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Ervebo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ervebo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Ervebo soluzione iniettabile

Vaccino contro il virus Ebola Zaire (rVSV∆G-ZEBOV-GP, vivo)

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una dose (1 mL) contiene:

Vaccino contro il virus Ebola Zaire (rVSV∆G-ZEBOV-GP1,2 vivo attenuato) ≥ 72 milioni di pfu3 1Virus ricombinante della stomatite vescicolare (rVSV), ceppo Indiana, con delezione della glicoproteina (G) dell’involucro del VSV, sostituita con la glicoproteina (GP) di superficie del virus Ebola Zaire (ZEBOV), ceppo Kikwit 1995

2Prodotto su cellule Vero.

3pfu = unità formanti placche

Questo prodotto contiene organismi geneticamente modificati (OGM). Questo vaccino contiene tracce di proteina del riso. Vedere paragrafo 4.3.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile

La soluzione è un liquido da incolore a leggermente brunastro-giallo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ervebo è indicato per l’immunizzazione attiva di individui di età pari o superiore a 18 anni per la protezione contro la malattia da virus Ebola (Ebola Virus Disease, EVD) causata dal virus Ebola Zaire (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Ervebo deve essere impiegato in accordo alle raccomandazioni ufficiali.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Ervebo deve essere somministrato da un operatore sanitario formato. Posologia

Individui di età pari o superiore a 18 anni: una dose (1 mL) (vedere paragrafo 5.1). La necessità di una dose di richiamo non è stata stabilita.

Popolazione pediatrica

La sicurezza, l’immunogenicità e l’efficacia di Ervebo nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Modo di somministrazione

Per le precauzioni che devono essere prese prima della somministrazione del vaccino, vedere paragrafo 4.4.

Per le precauzioni relative a scongelamento, manipolazione e smaltimento del vaccino, vedere praragrafo 6.6.

Ervebo deve essere somministrato per via intramuscolare (i.m.). Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio non dominante o l’area anterolaterale superiore della coscia. Non iniettare il vaccino per via intravascolare. Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione per via sottocutanea o intradermica.

Coprire il sito di iniezione del vaccino o qualsiasi vescicola con un bendaggio adeguato (ad es., qualsiasi bendaggio adesivo o garza e nastro adesivo) che fornisce una barriera fisica di protezione contro un contatto diretto (vedere paragrafì 4.4 e 5.3). Il bendaggio può essere rimosso in assenza di perdite visibili di fluido.

Il vaccino non deve essere miscelato all’interno della stessa siringa con altri vaccini o medicinali.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla proteina del riso elencata al paragrafo 2.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ipersensibilità

Dopo la vaccinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei primi segni di reazioni anafilattiche o anafilattoidi. Come per tutti i vaccini iniettabili, un trattamento medico e una supervisione adeguati devono sempre essere prontamente disponibili in caso di un evento anafilattico a seguito della somministrazione del vaccino.

Durata della protezione

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La vaccinazione con Ervebo può non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati. L’efficacia del vaccino è stata stabilita nel periodo da ≥ 10 a ≤ 31 giorni dopo la vaccinazione, tuttavia, la durata della protezione non è nota (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di altre misure di controllo dell’Ebola non deve essere interrotto.

La vaccinazione dei contatti dei casi di Ebola deve avvenire il prima possibile (vedere paragrafo 5.1). Precauzioni standard nella cura di pazienti con malattia da Ebola nota o sospetta

La vaccinazione con Ervebo non elimina la necessità di precauzioni standard nella cura di pazienti con malattia da Ebola nota o sospetta. Tutti gli operatori sanitari e gli altri operatori ausiliari che sono

stati vaccinati non devono modificare le loro pratiche riguardo le norme di sicurezza durante l’iniezione, l’igiene e i dispositivi di protezione individuale (DPI) dopo la vaccinazione.

Gli operatori sanitari che forniscono assistenza a pazienti con virus Ebola, sospetto o confermato, devono applicare ulteriori misure di controllo delle infezioni per prevenire il contatto con il sangue e i fluidi corporei del paziente e con superfici o materiali contaminati come indumenti e biancheria da letto. I campioni prelevati da esseri umani e animali, per le indagini sull’infezione da Ebola, devono essere manipolati da personale formato ed esaminati in laboratori adeguatamente attrezzati.

I vaccinatori devono informare i soggetti vaccinati di continuare a proteggersi con misure adeguate. Individui immunocompromessi

La sicurezza e l’efficacia di Ervebo non sono state valutate negli individui immunocompromessi. Gli individui immunocompromessi possono non rispondere ad Ervebo come gli individui immunocompetenti. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ervebo in individui con condizioni note di immunocompromissione o in terapia immunosoppressiva, comprese le condizioni indicate di seguito:

Immunodeficienza umorale o cellulare severa (primaria o acquisita), ad es., immunodeficienza combinata severa, agammaglobulinemia e AIDS o infezione da HIV sintomatica. Non è stata stabilita una soglia per la conta dei linfociti T CD4+ da usare negli individui HIV-positivi asintomatici.

Terapia in corso con immunosoppressori, tra cui corticosteroidi ad alte dosi. Non sono inclusi gli individui in trattamento con corticosteroidi topici, per via inalatoria o per via parenterale a bassa dose (ad es., per la profilassi dell’asma o per la terapia sostitutiva).

Malattie del sangue quali leucemia, linfomi di qualsiasi tipo o altre neoplasie maligne che interessano i sistemi ematopoietico e linfatico.

Anamnesi familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria, a meno che non sia dimostrata l’immunocompetenza del potenziale destinatario del vaccino.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ervebo durante la gravidanza. Vedere paragrafo 4.6.

Trasmissione

Il virus vaccinico può essere presente nei fluidi biologici come sangue, urina, saliva, liquido seminale, fluidi vaginali, umor acqueo, latte materno, feci, sudore, liquido amniotico e placenta. È stato rilevato RNA del virus vaccinico mediante PCR nel plasma della maggior parte dei soggetti adulti. È stato rilevato RNA del virus vaccinico principalmente dal Giorno 1 al Giorno 7. L’eliminazione del virus vaccinico nelle urine o saliva è stata rilevata mediante PCR in 19 su 299 soggetti adulti e nelle vescicole cutanee in 4 su 10 soggetti adulti. È stato rilevato RNA del virus vaccinico in una vescicola cutanea 12 giorni dopo la vaccinazione in un soggetto su quattro.

L’eliminazione virale è stata osservata più frequentemente nei bambini e negli adolescenti (28/39) rispetto agli adulti.

La trasmissione del virus vaccinico per diretto contatto personale viene accettata come possibilità teorica. I soggetti che ricevono il vaccino devono evitare un contatto diretto con individui ad alto rischio e l’esposizione a sangue e fluidi corporei di questi ultimi almeno 6 settimane dopo la vaccinazione. Gli individui ad alto rischio comprendono:

Individui immunocompromessi e individui in terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo sopra),

Donne in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6),

Bambini di età < 1 anno.

Gli individui che sviluppano una eruzione cutanea vescicolare dopo la vaccinazione devono coprire le vescicole fino a che non siano guarite per minimizzare il rischio di una possibile trasmissione del virus vaccinico attraverso le vescicole aperte. Smaltire i bendaggi contaminati seguendo le linee guida istituzionali o la politica della gestione dei rifiuti sanitari dell’OMS. Vedere paragrafo 5.3.

Teoricamente è anche possibile la trasmissione involontaria del virus vaccinico ad animali e bestiame, vedere di seguito.

Gli individui a cui è stato somministrato Ervebo devono astenersi dalle donazioni di sangue per almeno 6 settimane dopo la vaccinazione.

Trasmissione ad animali e bestiame

La trasmissione del virus vaccinico per contatto diretto con il bestiame viene accettata come possibilità teorica. L’esposizione del bestiame a sangue e fluidi corporei dei soggetti che ricevono il vaccino deve essere evitata per almeno 6 settimane dopo la vaccinazione. Gli individui che sviluppano una eruzione cutanea vescicolare dopo la vaccinazione devono coprire le vescicole fino a che non siano guarite.

Smaltire i bendaggi contaminati seguendo le linee guida istituzionali o la politica della gestione dei rifiuti sanitari dell’OMS. Vedere paragrafo 5.3.

Malattia concomitante

La vaccinazione deve essere posticipata in soggetti con malattia febbrile moderata o severa. La presenza di un’infezione minore non deve comportare un rinvio della vaccinazione.

Trombocitopenia e disturbi della coagulazione

Il vaccino deve essere somministrato con cautela negli individui affetti da trombocitopenia o qualsiasi disturbo della coagulazione poiché, in questi individui possono verificarsi sanguinamenti o formazione di lividi, a seguito della somministrazione per via intramuscolare.

Protezione da malattia causata da Filovirus

Il vaccino non previene la malattia causata da Filovirus diversi dal virus Ebola Zaire. Impatto su test sierologici

Dopo la vaccinazione con Ervebo, gli individui possono risultare positivi agli acidi nucleici della glicoproteina (GP) di Ebola, agli antigeni o agli anticorpi contro la GP di Ebola, che rappresentano i bersagli di alcuni test diagnostici per Ebola. Pertanto, i test diagnostici per Ebola devono essere mirati a sezioni non-GP del virus Ebola.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose ed è considerato essenzialmente “senza sodio”.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Poiché non sono disponibili dati sulla co-somministrazione di Ervebo con altri vaccini, l’uso concomitante di Ervebo con altri vaccini non è raccomandato.

Non si devono somministrare immunoglobuline (Ig) o trasfusioni di sangue o plasma in concomitanza con Ervebo. La somministrazione di immunoglobuline o trasfusioni di sangue o plasma 3 mesi prima o fino a 1 mese dopo la somministrazione di Ervebo può interferire con la risposta immunitaria attesa.

Non è noto se la somministrazione concomitante di antivirali, compresi gli interferoni, possa avere effetti sulla replicazione e sull’efficacia del virus vaccinico.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Ervebo in donne in gravidanza o donne rimaste in stato di gravidanza dopo la vaccinazione, sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). La sicurezza di Ervebo nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.

Poiché vi sono limitazioni ai dati disponibili, compreso il numero limitato di casi, si deve usare cautela nel trarre conclusioni. La mancanza di dati affidabili sui tassi di background della gravidanza e sugli esiti neonatali nelle regioni interessate rende difficile anche una valutazione contestuale dei dati.

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Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ervebo durante la gravidanza. Tuttavia, considerando la severità dell’EVD, la vaccinazione non deve essere sospesa quando esiste un chiaro rischio di esposizione all’infezione da Ebola.

Si deve evitare la gravidanza per 2 mesi dopo la vaccinazione. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace.

Allattamento

Non è noto se il virus vaccinico sia secreto nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti dovuto all’allattamento da madri vaccinate non può essere escluso.

Non è stata condotta la valutazione del virus vaccinico nel latte animale. Quando Ervebo è stato somministrato in femmine di ratto, sono stati rilevati anticorpi contro il virus vaccinico nella prole, probabilmente a causa del trasferimento di anticorpi materni per via placentare durante la gestazione e tramite l’allattamento. Vedere paragrafo 5.3.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dal ricevere Ervebo tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. In alcune circostanze, dove le alternative dell’allattamento al seno sono limitate, devono essere presi in considerazione la necessità immediata e i benefici per la salute del bambino e bilanciati con il bisogno da parte della madre di ricevere Ervebo. Entrambi possono presentare bisogni impellenti che devono essere considerati prima della vaccinazione della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti della fertilità nell’uomo.

Gli studi sugli animali, condotti su femmine di ratto, non indicano effetti dannosi (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti di Ervebo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Ervebo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici è stata riportata molto raramente l’anafilassi (0,006 %).

Le reazioni avverse in sede di iniezione più comuni sono state dolore in sede di iniezione (70,3 %), tumefazione (16,7 %) ed eritema (13,7 %).

Le reazioni avverse sistemiche più comuni riportate dopo la vaccinazione con Ervebo sono state cefalea (36,9 %), piressia (34,3 %), mialgia (32,5 %), stanchezza (18,5 %), artralgia (17,1 %), nausea (8,0 %), brividi (6,3 %), artrite (3,7 %), eruzione cutanea (3,6 %), iperidrosi (3,2 %) e dolore addominale (1,4 %). In generale, queste reazioni sono state riportate entro 7 giorni dopo la vaccinazione e sono state di intensità da lieve a moderata e di breve durata (meno di 1 settimana).

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono riportate come:

Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Sintesi tabellare delle reazioni avverse considerate correlate alla vaccinazione

Classificazione per sistemi e
organi secondo MedDRA
Reazioni avverse Frequenza
Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattica Molto raro
Patologie del sistema nervoso: Cefalea Molto comune
Patologie gastrointestinali: Dolore addominale
Nausea
Comune
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo:
Eruzione cutanea§ Comune
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Artralgia§
Mialgia
Molto comune
Artrite§ Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Stanchezza
Dolore in sede di iniezione Eritema in sede di iniezione
Tumefazione in sede di iniezione
Molto comune
Brividi
Iperidrosi (sudorazione)
Comune

§Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Artralgia e artrite

L’artralgia è stata generalmente riportata nei primi giorni dopo la vaccinazione, è stata di intensità da lieve a moderata e si è risolta entro una settimana dall’insorgenza. L’artrite (artrite, versamento articolare, tumefazione articolare, osteoartrite, monoartrite o poliartrite) è stata generalmente riportata entro le prime settimane dopo la vaccinazione. Negli studi clinici con segnalazioni di artrite, l’insorgenza mediana è stata tra 10 e 12 giorni (range da 0 a 25 giorni). L’artrite è stata riportata dai soggetti negli studi clinici con una frequenza che variava da 0 % in diversi protocolli a 23,5 % in uno studio di Fase I. La maggior parte delle reazioni di artrite sono state di severità da lieve a moderata. La durata mediana dell’artrite negli studi clinici in cui è stata segnalata l’artrite variava da 2 giorni a

81,5 giorni (compresa la durata dell’artrite ricorrente) con un massimo di 330 giorni. Le cause delle differenze nella segnalazione dell’artrite tra gli studi non sono note, ma possono essere dovute alle differenze delle popolazioni di studio o alla segnalazione dei risultati. Nello studio di Fase I con il più alto tasso di artrite, 6 su 24 pazienti (25 %) che hanno riportato artrite dopo la vaccinazione hanno avuto sintomi articolari persistenti due anni dopo la vaccinazione. In un numero ridotto di soggetti, il virus vaccinico è stato trovato in campioni di versamenti articolari, indicativo di un processo

post-vaccinazione mediato dal virus.

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata caratterizzata da diverse forme che comprendevano eruzione cutanea generalizzata (2,3 %), eruzione cutanea vescicolare (0,5 %), dermatite (0,3 %) o vasculite cutanea (0,01 %). In diversi studi clinici, è stata riportata eruzione cutanea con insorgenza mediana da 7,5 a 10,5 giorni (range da 0 a 47 giorni). La durata mediana riportata è stata tra 6 e

18 giorni. In 6 su 18 soggetti esaminati, il virus vaccinico è stato individuato in eruzioni cutanee (descritte come dermatite, vescicole o lesioni da vasculite cutanea), indicative di un processo post- vaccinazione mediato dal virus.

Riduzione transitoria della conta dei globuli bianchi

Negli studi di Fase I/II sono state osservate molto frequentemente riduzioni transitorie della conta di linfociti, neutrofili e globuli bianchi totali nei primi 3 giorni dopo la vaccinazione; questi eventi si sono generalmente risolti dopo la prima settimana dopo la vaccinazione. Non sono stati osservati eventi avversi di infezioni negli studi di Fase I/II.

Popolazione pediatrica

Negli studi di Fase da I a III, 234 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto una dose di Ervebo.

Il profilo di sicurezza di Ervebo nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni era generalmente simile a quello osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, Vaccino Virale, codice ATC: J07BX02 Meccanismo d’azione

Ervebo è costituito da un vettore basato sul virus ricombinante della stomatite vescicolare, vivo, attenuato, che esprime il gene della glicoproteina dell’involucro del virus Ebola Zaire (rVSV∆G-ZEBOV-GP). L’immunizzazione dei soggetti con il vaccino determina una risposta

immunitaria e la protezione contro la malattia dal virus Ebola Zaire (Ebola Virus Disease, EVD). Non è noto il contributo dell’immunità innata, umorale e cellulo-mediata alla protezione contro il virus Ebola Zaire.

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico ha compreso quattro studi clinici di Fase II/III (Protocolli 009-012). Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di vaccino. L’efficacia clinica di Ervebo è stata valutata nel Protocollo 010.

Il Protocollo 010 (studio ring vaccination) è stato uno studio clinico di Fase III, in aperto, con randomizzazione per cluster sulla vaccinazione ad anello (vaccinazione dei contatti e dei contatti dei contatti [CCC] dei casi indice di Ebola) in cui sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di Ervebo in Guinea. In questo studio clinico, 9.096 soggetti di età ≥ 18 anni, considerati CCC di un caso indice con EVD confermata in laboratorio, sono stati randomizzati alla vaccinazione immediata (4.539 soggetti in 51 cluster) o ritardata di 21 giorni (4.557 soggetti in 47 cluster) con Ervebo. Di questi 9.096 soggetti,

4.160 hanno ricevuto Ervebo (2.119 soggetti sono stati vaccinati nel braccio di vaccinazione immediata e 2.041 soggetti sono stati vaccinati nel braccio di vaccinazione ritardata). L’età mediana dei CCC consenzienti era di 35 anni. L’analisi primaria finale ha compreso 2.108 soggetti (51 cluster) vaccinati nel braccio di vaccinazione immediata e 1.429 soggetti (46 cluster) eleggibili e che avevano fornito il proprio consenso al Giorno 0 nel braccio di vaccinazione ritardata.

L’analisi primaria finale consisteva nel valutare l’efficacia contro l’EVD confermata in laboratorio confrontando l’incidenza dei casi che si sono verificati da 10 a 31 giorni dopo la randomizzazione per i soggetti vaccinati negli anelli di vaccinazione immediata rispetto all’incidenza dei casi nei soggetti che avevano fornito il proprio consenso al Giorno 0 negli anelli di vaccinazione ritardata. L’efficacia del vaccino è stata pari a 100 % (IC 95 % non aggiustato: da 63,5 % a 100 %; IC 95 % aggiustato per molteplicità: da 14,4 % a 100 %) (0 casi nel braccio di vaccinazione immediata; 10 casi nei 4 anelli del braccio di vaccinazione ritardata). La randomizzazione è stata interrotta dopo un’analisi ad interim con un p = 0,0036 che non soddisfaceva il livello alfa predefinito di 0,0027. Dei 10 casi, 7 erano nei contatti e 3 nei contatti dei contatti. Rimangono incertezze in merito al livello, alla durata e al tipo di protezione a causa dei limiti metodologici e delle circostanze eccezionali riscontrate durante lo studio.

Immunogenicità clinica

Finora non sono stati definiti correlati immunologici di protezione.

Il Protocollo 009, Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (PREVAIL), è stato uno studio clinico di Fase II randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in cui sono state valutate la sicurezza e l’immunogenicità di vaccini candidati anti Ebola, tra cui Ervebo. In questo studio clinico Ervebo è stato confrontato con un placebo di soluzione salina in 1.000 adulti di

età ≥ 18 anni in Liberia.

Il Protocollo 011, denominato Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (STRIVE), è stato uno studio clinico di Fase II/III randomizzato, in aperto in cui sono state valutate la sicurezza e l’immunogenicità di Ervebo in adulti di età ≥ 18 anni che lavoravano presso strutture sanitarie o

svolgevano attività in prima linea correlate alla risposta a Ebola in Sierra Leone. In questo studio sono stati arruolati 8.673 soggetti adulti e 8.651 con consensi validi sono stati randomizzati alla vaccinazione immediata (entro 7 giorni dall’arruolamento) o ritardata (18-24 settimane dopo l’arruolamento) con Ervebo. Un sotto-studio di immunogenicità comprendeva 508 soggetti vaccinati e ha fornito campioni per la valutazione dell’immunogenicità.

Il Protocollo 012 è stato uno studio clinico di Fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in cui sono state valutate la sicurezza e l’immunogenicità di tre lotti uniformi e di un lotto ad alta dose di Ervebo (circa cinque volte più alta rispetto alla dose dei lotti uniformi e alla dose usata negli studi clinici di Fase II/III) rispetto a un placebo di soluzione salina. Un totale di 1.197 soggetti sani di età compresa tra 18 e 65 anni sono stati arruolati negli Stati Uniti, Canada e Spagna.

Nei Protocolli 009, 011 e 012 sono stati eseguiti test di immunogenicità, che comprendono la valutazione del legame specifico dell’immunoglobulina G (IgG) alla GP di ZEBOV-Kikwit purificato, mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico validato (enzyme linked immunosorbent assay GP-ELISA) e neutralizzazione validata del virus vaccinico mediante test di neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralization test PRNT).

Come mostrato nelle Tabelle 2 e 3, la media geometrica dei titoli (GMT) di GP-ELISA e di PRNT è aumentata dalla pre-vaccinazione alla post-vaccinazione. Più del 93,8 % dei soggetti che hanno ricevuto il vaccino rispondeva ai criteri di risposta sierologica definita come un aumento ≥ 2 volte rispetto al basale e ≥ 200 E.U./mL in qualsiasi momento successivo alla vaccinazione mediante

GP-ELISA, e più dell’80,4 % dei soggetti rispondeva ai criteri di risposta sierologica definita come un aumento ≥ 4 volte rispetto al basale in un qualsiasi momento successivo alla vaccinazione mediante PRNT. Oltre l’80,1 % dei soggetti ha continuato a rispondere ai criteri di risposta sierologica di

GP-ELISA e più del 63,5 % dei soggetti che hanno ricevuto il vaccino ha continuato a rispondere ai criteri di risposta sierologica per il test PRNT a 12 mesi. La rilevanza clinica dei dati di immunogenicità non è attualmente nota.

I dati di efficacia sono stati ottenuti nel Protocollo 010 in Guinea e i dati di immunogenicità sono stati ottenuti nel Protocollo 009 in Liberia, nel Protocollo 011 in Sierra Leone e nel Protocollo 012 negli Stati Uniti, in Canada e in Europa. La sieropositività al basale, l’irradiazione gamma dei campioni per ridurre il rischio di infezione da virus Ebola wild-type degli operatori di laboratorio e altri fattori possono influire sulla risposta immunitaria al vaccino, ciò determina una risposta immunitaria più alta nel Protocollo 012. Sebbene la rilevanza clinica della GMT di GP-ELISA così come la risposta sierologica non sono attualmente note, in base ai dati disponibili si prevede che l’efficacia del vaccino si applicherebbe a soggetti provenienti da Guinea, Liberia, Sierra Leone, Stati Uniti, Canada, Europa o altre parti del mondo.

Tabella 2. Riassunto della Media Geometrica dei Titoli di GP-ELISA dai Protocolli 009, 011 e 012 degli studi clinici

Studio GMT al basale (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 1 (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 6 (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 12* (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 24 (n)
[IC 95 %]
Protocollo 009§ 117,9 (464)
[107,9; 128,7]
994,7 (475)
[915,0; 1.081,3]
712,2 (477)
[659,4; 769,3]
661,4 (475)
[613,2; 713,4]
NA
Protocollo 011§ 92,7 (503)
[85,3; 100,9]
964,3 (443)
[878,7; 1.058,3]
751,8 (383)
[690,6; 818,4]
760,8 (396)
[697,6; 829,8]
NA
Protocollo 012
Gruppo lotti uniformi combinati < 36,11 (696)
[< 36,11;
< 36,11]
1.262,0 (696)
[1.168,9;
1.362,6]
1.113,4 (664)
[1.029,5;
1.204,0]
1.078,4 (327)
[960,6; 1.210,7]
920,3 (303)
[820,4; 1.032,3]
Gruppo ad alta < 36,11 (219) 1.291,9 (219) 1.189,5 (215) 1.135,5 (116) 1.009,1 (105)
dose [< 36,11;
< 36,11]
[1.126,9;
1.481,2]
[1.036,7;
1.364,9]
[934,8; 1.379,3] [830,0; 1.226,7]
Gruppo placebo < 36,11 (124)
[< 36,11;
< 36,11]
< 36,11 (124)
[< 36,11;
< 36,11]
< 36,11 (123)
[< 36,11;
< 36,11]
< 36,11 (65)
[< 36,11;
<36,11]
< 36,11 (65)
[< 36,11;
< 36,11]
La popolazione del set di analisi completo era la popolazione primaria per le analisi di immunogenicità dei Protocolli 009 e 011 ed era composta da tutti i soggetti vaccinati con dati sierologici e che avevano un campione di siero raccolto entro un intervallo di giorni accettabile.
La popolazione di immunogenicità per protocollo era la popolazione primaria per le analisi di immunogenicità del Protocollo 012 e comprendeva tutti i soggetti che erano conformi al protocollo, che avevano ricevuto la vaccinazione, che erano sieronegativi al Giorno 1 e che avevano un campione di siero in uno o più timepoints raccolti entro un intervallo di giorni accettabile.
n = Numero di soggetti che contribuiscono all’analisi.
IC = Intervallo di confidenza; GP-ELISA = Saggio di immunoassorbimento enzimatico dell’anti-glicoproteina umana (E.U./mL); GMT = Media geometrica dei titoli.
*Protocollo 011 dal mese 9-12.
§Protocolli 009 e 011 hanno utilizzato l’irradiazione gamma dei campioni per ridurre il rischio di infezione da virus Ebola wild-type degli operatori di laboratorio.

Tabella 3. Riassunto della Media Geometrica dei Titoli di PRNT dai Protocolli 009, 011 e 012 degli studi clinici

Studio GMT al basale (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 1 (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 6 (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 12* (n)
[IC 95 %]
GMT al Mese 24 (n)
[IC 95 %]
Protocollo 009§ < 35 (428)
[< 35; < 35]
116,8 (477)
[106,0; 128,8]
76,8 (477)
[69,9; 84,4]
100,4 (476)
[91,4; 110,3]
NA
Protocollo 011§ < 35 (438)
[< 35; < 35]
116,0 (437)
[105,7; 127,4]
95,3 (382)
[86,3; 105,3]
119,9 (396)
[107,9; 133,2]
NA
Protocollo 012
Gruppo lotti uniformi combinati < 35 (696)
[< 35; < 35]
202,1 (696)
[187,9; 217,4]
266,5 (664)
[247,4; 287,0]
271,4 (327)
[243,4; 302,7]
267,6 (302)
[239,4; 299,2]
Gruppo ad alta dose < 35 (219)
[< 35; < 35]
236,1 (219)
[207,4; 268,8]
302,1 (215)
[265,2; 344,1]
323,7 (116)
[269,5; 388,8]
342,5 (105)
[283,4; 414,0]
Gruppo placebo < 35 (124)
[< 35; < 35]
< 35 (123)
[< 35; < 35]
< 35 (123)
[< 35; < 35]
< 35 (65)
[< 35; < 35]
< 35 (65)
[< 35; < 35]
La popolazione del set di analisi completo era la popolazione primaria per le analisi di immunogenicità dei Protocolli 009 e 011 ed era composta da tutti i soggetti vaccinati con dati sierologici e che avevano un campione di siero raccolto entro un intervallo di giorni accettabile.
La popolazione di immunogenicità per protocollo era la popolazione primaria per le analisi di immunogenicità del Protocollo 012 e comprendeva tutti i soggetti che erano conformi al protocollo, che avevano ricevuto la vaccinazione, che erano sieronegativi al Giorno 1 e che avevano un campione di siero in uno o più timepoints raccolti entro un intervallo di giorni accettabile.
n = Numero di soggetti che contribuiscono all’analisi.
IC = Intervallo di confidenza; GMT = Media geometrica dei titoli; PRNT = Test di neutralizzazione con riduzione delle placche.
*Protocollo 011 dal mese 9-12.
§Protocolli 009 e 011 hanno utilizzato l’irradiazione gamma dei campioni per ridurre il rischio di infezione da virus Ebola wild-type degli operatori di laboratorio.

Popolazione pediatrica

L’efficacia nei bambini non è stata valutata. In uno studio di Fase I su bambini di età compresa tra 6 e 17 anni (età mediana = 10), i risultati del saggio ELISA e del test di neutralizzazione con pseudovirioni (PsVNA) non validati al Giorno 28 e al Giorno 180 dopo la vaccinazione sono stati simili a quelli osservati negli adulti nello stesso studio (vedere anche paragrafì 4.4 e 4.8).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ervebo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della malattia da virus Ebola (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Non pertinente.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Quando Ervebo è stato somministrato in femmine di ratto, sono stati rilevati anticorpi contro il virus vaccinico nei feti e nella prole, probabilmente a causa del trasferimento trans-placentare durante la gestazione e dell’acquisizione di anticorpi materni durante l’allattamento, rispettivamente (vedere paragrafo 4.6).

Ervebo somministrato a femmine di ratto non ha avuto effetti sulla capacità di accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale/fetale.

Ervebo somministrato a femmine di ratto non ha avuto effetti sullo sviluppo o sul comportamento della prole.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Il virus vaccinico è un Organismo Geneticamente Modificato (OGM). È stata condotta una ERA per stabilire l’impatto potenziale di questo vaccino sulla salute umana e sull’ambiente. Poiché questo vaccino si basa sul VSV, un noto agente patogeno del bestiame (ad es., cavalli, bovini, suini), la valutazione del rischio ha compreso specie rilevanti per il VSV wild-type (wt) struttura di questo vaccino.

In uno studio di biodistribuzione condotto sui primati non umani, l’RNA del virus vaccinico è stato rilevato negli organi linfoidi fino a 112 giorni dopo la vaccinazione. Tuttavia, la capacità infettante del virus era rilevata al Giorno 1 e non è stata rilevata la capacità infettante persistente del virus in nessun altro ulteriore timepoint misurato (Giorni 56, 84 e 112).

Sulla base dell’eliminazione virale limitata negli adulti, dei risultati di uno studio di tossicità nei primati non umani e dell’assenza di trasmissione orizzontale nei suini, il rischio complessivo di Ervebo per la salute umana e l’ambiente è considerato trascurabile. Tuttavia, come misura precauzionale, l’esposizione del bestiame a sangue e fluidi corporei dei soggetti vaccinati deve essere evitata per almeno 6 settimane dopo la vaccinazione, per impedire il rischio teorico di diffusione del virus vaccinico. Le persone che sviluppano una eruzione cutanea vescicolare dopo la vaccinazione devono coprire le vescicole fino a quando non siano guarite. Coprire il sito di iniezione del vaccino o qualsiasi vescicola con un bendaggio adeguato (ad es., qualsiasi bendaggio adesivo o garza e nastro adesivo) che fornisce una barriera fisica di protezione contro un contatto diretto con il fluido vescicolare (vedere paragrafo 4.2). Il bendaggio può essere rimosso in assenza di perdite visibili di fluido. Al fine di evitare l’esposizione non intenzionale al bestiame, assicurarsi che i rifiuti medici e altri materiali di pulizia non entrino in contatto con il bestiame.

Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.4 e 6.6.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Albumina sierica umana ricombinante Tampone trometamolo

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare e trasportare in congelatore da -80°C a -60°C.

Dopo lo scongelamento, il vaccino deve essere usato immediatamente; tuttavia, i dati di stabilità in uso hanno dimostrato che, una volta scongelato, il vaccino può essere conservato fino a 14 giorni da 2°C a 8°C prima dell’uso. Al termine dei 14 giorni, il vaccino deve essere usato o eliminato. Dopo la rimozione dal congelatore, sul prodotto devono essere annotate sia la data di rimozione dal congelatore che la nuova data di eliminazione (al posto della data di scadenza dell’etichetta).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Soluzione per 1 dose in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo (clorobutile) e una capsula di plastica rimovibile (flip-off) con sigillo di alluminio.

Confezione da 10 flaconcini.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il vaccino viene conservato in congelatore da -80°C a -60°C e deve essere estratto dal congelatore e scongelato in meno di 4 ore fino a che non sarà più presente ghiaccio visibile. Non scongelare il flaconcino in frigorifero, poiché non è garantito che il flaconcino si scongelerà in meno di 4 ore. Il flaconcino scongelato deve essere delicatamente rovesciato più volte prima di prelevarne il contenuto con la siringa. Il vaccino deve apparire come un liquido da incolore a leggermente brunastro-giallo, privo di particelle visibili. Eliminare il vaccino se presenta particelle.

Prelevare l’intero contenuto di vaccino dal flaconcino utilizzando ago e siringa sterili.

Se possibile, i rifiuti liquidi dei lavaggi oculari devono essere raccolti e decontaminati prima di essere gettati nello scarico.

Il vaccino non utilizzato e i rifiuti derivati da tale vaccino devono essere smaltiti in conformità alle linee guida istituzionali per gli organismi geneticamente modificati o i rifiuti a rischio biologico, come appropriato.

In caso di rottura/versamento del vaccino, è stato dimostrato che disinfettanti quali aldeidi, alcoli e detergenti riducono il potenziale di infezione virale solo dopo alcuni minuti.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/19/1392/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 11 novembre 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 23/02/2021

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