ossicodone cloridrato, compresse a rilascio prolungato, somministrate in combinazione con
naloxone cloridrato, compresse a rilascio prolungato.
Tutti i dosaggi di ELIPSODOX sono intercambiabili.
Dopo somministrazione orale di ELIPSODOX, alla massima dose, a soggetti sani, le
concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare una
analisi farmacocinetica. Per condurre una analisi farmacocinetica, viene utilizzato naloxone-3-
glucuronide, come marcatore surrogato, poiché si raggiunge una concentrazione plasmatica
sufficientemente elevata da essere misurata. Nel complesso, dopo l’ingestione di una colazione ad alto contenuto di grassi, la
biodisponibilità e il picco della concentrazione plasmatica (C ) di ossicodone vengono max
aumentate di una media del 16% e del 30% rispettivamente, rispetto alla somministrazione in
condizioni di digiuno. Questo è stato valutato come clinicamente non rilevante, quindi
ELIPSODOX, compresse a rilascio prolungato, possono essere assunte con o senza cibo
(vedere paragrafo 4.2).
Alla luce dei risultati di studi in vitro sul metabolismo del farmaco, interazioni clinicamente
rilevanti riguardanti ELIPSODOX sembrano improbabili.
Anziani
Ossicodone:
Per AUCτ di ossicodone, c’è stato per gli anziani un aumento medio del 118% (IC 90%: 103,
135), rispetto ai volontari più giovani. Per la C di ossicodone, c’è stato un aumento medio max
fino al 114% (IC 90%: 102, 127). Per C di ossicodone, c’è stato un aumento medio fino al min
128% (IC 90%: 107, 152).
Naloxone:
Per AUCτ di naloxone, c’è stato per gli anziani un aumento medio del 182% (IC 90%: 123,
270), rispetto ai volontari più giovani. Per la C di naloxone, c’è stato un aumento medio max
del 173% (IC 90%: 107, 280). Per C di naloxone, c’è stato un aumento medio del 317% min
(IC 90%: 142, 708).
Naloxone-3-glucuronide:
Per AUCτ di naloxone-3-glucuronide, per gli anziani c’è stato un aumento medio 128% (IC
90%: 113, 147), rispetto ai volontari più giovani. Per la C di naloxone-3-glucuronide, c’è max
stato un aumento medio del 127% (IC 90%: 112, 144). Per C di naloxone-3-glucuronide, min
c’è stato un aumento medio del 125% (IC 90%: 105, 148). Compromissione epatica
Ossicodone:
Per AUC di ossicodone, c’è stato un aumento medio del 143% (IC 90%: 111, 184), 319% INF
(IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398), rispettivamente, nei soggetti con
compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per C di max
ossicodone, c’è stato un aumento medio del 120% (IC 90%: 99, 144), del 201% (IC 90%:
166, 242) e del 191% (IC 90%: 158, 231), rispettivamente, nei soggetti con compromissione
epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t di ossicodone, c’è stato un 1/2Z
aumento media del 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145,
221), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave,
rispetto ai volontari sani.
Naloxone:
Per AUC di naloxone, c’è stato un aumento medio del 411% (IC 90%: 152, 1112), 11518% t
(IC 90%: 4259, 31149) e 10666% (IC 90%: 3944, 28847), rispettivamente, nei soggetti con
compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la C di max
naloxone, c’è stato un aumento medio del 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (90% CI: 3148,
8896) e 5252% (90% CI: 3124, 8830), rispettivamente, nei soggetti con compromissione
epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente
di dati disponibili, t e il corrispondente AUC di naloxone non sono stati calcolati. I 1/2Z INF
confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori AUCt.
Naloxone-3-glucuronide:
Per AUC di naloxone-3-glucuronide, c’è stato un aumento medio del 157% (IC 90%: 89, INF
279), 128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222 ), rispettivamente, nei soggetti con
compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la C di max
naloxone-3-glucuronide, c’è stato un aumento medio del 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC
90%: 84, 166) e una diminuzione al 98% (IC 90%: 70, 137), rispettivamente, nei soggetti con
compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t di 1/2Z
naloxone-3-glucuronide, c’è stato un aumento medio di 117% (IC 90%: 72, 161), un calo al
77% (IC 90%: 32, 121) e al 94% (IC 90%: 49, 139), rispettivamente, nei soggetti con
compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Compromissione renale
Ossicodone:
Per AUC di ossicodone, c’è stato un aumento medio del 153% (IC 90%: 130, 182), 166% INF
(IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266), rispettivamente, nei soggetti con danno
renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. Per la C di ossicodone, c’è stato max
un aumento medio del 110% (IC 90%: 94, 129),
135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196), rispettivamente, nei soggetti con
danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. Per t di ossicodone, c’è 1/2Z
stato un aumento medio del 149%, 123% e 142%, rispettivamente, nei soggetti con danno
renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani.
Naloxone:
Per AUC di naloxone, c’è stato un aumento medio del 2850% (IC 90%: 369, 22042), 3910% t
(IC 90%: 506,
30243) e 7612% (IC 90%: 984, 58871), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve,
moderato a e grave, rispetto ai volontari sani. Per la C di naloxone, c’è stato un aumento max
medio del 1076% (90% CI:
154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e 1675% (IC 90%: 240, 11676), rispettivamente, nei
soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una
insufficiente quantità di dati disponibili, i valori t e il corrispondente valoreAUC di 1/2Z INF
naloxone, non sono stati calcolati. I raffronti della biodisponibilità di naloxone sono pertanto
basati sui valori di AUCt. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di
caratterizzare pienamente i profili plasmatici di naloxone nei soggetti sani.
Naloxone-3-glucuronide:
Per AUC di naloxone-3-glucuronide, c’è stato un aumento medio del 220% (IC 90%: 148, INF
327), 370% (IC: 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781 ), rispettivamente, nei soggetti
con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai soggetti sani. Per C di naloxone-3max
glucuronide, c’è stato un aumento medio del 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151,
271) e 239% (IC 90%: 179, 320 ), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve,
moderato e grave, rispetto ai soggetti sani. Per il valore t di naloxone-3-glucuronide, non 1/2Z
c’è stato, mediamente, alcun cambiamento significativo tra i soggetti con danno renale e
quelli sani. Abuso
Al fine di evitare di danneggiare le tipiche proprietà delle compresse a rilascio prolungato, le
compresse di ELIPSODOX non devono essere spezzate, frantumate o masticate, perché
questo porterebbe ad un rapido rilascio dei principi attivi. Inoltre, naloxone, se somministrato
per via intranasale, ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le caratteristiche
indicano che l’abuso di ELIPSODOX non produrrà l’effetto desiderato. Nei ratti ossicodone-
dipendenti, la somministrazione endovenosa di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, nel
rapporto di 2:1, ha provocato sintomi di astinenza.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non ci sono dati relativi a studi riguardanti la tossicità riproduttiva della combinazione di
ossicodone e naloxone.
Studi effettuati sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha effetti sulla
fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, nei ratti maschi e nelle femmine, a dosi fino a 8
mg/ kg di peso corporeo e non ha provocato malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg/kg e
nei conigli a dosi di 125 mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando, ai fini della
valutazione statistica, sono stati utilizzati singoli feti, è stato osservato un aumento di
anomalie nello sviluppo dose-correlato (aumento dell’incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di
costole soprannumerarie). Quando tali parametri sono stati statisticamente valutati, con
l’utilizzo di cucciolate, è risultata aumentata solamente l’incidenza relativa alle 27 vertebre
pre-sacrali e soltanto nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello di dose che ha prodotto
gravi effetti farmacotossici negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e post-
natale condotti su ratti F1, con dosi 6 mg/kg/die i loro pesi corporei sono risultati inferiori se
paragonati al peso corporeo del gruppo di controllo trattato con dosi che hanno ridotto il peso
materno e l’assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo).
Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale o
sugli indici comportamentali e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva di
naloxone mostrano che ad alte dosi somministrate per via orale, naloxone non è risultato
teratogeno e /o embrio/fetotossico e non influisce sullo sviluppo pre/post- natale. A dosi
molto elevate (800 mg/kg/die), naloxone, a dosaggi che hanno prodotto una significativa
tossicità nelle ratte madri (es.: perdita del peso corporeo, convulsioni), ha causato
un’aumentata mortalità dei cuccioli nel periodo immediatamente successivo al parto . Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul
comportamento.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone/naloxone in
combinazione o con ossicodone come singolo componente. Con naloxone, è stato condotto
uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della durata di 24 mesi, con dosi fino a 100
mg/kg/die. I risultati indicano che naloxone non è carcinogenico in queste condizioni.
Ossicodone e naloxone, in forma di entità singole, mostrano un potenziale clastogenico nei
tests in vitro. Tuttavia, simili effetti non sono stati osservati nei test in vivo, anche a dosi
tossiche. I risultati indicano che il rischio mutageno di ELIPSODOX sull’uomo, alle
concentrazioni terapeutiche, può essere escluso con sufficiente certezza.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Ipromellosa 603
Polivinilacetato, dispersione 30%
Povidone K30
Sodio laurilsolfato
Cellulosa microcristallina PH 102
Silicio diossido
Magnesio stearato
ELIPSODOX 5 mg/2,5 mg
Rivestimento della compressa:
Polivinilalcol,
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350,
Talco,
Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133). ELIPSODOX 10 mg/5 mg
Rivestimento della compressa:
Polivinilalcol,
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350,
Talco
ELIPSODOX 20 mg/10 mg
Rivestimento della compressa:
Polivinilalcol,
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350,
Talco,
Ferro ossido rosso (E172)
Ferro ossido giallo (E172)
ELIPSODOX 40 mg/20 mg
Rivestimento della compressa:
Polivinilalcol,
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350,
Talco,
Ferro ossido rosso (E172)
Ferro ossido giallo (E172)
Ferro ossido nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister perforati in dose unitaria, protette da una pellicola e a prova di bambino:
Blister in Poliammide-Alluminio-PVC / Alluminio-PET.
Contenuto delle confezioni:
Confezione da 28 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformità alla normativa locale vigente
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio SpA
Strada Statale 67, Loc. Granatieri
50018 Scandicci (Firenze) – Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
043811013 “5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato” 28 X 1 compresse in blister PA-Al-
PVC/Al-PET
043811025 “10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato” 28 X 1 compresse in blister PA-Al-
PVC/Al-PET
043811037 “20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato” 28 X 1 compresse in blister PA-Al-
PVC/Al-PET
043811049 “40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato” 28 X 1 compresse in blister PA-Al-
PVC/Al-PET
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
02/2017
10.0 Data di revisione del testo
03/2022
