Neupro lmg 24h Cerotto
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Neupro lmg 24h Cerotto: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Neupro 1 mg/24 h cerotto transdermico
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascun cerotto rilascia 1 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 5 cm2 contiene 2,25 mg di rotigotina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Cerotto transdermico.
Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre strati. La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta “Neupro 1 mg/24 h”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Neupro è indicato per il trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da moderata a grave negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.
Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.
Dosaggio
Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.
Si deve iniziare con una dose singola giornaliera di 1 mg/24 h. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata settimanalmente con incrementi di 1 mg/24 h fino ad un massimo di 3 mg/24 h. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni sei mesi.
Interruzione del trattamento
Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 1 mg/24 h preferibilmente a giorni alterni, fino alla completa sospensione di Neupro (vedere paragrafo 4.4). Seguendo questa procedura, non sono stati osservati fenomeni di rebound (peggioramento dei sintomi con intensità superiore a quella iniziale in seguito alla sospensione del trattamento).
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica: Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica grave, poiché ciò può determinare una clearance inferiore di rotigotina. Rotigotina non è stata valutata in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della funzionalità epatica.
Pazienti con compromissione renale: Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rotigotina nella popolazione pediatrica non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere
paragrafo 4.4).
Impiego e manipolazione:
Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l’altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene.
Se un cerotto dovesse staccarsi, un nuovo cerotto deve essere applicato per il tempo che resta dell’intervallo di somministrazione di 24 ore.
Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Risonanza magnetica per immagini e cardioversione
Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.
Ipotensione ortostatica
È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con rotigotina ma l’incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.
Sincope
Negli studi clinici condotti con rotigotina è stata riscontrata sincope ma con una frequenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo.
Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza
Rotigotina è stata associata alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza improvvisa di sonno. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore o sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.
Disturbi del controllo degli impulsi
I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che, in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina, possono verificarsi sintomi comportamentali correlati al disturbo del controllo degli impulsi che comprendono gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, abbuffate compulsive ed alimentazione incontrollata. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose/la sospensione graduale del trattamento.
Sindrome maligna da neurolettici
Sintomi riconducibili a una sindrome maligna da neurolettici sono stati riportati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Pensiero e comportamento anormale
Sono stati riportati pensiero e comportamento anormale che possono consistere in una varietà di manifestazioni che includono: ideazione paranoide, delirio, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e stato confusionale acuto.
Complicanze fibrotiche
In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dell’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.
Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell’ergot, possano indurne la comparsa.
Neurolettici
Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).
Monitoraggio oftalmologico
Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.
Applicazione di calore
Evitare di esporre l’area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.
Reazioni in sede di applicazione
Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si consiglia di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.
In caso di rash cutaneo o irritazione provocata dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea poiché l’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.
In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. rash allergico, compresi rash eritematosi, maculari, papulari o prurito), associata all’uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.
Edema periferico
Negli studi clinici condotti in pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo è stato osservato edema periferico.
Peggioramento
Si può verificare un fenomeno di peggioramento (augmentation). Il peggioramento comporta una insorgenza anticipata dei sintomi alla sera (o anche nel pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi in altre parti del corpo. Secondo i dati emersi da due studi di follow up in aperto, della durata di un anno, i sintomi che rivelano un peggioramento, sia clinicamente rilevante che non rilevante, potrebbero raggiungere percentuali fino al 9,4%. Tuttavia, in base a due studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6 mesi, un peggioramento clinicamente rilevante è
stato osservato nell’1,5% dei pazienti trattati con rotigotina rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. In due studi di follow up in aperto, condotti durante i 12 mesi seguenti, la percentuale di peggioramento clinicamente rilevante è stata del 2,9%. Nessuno di questi pazienti ha interrotto la terapia a causa del peggioramento. In uno studio di trattamento in aperto della durata di 5 anni si è verificato un peggioramento nell’11,9% dei pazienti trattati con le dosi approvate per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) (1-3 mg/24h) e nel 5,1% è stato considerato clinicamente rilevante. In questo studio la maggior parte degli episodi di peggioramento si sono verificati durante il primo ed il secondo anno di trattamento. Inoltre in questo studio è stata usata anche una dose più alta pari a 4 mg/24 h, che non è approvata per il trattamento dell’RLS, e che ha portato a tassi più elevati di peggioramento.
Sensibilità ai solfiti
Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Dal momento che rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, o altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcol in combinazione con rotigotina.
La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina, e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.
La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina.
La somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYP2C19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e il metabolismo di rotigotina nei volontari sani.
La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile, contraccezione nelle donne
Durante il trattamento con rotigotina le donne in età fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo per la prevenzione di gravidanze.
Non esistono dati adeguati relativi all’uso di rotigotina nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide (vedere
paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso di rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.
Allattamento
Dal momento che rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell’uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell’uomo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità
Per le informazioni sugli studi di fertilità, vedere paragrafo 5.3.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacco di sonno improvviso, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l’alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 748 pazienti trattati con Neupro e 214 pazienti trattati con placebo, nel 65,2% dei pazienti trattati con Neupro e nel 33,2% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.
All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.
Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con Neupro sono nausea, reazioni in sede di applicazione, condizioni asteniche e cefalea.
Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 34,2% dei 748 pazienti trattati con Neupro ha mostrato reazioni in sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e ha portato all’interruzione del trattamento con Neupro nel 7,2% dei soggetti.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi aggregati sopra menzionati condotti in pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo. All’interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| MedDRA classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità che può includere angioedema, edema della lingua ed edema delle labbra | |||
| Disturbi psichiatrici | Attacchi di sonno/ insorgenza improvvisa di sonno, disturbi del desiderio sessualea (compresi ipersessualità, aumento della libido), insonnia, disturbo del sonno, sogni anormali, disturbo del controllo degli impulsia (compresi gioco d’azzardo patologico, stereotipia/ punding, shopping compulsivoc) | Disturbo ossessivo compulsivo, disorientamento, agitazione | Comportamento aggressivo/ aggressioneb, abbuffate compulsive/disturbo dell’alimentazioneb, delirio, stato confusionale acuto | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Sonnolenza | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione | Ipotensione ortostatica | ||
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito, dispepsia | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazioni in sede di applicazione e di instillazionea (compresi eritema, prurito, irritazione, rash, dermatite, vescicole, dolore, eczema, infiammazione, |
Irritabilità, edema periferico |
| gonfiore, decolorazione, papule, esfoliazione, orticaria, ipersensibilità), condizioni astenichea (compresi affaticamento, astenia e malessere) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Esami diagnostici | Aumento del CPK (vedere Popolazioni speciali) |
a Termine di Alto Livello
b Osservati negli studi in aperto
c Osservati nel post-marketing
Esperienza post-marketing: ad oggi l’esperienza post-marketing è conforme al profilo delle reazioni avverse osservate negli studi clinici.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza
Rotigotina è stata associata a sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno. In casi isolati, “l’insorgenza improvvisa di sonno” si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7.
Disturbi del controllo degli impulsi
Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, abbuffate compulsive ed alimentazione incontrollata possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Tasso di interruzione
Il tasso d’interruzione è stato studiato in 3 studi clinici di durata fino a 3 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stata del 25-38% durante il primo anno, del 10% nel secondo anno e dell’11% nel terzo anno. Una valutazione periodica dell’efficacia deve essere effettuata insieme alla valutazione della sicurezza che comprenda il fenomeno dell’augmentation.
Popolazioni speciali
Eventi avversi di aumento del CPK sono stati osservati con rotigotina negli studi clinici condotti in Giappone. Questi si sono verificati nel 3,4% di soggetti giapponesi trattati con rotigotina rispetto all’1,9% trattati con placebo in studi in doppio cieco. La maggior parte degli eventi avversi di aumento del CPK, osservati in tutti gli studi in doppio cieco ed in aperto, si sono risolti e sono stati considerati di severità lieve. I livelli di CPK non sono stati misurati sistematicamente nelle altre popolazioni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.
Gestione del sovradosaggio
Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la rimozione del(i) cerotto(i) in quanto dopo la rimozione del(i) cerotto(i) l’assorbimento del medicinale viene interrotto e la concentrazione plasmatica di rotigotina si riduce rapidamente. Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa.
Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali. La dialisi non è ritenuta utile, poiché rotigotina non è eliminata con la dialisi.
Se è necessario interrompere rotigotina, questo deve essere fatto gradualmente per prevenire la sindrome neurolettica maligna.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiparkinsoniani, agonisti della dopamina; codice ATC: N04BC09.
Rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico, indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo.
Meccanismo d’azione
Si ritiene che rotigotina esplichi i suoi effetti positivi nella malattia di Parkinson mediante l’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 del caudato-putamen dell’encefalo.
Il preciso meccanismo di azione di rotigotina quale trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Si ritiene che rotigotina possa esercitare la propria attività principalmente tramite i recettori della dopamina.
Effetti farmacodinamici
Per quanto riguarda l’attività funzionale ai vari sottotipi di recettore e la loro distribuzione nel cervello, rotigotina è un’agonista del recettore D2 e D3 che agisce anche sui recettori D1, D4 e D5. Per quanto concerne i recettori non-dopaminergici, rotigotina ha mostrato attività antagonista verso il recettore alfa2B ed attività agonista verso i recettori 5HT1A, ma nessuna attività sul recettore 5HT2B.
Efficacia clinica
L’efficacia di rotigotina è stata valutata in 5 studi controllati con placebo con più di 1400 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica. L’efficacia è stata dimostrata in studi controllati in pazienti trattati fino a 29 settimane. L’effetto è stato mantenuto per un periodo di 6 mesi.
Le variazioni dal basale nella International RLS Rating Scale (IRLS) e CGI-parametro 1 (gravità della malattia) erano i parametri di efficacia primaria. Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo alle dosi 1 mg/24h, 2 mg/24h e 3 mg/24h.
Dopo 6 mesi di trattamento di mantenimento in pazienti con RLS da moderata a grave, i valori di base della scala IRLS sono migliorati da 30,7 a 20,7 per il gruppo placebo e da 30,2 a 13,8 per il gruppo rotigotina. La differenza media adattata era di -6,5 punti (CI 95% -8,7; -4,4, p< 0,0001).
I pazienti responder valutati tramite la CGI-I (molto migliorato, estremamente migliorato) sono stati del 43,0% e del 67,5% per placebo e rotigotina rispettivamente (differenza 24,5% CI 95%: 14,2%;
34,8%, p<0,0001).
In uno studio controllato verso placebo della durata di 7 settimane, sono stati valutati i parametri polisonnografici. Rotigotina ha significativamente ridotto l’indice di movimento periodico dell’arto (Periodic Limb Movement Index: PLMI) da 50,9 a 7,7 vs 37,4 a 32,7 per il placebo (p< 0,0001).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente rotigotina, che viene assorbita dalla cute. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono stabili con un’applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose negli intervalli compresi tra 1 mg/24 h e 24 mg/24 h.
In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.
La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità di rotigotina sono comprese tra 2% (arto superiore versus fianco) e 46% (spalla versus coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante sull’esito clinico.
Distribuzione
In vitro, il legame di rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa 92%. Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg.
Biotrasformazione
Rotigotina viene ampiamente metabolizzata. Il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione di rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati, biologicamente inattivi.
I dati sui metaboliti sono incompleti.
Eliminazione
Circa il 71% di rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.
La clearance di rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione totale è compresa tra 5 e 7 ore. Il profilo farmacocinetico mostra un’eliminazione bifasica con un’emivita iniziale di circa 2-3 ore.
Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate alla presenza di cibo o di disturbi gastrointestinali.
Categorie particolari di pazienti
Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradatamente aumentata in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età.
Compromissione epatica e renale
Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina.
Neupro non è stato studiato nei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica.
I livelli plasmatici dei coniugati di rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.
Dopo una dose singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame con i tessuti contenenti melanina (ad es. gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.
In uno studio di 3 mesi, condotto su ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m2. Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmina. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all’esame istopatologico routinario dell’occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta.
In studi di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell’utero di femmine trattate con dosi medie e alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerate non rilevanti per l’uomo. Gli effetti di rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo.
Rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto rotigotina
non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.
Rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test in vitro sul linfoma nel topo (Mouse Lymphoma Assay) dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico di rotigotina. Questo effetto non è stato confermato in vivo nel test del micronucleo nel topo (Mouse Micronucleus Test) e nel test della sintesi non programmata del DNA (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato più o meno parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Strato di supporto:
Pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio,
colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7).
Matrice autoadesiva:
Poli(dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato, Povidone K90,
sodio metabisolfito (E223), ascorbile palmitato (E304) e DL-α-tocoferolo (E307).
Strato protettivo:
Pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Bustina a strappo in scatola di cartone: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta.
L’astuccio contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (confezione multipla contenente 2 confezioni da 42), 90 o 100 (confezione multipla contenente 2 confezioni da 50) cerotti transdermici sigillati in bustina singola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo. Dopo la rimozione, piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo lontano dalla portata dei bambini. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
UCB Manufacturing Ireland Ltd. Shannon, Industrial Estate,
Co. Clare, Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/05/331/038 – 046
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 Febbraio 2006 Data dell’ultimo rinnovo: 17 Febbraio 2011
10.0 Data di revisione del testo
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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Neupro 2 mg/24 h – 28 Cer 2 mg/24 H
- Neupro 4 mg/24 h – 28 Cer 8 mg/24 H