Evkeeza
Evkeeza
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Evkeeza: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Evkeeza 150 mg/mL concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 150 mg di evinacumab. Un flaconcino da 2,3 mL di concentrato contiene 345 mg di evinacumab.
Un flaconcino da 8 mL di concentrato contiene 1 200 mg di evinacumab.
Evinacumab è prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile) Soluzione sterile da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido con un pH di 6,0 e un’osmolalità di circa 500 mmol/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Evkeeza è indicato in aggiunta alla dieta e ad altre terapie volte a ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di iniziare il trattamento con evinacumab, il paziente deve essere in regime ottimale di riduzione di LDL-C.
Il trattamento con evinacumab deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dei disturbi lipidici.
Posologia
La dose raccomandata è di 15 mg/kg di peso corporeo somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 60 minuti una volta al mese (ogni 4 settimane).
Dose dimenticata
Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, il trattamento con evinacumab deve essere programmato mensilmente a partire dalla data dell’ultima dose.
Anziani (≥ 65 anni)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 17 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia di Evkeeza in bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Evkeeza è solo per infusione endovenosa.
Evkeeza può essere somministrato indipendentemente dall’aferesi delle lipoproteine.
Somministrazione
Se refrigerata, si deve lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25 ºC) prima della somministrazione.
Evinacumab deve essere somministrato nell’arco di 60 minuti mediante infusione endovenosa attraverso una linea endovenosa contenente un filtro sterile, in linea o aggiuntivo da 0,2 micron a 5 micron. Evinacumab non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.
Altri medicinali non devono essere miscelati con evinacumab né somministrati contemporaneamente tramite la stessa linea di infusione.
La velocità di infusione può essere rallentata, interrotta o sospesa se il paziente sviluppa qualsiasi segno di reazioni avverse, incluse le reazioni all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione sono elencate nel paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni da ipersensibilità e reazioni a infusione
Con evinacumab sono state riportate reazioni da ipersensibilità, inclusa anafilassi e reazioni a infusione (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano segni o sintomi di gravi reazioni da ipersensibilità o a infusione, interrompere il trattamento con evinacumab, trattare secondo lo standard di cura e monitorare fino alla risoluzione dei segni e dei sintomi.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene 30 mg di prolina per ogni mL. La prolina può essere pericolosa per i pazienti con iperprolinemia di tipo I o II.
Questo medicinale contiene 1 mg di polisorbato 80 per ogni mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non sono stati osservati meccanismi d’interazione tra evinacumab e altri medicinali ipolipemizzanti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con evinacumab e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di evinacumab.
I dati relativi all’uso di evinacumab nelle donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che gli anticorpi IgG umani attraversano la barriera placentare; pertanto, evinacumab può potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Evinacumab può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza e non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci a meno che il beneficio atteso per la paziente non superi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se evinacumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, diminuendo a basse concentrazioni subito dopo; di conseguenza, durante questo breve periodo il rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso. Successivamente, Evkeeza può essere utilizzato durante l’allattamento se clinicamente necessario.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’uomo relativi all’effetto di evinacumab sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Evkeeza può alterare lievemente la capacità di andare in bicicletta, di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di Evkeeza possono manifestarsi capogiro, stanchezza e astenia (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti sono nasofaringite (13,7%), malattia simil-influenzale (7,7%), capogiro(6,0%), dolore dorsale (5,1%) e nausea (5,1%). La reazione avversa più grave è l’anafilassi (0,9%).
Tabella delle reazioni avverse
La tabella 1 elenca l’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici della terapia con evinacumab che hanno coinvolto 137 pazienti trattati (117 pazienti adulti e adolescenti con HoFH e ipercolesterolemia persistente provenienti da studi clinici controllati aggregati e 20 pazienti pediatrici di età compresa tra > 5 e 11 anni con HoFH provenienti dallo Studio R1500-CL-17100). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Nasofaringite | Molto comune |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | Anafilassi | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinorrea | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Comune |
| Dolore addominale | Comune | |
| Stipsi | Comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale | Comune |
| Dolore a un arto | Comune | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza* | Molto comune |
|
Malattia simil-influenzale |
Comune | |
| Astenia | Comune | |
| Reazione correlata a infusione | Comune | |
| Reazioni in sede di infusione | Comune |
* Vedere paragrafo “Popolazione pediatrica” riportato di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni da ipersensibilità
È stata segnalata anafilassi in 1 (0,9%) paziente trattato con evinacumab (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni all’infusione
Reazioni in sede di infusione (ad es. prurito in sede di infusione) sono state segnalate in 9 (7,7%) pazienti trattati con evinacumab e in 2 (3,7%) pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza osservato in 14 pazienti adolescenti con HoFH di età compresa tra 12 e 17 anni trattati con evinacumab 15 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane era coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti adulti affetti da HoFH.
La sicurezza di evinacumab è stata valutata in 20 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 5 e 11 anni. Il profilo di sicurezza di evinacumab osservato in questi pazienti era coerente con il profilo di sicurezza osservato in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con l’aggiuntiva reazione avversa della stanchezza. La stanchezza è stata segnalata in 3 (15%) pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Sono disponibili i dati relativi a 5 pazienti di età compresa tra ≥ 1 e 5 anni trattati con evinacumab a uso compassionevole. La durata del trattamento è stata tra 12 e 90 settimane. Sulla base dei dati di sicurezza ricevuti, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di evinacumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere istituite misure di supporto secondo necessità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti modificanti i lipidi, codice ATC: C10AX17 Meccanismo d’azione Evinacumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante, che si lega specificatamente all’ANGPTL3 e lo inibisce. L’ANGPTL3 è appartiene alla famiglia delle proteine simili all’angiopoietina che si esprime principalmente nel fegato e svolge un ruolo nella regolazione del metabolismo dei lipidi inibendo la lipasi lipoproteica (LPL) e la lipasi endoteliale (EL).
Il blocco da parte di evinacumab dell’ANGPTL3 riduce TG e HDL-C rilasciando le attività di LPL ed EL dall’inibizione di ANGPTL3. Evinacumab riduce i livelli di LDL-C indipendentemente dalla presenza del recettore LDL (LDLR) promuovendo l’elaborazione delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e l’eliminazione dei residui di VLDL a monte della formazione di LDL attraverso il meccanismo EL-dipendente.
Efficacia e sicurezza clinica
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) Studio ELIPSE-HoFH
Si tratta di uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di evinacumab rispetto al placebo in 65 pazienti con HoFH. Lo studio consisteva in un periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane e di un periodo di trattamento in aperto di 24 settimane. Nel periodo di trattamento in doppio cieco, 43 pazienti sono stati randomizzati a ricevere evinacumab 15 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane e 22 pazienti a ricevere placebo. I pazienti erano in trattamento di base con altre terapie ipolipemizzanti (per es. statine, ezetimibe, anticorpi inibitori del PCSK9, lomitapide e aferesi delle lipoproteine). La diagnosi di HoFH è stata determinata mediante test genetici o la presenza dei seguenti criteri clinici: anamnesi di TC non trattati > 500 mg/dL (13 mmol/L) unitamente a xantoma prima dei 10 anni di età o evidenza di TC > 250 mg/dL (6,47 mmol/L) in entrambi i genitori. Nella sperimentazione, i pazienti sono stati inclusi indipendentemente dallo stato mutazionale. I pazienti sono stati definiti come aventi varianti null/null o negativo/negativo se le variazioni avevano prodotto una funzione residuale dei recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) scarsa o nulla; le varianti null/null sono state definite come aventi una funzione LDLR < 15% sulla base di saggi in vitro e le varianti negativo/negativo sono state definite come aventi codoni di terminazione prematura, variazioni del sito di giunzione, spostamenti del frame, inserzioni/delezioni o variazioni del numero di copie. In questo studio, il 32,3% (21 su 65) dei pazienti presentava varianti null/null e il 18,5% (12 su 65) dei pazienti presentava varianti negativo/negativo.
Il colesterolo LDL medio al basale era 255,1 mg/dL (6,61 mmol/L), nel sottogruppo di pazienti con varianti null/null era 311,5 mg/dL (8,07 mmol/L) mentre in quello con varianti negativo/negativo era 289,4 mg/dL (7,50 mmol/L). Al basale, il 93,8% dei pazienti era in terapia con statine, il 75,4% con ezetimibe, il 76,9% con anticorpi inibitori del PCSK9, il 21,5% con lomitapide e il 33,8% in terapia con aferesi delle lipoproteine. L’età media al basale era di 42 anni (intervallo 12-75 anni) con il 12,3% di età ≥ 65 anni; 53,8% donne, 73,8% bianchi, 15,4% asiatici, 3,1% neri e 7,7% altro o non segnalato.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale di LDL-C dal basale alla settimana 24. Alla settimana 24, la differenza media di trattamento calcolata secondo il metodo dei minimi quadrati (LS) tra evinacumab e placebo nella variazione percentuale media di LDL-C rispetto al basale, era -49,0% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: da -65,0% a -33,1%; p < 0,0001). Per i risultati di efficacia, vedere la Tabella 2.
Tabella 2. Effetto di evinacumab sui parametri lipidici nei pazienti con HoFH nello studio ELIPSE-HoFH
| Basale (media), mmol/L (N=65) |
Variazione percentuale media calcolata secondo LS o variazione dal basale alla settimana 24 |
Differenza dal placebo (IC al 95%) |
Valore p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| evinacumab (N=43) | placebo (N=22) | ||||
| LDL-C (variazione percentuale) | 6,6 | -47,1% | +1,9% |
-49% (da -65,0 a -33,1) |
< 0,0001 |
|
LDL-C (variazione assoluta) (mmol/L) |
6,6 | -3,5 | -0,1 |
-3,4 (da -4,5 a -2,3) |
< 0,0001 |
| ApoB (g/L) | 1,7 | -41,4% | -4,5% |
-36,9% (da -48,6 a -25,2) |
< 0,0001 |
| Non HDL-C | 7,2 | -49,7% | +2,0% |
-51,7% (da -64,8 a -38,5) |
< 0,0001 |
| TC | 8,3 | -47,4% | +1,0% |
-48,4% (da -58,7 a -38,1) |
< 0,0001 |
| TG | 1,4 | -55,0% | -4,6% |
-50,4% (da –65,6 a -35,2) |
< 0,0001a |
| HDL-Cb | 1,2 | -29,6% | +0,8% | ||
a valore p nominale poiché TG non è un endpoint secondario principale
b I risultati della variazione percentuale media alla settimana 24 sono presentati sulla base del trattamento effettivo ricevuto nella popolazione preposta all’analisi della sicurezza (evinacumab, n=44; placebo, n=20); non sono disponibili test statistici formali nella popolazione preposta all’analisi della sicurezza Dopo il periodo di trattamento in doppio cieco, 64 dei 65 pazienti randomizzati che sono entrati nel periodo di trattamento in aperto hanno ricevuto evinacumab. La variazione percentuale media di LDL- C dal basale alla settimana 48 variava dal -42,7% al -55,8%. La Figura 1 mostra la variazione percentuale media di LDL-C rispetto al basale per il doppio cieco e la variazione percentuale media osservata per i periodi di trattamento in aperto tra i pazienti che erano in trattamento con evinacumab o placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco.
Figura 1. Variazione percentuale media di LDL-C calcolata secondo LS dal basale nel tempo fino alla settimana 24 e variazione percentuale media osservata dalla settimana 28 alla settimana 48 nello studio ELIPSE-HoFH <.. image removed ..> Variazione percentuale dal basale (media DBTP:LS +/-SE)
placebo evinacumab
passaggio da placebo a evinacumab
1,9 -42,7
-47,1
-55,8
Numero di pazienti placebo/evinacumab evinacumab periodo di trattamento in aperto
periodo di trattamento in aperto
Settimane
Alla settimana 24 la riduzione di LDL-C osservata con evinacumab era simile nei sottogruppi predefiniti, che includevano età, sesso, varianti null/null o varianti negativo/negativo, trattamento concomitante con aferesi delle lipoproteine e medicinali ipolipemizzanti di base concomitanti (statine, ezetimibe, anticorpi inibitori del PCSK9 e lomitapide). L’effetto di evinacumab sulla morbidità e la mortalità cardiovascolari non è stato determinato.
Studio ELIPSE-OLE
Si tratta di uno studio di estensione, multicentrico, in aperto, in 116 pazienti con HoFH. I dati disponibili su 86 pazienti a 24 settimane hanno mostrato una riduzione del 43,6% di LDL-C a seguito del trattamento con evinacumab 15 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (per es. statine, ezetimibe, anticorpi inibitori del PCSK9, lomitapide e aferesi delle lipoproteine). La riduzione di LDL-C rispetto al basale è stata coerente a 48 e 96 settimane; la variazione percentuale media rispetto al basale di LDL-C calcolato a 48 settimane (n=95) è stata -43,9% e a 96 settimane (n=63) -37,2%. Nella sperimentazione, i pazienti sono stati inclusi indipendentemente dallo stato mutazionale, tra cui pazienti con varianti null/null o varianti negativo/negativo.
Popolazione pediatrica
ELIPSE-HoFH
Nello studio ELIPSE-HoFH, 1 paziente adolescente ha ricevuto 15 mg/kg di evinacumab per via endovenosa ogni 4 settimane e 1 paziente adolescente ha ricevuto placebo, in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (per es. statine, ezetimibe, anticorpi inibitori del PCSK9 e aferesi delle lipoproteine). Entrambi i pazienti adolescenti avevano varianti null/null nella LDLR. Alla settimana 24, la variazione percentuale di LDL-C con evinacumab era pari a -73,3% e con placebo era pari a +60%.
ELIPSE-OLE
Nello studio di estensione ELIPSE-OLE, 14 pazienti adolescenti hanno ricevuto 15 mg/kg di evinacumab per via endovenosa ogni 4 settimane, in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (per es. statine, ezetimibe, anticorpi inibitori del PCSK9 e aferesi delle lipoproteine). Due pazienti sono entrati nello studio dopo aver completato lo studio ELIPSE-HoFH e 12 pazienti erano naïve a evinacumab. Il LDL-C medio al basale in questi pazienti adolescenti era 300,4 mg/dL (7,88 mmol). L’età media al basale era di 14,4 anni (intervallo 12-17 anni) con il 64,3% di maschi e il 35,7% di femmine. Al basale, tutti i pazienti erano in terapia con statine, il 71,4% con ezetimibe, il 42,9% con anticorpi inibitori del PCSK9 e il 64,3% in terapia con aferesi delle lipoproteine. Quattro pazienti (28,6%) presentavano varianti null/null e 4 pazienti (28,6%) presentavano varianti negativo/negativo per le mutazioni di LDLR. Alla settimana 24, la variazione percentuale di LDL-C con evinacumab era pari a -55,4% (n=12).
Studio R1500-CL-17100
Si tratta di uno studio in aperto, multicentrico, in tre parti, a braccio singolo, volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di evinacumab in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 5 e 11 anni affetti da HoFH. Lo studio si componeva di tre parti: Parte A, Parte B e Parte C. La Parte A era uno studio in aperto a dose singola per valutare la sicurezza, la PK e la PD di evinacumab 15 mg/kg somministrato per via endovenosa in 6 pazienti affetti da HoFH, seguito da un periodo osservazionale di 16 settimane per determinare la dose per il resto dello studio. La Parte B era un periodo di trattamento in aperto, a braccio singolo, di 24 settimane, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di evinacumab 15 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in 14 pazienti affetti da HoFH. La Parte C era uno studio di estensione della Parte A e della Parte B che ha valutato la sicurezza a lungo termine di evinacumab 15 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in 20 pazienti affetti da HoFH. Consisteva in un periodo di trattamento di 48 settimane e un periodo di follow-up di 24 settimane (in corso). I pazienti nella Parte C erano stati inseriti direttamente dalla Parte A o dalla Parte B.
I pazienti erano in terapia con qualsiasi associazione di terapie ipolipemizzanti, comprese statine alla dose massima tollerata, ezetimibe, lomitapide e aferesi delle lipoproteine.
La diagnosi di HoFH è stata determinata mediante analisi genetiche o in base alla presenza dei seguenti criteri clinici: anamnesi di colesterolo totale (TC) non trattato > 13 mmol/L (> 500 mg/dL) e TG < 7,8 mmol/L (< 690 mg/dL) E xantoma tendineo prima dei 10 anni di età o evidenza di TC > 6,47 mmol/L (> 250 mg/dL) in entrambi i genitori; LDL-C > 3,36 mmol/L (> 130 mg/dL); peso corporeo ≥ 15 kg.
Complessivamente, per i pazienti nella Parte A e nella Parte B, l’LDL-C medio al basale era 7,8 mmol/L (301,9 mg/dL). Al basale, il 90% dei pazienti assumeva statine, il 95% ezetimibe e il 60% aferesi delle lipoproteine.
L’età media al basale era di 9,0 anni (intervallo da ≥ 5 a < 12); 40% uomini e 60% donne; 70% caucasici, 5% neri, 10% asiatici, 5% indiani americani o nativi dell’Alaska e 10% altro. Il peso corporeo medio era di 37,9 kg e l’indice di massa corporea (IMC) medio era di 18,8 kg/m2.
Nella Parte B, l’endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale di LDL-C calcolato rispetto al basale alla settimana 24. Alla settimana 24, la variazione percentuale media di LDL-C calcolato rispetto al basale era del -48,3% (intervallo di confidenza al 95%: da -68,8% a -27,8%). Per i risultati di efficacia, vedere la Tabella 3.
Tabella 3: Parametri lipidici in pazienti pediatrici (da ≥ 5 a 11 anni) affetti da HoFH in terapia ipolipemizzante alla settimana 24
| LDL-C | ApoB | Non HDL-C | TC | Lp(a) | |
|---|---|---|---|---|---|
|
Basale (media) (N = 14) |
6,8 mmol/L (263,7 mg/dL) |
168,2 mg/dL (1,682 g/L) |
7,3 mmol/L (282,2 mg/dL) |
8,1 mmol/L (315,5 mg/dL) |
158,6 nmol/L |
|
Variazione percentuale di PASI rispetto al basale (IC 95%) |
-48,3 (da -68,8 a -27,8) |
-41,3% (da -58,9 a -23,8) |
da -48.9 (da -68,1 a -29,7) |
-49,1 (da -64,9 a -33,2) |
-37,3 (da -42,2 a -32,3) |
Alla settimana 24, la riduzione di LDL-C con evinacumab era simile per tutte le caratteristiche basali, tra cui età, sesso, attività LDLR limitata, trattamento concomitante con aferesi delle lipoproteine e medicinali ipolipemizzanti concomitanti (statine, ezetimibe e lomitapide).
Altre indagini
L’efficacia di evinacumab per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni è stata prevista sulla base di simulazioni e modelli PK/PD integrati (vedere paragrafo 5.2). Si prevede che i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni che ricevono evinacumab 15 mg/kg ogni 4 settimane registrino una variazione percentuale di LDL-C alla settimana 24 di entità simile o superiore rispetto agli adulti, con un plateau a concentrazioni assolute di LDL-C più elevate alla settimana 24.
Inoltre, sono disponibili i dati relativi a 5 pazienti di età compresa tra ≥ 1 e 5 anni con HoFH che hanno ricevuto evinacumab in uso compassionevole. La dose prescritta era di 15 mg/kg di evinacumab ogni 4 settimane, la stessa somministrata nei bambini di età superiore e negli adulti. La somministrazione di evinacumab ha mostrato una riduzione clinicamente significativa di LDL-C, coerente con quella osservata nei pazienti di età pari o superiore a 5 anni negli studi clinici. I benefici hanno incluso una riduzione di LDL-C del 37,1% alla settimana 90 in uno dei pazienti in cui la frequenza della plasmaferesi è stata ridotta durante il periodo di trattamento, e una riduzione del 43,1% alla settimana 72, del 66,3% alla settimana 62, del 77,3% alla settimana 16 e del 75,0% alla settimana 12 rispettivamente negli altri pazienti. Gli xantomi si sono completamente risolti nel paziente in cui la frequenza della plasmaferesi è stata ridotta, dopo circa 1 anno di trattamento con evinacumab.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Evinacumab viene somministrato per via endovenosa a pazienti con HoFH. Sulla base del modello di popolazione PK, alla fine dell’infusione allo stato stazionario, la Cmax media ± DS è di 681 ± 185 mg/L in pazienti adulti dopo una dose di 15 mg/kg ogni 4 settimane. Il rapporto di accumulo è approssimativamente 2. La concentrazione minima media ± DS allo stato stazionario è pari a 230 ± 81,3 mg/L nei pazienti adulti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato dall’analisi farmacocinetica di popolazione in un individuo tipico del peso di 72 kg era di circa 4,9 L nei pazienti adulti, indicando che evinacumab è distribuito principalmente nel sistema vascolare.
Biotrasformazione
Gli studi sul metabolismo specifico non sono stati condotti perché evinacumab è una proteina. In quanto anticorpo monoclonale umano IgG4, si prevede che evinacumab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso vie cataboliche allo stesso modo delle IgG endogene.
Eliminazione
L’eliminazione di evinacumab è mediata da vie parallele lineari e non lineari. A concentrazioni più elevate, l’eliminazione di evinacumab avviene principalmente attraverso una via proteolitica non saturabile, mentre a concentrazioni inferiori predomina l’eliminazione mediata da target ANGPTL3 saturabile non lineare. L’emivita di eliminazione è una funzione delle concentrazioni sieriche di evinacumab e non è costante.
Dopo l’ultima dose allo stato stazionario di 15 mg/kg somministrata per via endovenosa ogni 4 settimane, il tempo mediano prima che le concentrazioni di evinacumab diminuiscano al di sotto del limite inferiore di rilevamento (78 ng/mL) è approssimativamente di 21 settimane.
Linearità/non linearità
A causa della clearance non lineare, è stato osservato un aumento leggermente superiore a quello proporzionale alla dose, con un aumento di 4,3 volte dell’area sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario (AUCtau.ss) per un aumento di 3 volte della dose da 5 mg/kg a 15 mg/kg somministrata per via endovenosa ogni 4 settimane.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
L’effetto farmacodinamico di evinacumab nell’abbassare l’LDL-C è indiretto e mediato dal legame con ANGPTL3. La concentrazione dell’ANGPTL3 totale aumenta dal basale con la somministrazione di evinacumab e aumenta il plateau quando ci si avvicina alla saturazione target. Quando il target è saturo, non si prevede che un ulteriore aumento delle concentrazioni di evinacumab provochi un’ulteriore riduzione diLDL-C.
Popolazioni speciali
Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta sui dati di 183 partecipanti adulti sani e 139 pazienti con HoFH, suggerisce che i seguenti fattori non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di evinacumab: età (5-75 anni), sesso, peso corporeo (19,7-152 kg), etnia. L’aferesi non sembra influenzare sostanzialmente la farmacocinetica di evinacumab.
Popolazione pediatrica
14 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni hanno ricevuto evinacumab a 15 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane, concentrazioni minime e massime allo stato stazionario rientravano generalmente nell’intervallo di quelle dei pazienti adulti. La Cmax media allo stato stazionario era di 566 ± 206 mg/L nei pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni con HoFH.
Per i 20 pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni affetti da HoFH trattati con evinacumab 15 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane, la concentrazione media di valle di evinacumab allo stato stazionario (DS) in base alle analisi PK di popolazione era di 160 ± 57,6 mg/L e la Cmax media allo stato stazionario (DS) era di 419 ± 99,4 mg/L nei pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni affetti da HoFH.
La farmacocinetica di evinacumab in pazienti pediatrici di età inferiore a 5 anni affetti da HoFH è stata prevista da un’analisi di estrapolazione basata su modelli. Quest’analisi ha utilizzato modelli e simulazioni di popolazione PK basati su dati osservati in precedenza in bambini di età superiore, adolescenti e adulti, insieme ad assunzioni sullo sviluppo biologico e sulle circostanze fisiopatologiche nei bambini più piccoli con HoFH. Le concentrazioni medie previste allo stato stazionario e i rapporti medi di accumulo nei pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni erano inferiori, ma rientravano negli intervalli previsti per i pazienti di età pari o superiore a 5 anni. La concentrazione massima media allo stato stazionario prevista era di 499 ± 185 mg/L per i pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 2 anni e di 513 ± 179 mg/L per i pazienti di età compresa tra 2 e meno di 5 anni.
Compromissione renale
Non si prevede che Evinacumab subisca una eliminazione renale significativa. Le concentrazioni minime osservate allo stato stazionario erano comparabili tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzione renale normale. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione renale severa.
Compromissione epatica
Non si prevede che Evinacumab subisca una eliminazione epatica significativa. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici, compresi gli studi sulla tossicità giovanile, non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute.
Carcinogenicità e mutagenicità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità e genotossicità con evinacumab. Non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.
Tossicologia riproduttiva
Non sono stati osservati effetti sui marcatori surrogati di fertilità negli organi riproduttivi maschili e femminili in uno studio di tossicologia cronica di 6 mesi con scimmie cynomolgus sessualmente mature. Negli studi sulla riproduzione animale, evinacumab è stato somministrato per via sottocutanea a conigli di sesso femminile gravide ogni 3 giorni dal 7° giorno di gestazione fino al 19° giorno di gestazione durante l’organogenesi. È stata osservata tossicità materna (morte neonatale prematura, perdita fetale e/o parto prematuro) a tutte le dosi, e risultati fetali (tessuti molli e malformazioni scheletriche) sono stati osservati a tutte le dosi tranne la dose più bassa (1 mg/kg). L’esposizione sistemica media misurata durante il periodo di gestazione nei conigli era inferiore a quella misurata alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 15 mg/kg ogni 4 settimane. Poiché il profilo lipidico dei conigli differisce significativamente da quello dell’uomo, in particolare durante la gravidanza, la rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
Non vi sono stati effetti sullo sviluppo embrio-fetale quando ai ratti è stato somministrato evinacumab per via sottocutanea ogni 3 giorni dal 6° giorno di gestazione al 18° giorno di gestazione durante l’organogenesi. L’esposizione sistemica media misurata durante il periodo di gestazione nei ratti era inferiore a quella misurata alla MRHD di 15 mg/kg ogni 4 settimane.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Prolina Arginina cloridrato Istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 80 Istidina Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso
4 anni
Dopo la diluizione
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, è responsabilità dell’utente seguire i tempi e le condizioni di conservazione dopo l’apertura prima dell’uso.
Se la soluzione diluita non viene somministrata immediatamente, può essere conservata temporaneamente: in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 ºC e 8 ºC per non più di 24 ore dal momento della preparazione dell’infusione fino alla fine dell’infusione oppure
a temperatura ambiente fino a 25 ºC per massimo 6 ore dal momento della preparazione dell’infusione alla fine dell’infusione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcino chiuso Conservare in frigorifero (2 ºC – 8 ºC).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.
Non agitare.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
2,3 mL di concentrato in un flaconcino di vetro trasparente di Tipo 1 da 3 mL con tappo di clorobutile grigio con rivestimento e cappuccio con sigillo a strappo contenente 345 mg di evinacumab.
Confezione da 1 flaconcino.
8 mL di concentrato in un flaconcino di vetro trasparente di Tipo 1 da 20 mL con tappo di clorobutile grigio con rivestimento e cappuccio con sigillo a strappo contenente 1 200 mg di evinacumab.
Confezione da 1 flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione della soluzione
Evkeeza è fornito esclusivamente come flaconcino monouso. Durante la preparazione e la ricostituzione deve essere utilizzata una tecnica rigorosamente asettica.
Ispezionare visivamente il medicinale per opacità, colore alterato o presenza di eventuale particolato prima della somministrazione.
Eliminare il flaconcino se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene eventuale particolato.
Non agitare il flaconcino.
Prelevare il volume richiesto di evinacumab dal flaconcino o dai flaconcini in base al peso corporeo del paziente e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o destrosio 50 mg/mL (5%) per infusione. Mescolare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente.
Per i pazienti di peso pari o superiore a 45 kg, la sacca per infusione endovenosa deve contenere un volume massimo pari a 250 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o destrosio 50 mg/mL (5%).
Per i pazienti di peso compreso tra 26 kg e 44 kg, la sacca per infusione endovenosa deve contenere un volume massimo pari a 150 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o destrosio 50 mg/mL (5%).
Per i pazienti di peso compreso tra 3 kg e 25 kg, la sacca per infusione endovenosa deve contenere un volume massimo pari a 5 mL/kg. Il volume corrispondente per i pazienti di peso compreso tra 3 kg e 25 kg deve variare tra 15 mL e 125 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o destrosio 50 mg/mL (5%), somministrati a una velocità massima di 5 mL/kg/ora.
Non congelare o agitare la soluzione.
Eliminare qualsiasi parte inutilizzata rimasta nel flaconcino.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Ultragenyx Germany GmbH Rahel-Hirsch-Str. 10 10557 Berlino Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1551/001 EU/1/21/1551/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 17 giugno 2021 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/03/2026