Home Schede Tecniche Nucala – Mepolizumab: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nucala – Mepolizumab: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nucala: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di NucalaINDICE DELLA SCHEDA

Nucala: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Nucala 100 mg polvere per soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni fiala contiene 100 mg di mepolizumab. Dopo la ricostituzione, ogni mL di soluzione contiene 100 mg di mepolizumab.

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per soluzione iniettabile. Polvere liofilizzata di colore bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Nucala è indicato come terapia aggiuntiva per l’asma eosinofilico refrattario severo in pazienti adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Nucala deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’asma eosinofilico refrattario severo.

Posologia

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

La dose raccomandata di mepolizumab è 100 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Bambini di età compresa tra 6 e 11 anni

La dose raccomandata di mepolizumab è 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Nucala è destinato al trattamento a lungo termine. La necessità di continuare la terapia deve essere presa in considerazione, almeno con cadenza annuale, sulla base di quanto stabilito dal medico nella valutazione della gravità della malattia del paziente e in base al livello di controllo delle riacutizzazioni.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La posologia di Nucala in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con asma eosinofilico refrattario severo è stata determinata sulla base di limitati studi di efficacia, farmacocinetica e farmacodinamica e supportata da dati estrapolati da modelli e simulazioni (vedere paragrafì 5.1 e 5.2). Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale ed epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Nucala deve essere somministrato solo tramite iniezione sottocutanea da parte di un operatore sanitario. L’iniezione può essere fatta nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome.

La polvere deve essere ricostituita prima della somministrazione e la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ogni fiala di Nucala deve essere utilizzata per un solo paziente, e ogni residuo di medicinale nella fiala deve essere smaltito.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Allo scopo di migliorare la tracciabilità dei medicinali di origine biologica, il nome del prodotto somministrato e il numero del lotto di produzione devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente.

Riacutizzazioni dell’asma

Nucala non deve essere usato per il trattamento delle riacutizzazioni dell’asma.

Durante il trattamento, possono verificarsi sintomi indesiderati correlati all’asma o riacutizzazioni. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico se l’asma rimane incontrollata o peggiora dopo l’inizio del trattamento.

Corticosteroidi

Non è raccomandata l’interruzione improvvisa dei corticosteroidi dopo l’inizio della terapia con Nucala. La riduzione delle dosi di corticosteroidi, se necessaria, deve essere graduale ed eseguita sotto la supervisione di un medico.

Ipersensibilità e reazioni correlate alla somministrazione

A seguito della somministrazione di Nucala si sono verificate reazioni sistemiche acute e ritardate, incluse reazioni di ipersensibilità (ad es. anafilassi, orticaria, angioedema, eruzione cutanea, broncospasmo, ipotensione). Tali reazioni, generalmente, si verificano entro poche ore dalla somministrazione, ma in alcuni

casi hanno avuto un inizio ritardato (ad esempio, generalmente entro alcuni giorni). Queste reazioni si possono verificare per la prima volta dopo un lungo periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni da parassiti

Gli eosinofili possono essere coinvolti nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. I pazienti con pre-esistenti infezioni da elminti devono essere trattati prima di iniziare la terapia. Se i pazienti contraggono l’infezione durante il trattamento con Nucala e non rispondono al trattamento anti-elmintico, deve essere presa in considerazione l’interruzione temporanea della terapia.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in una dose da 100 mg, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance di mepolizumab. L’aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie (ad esempio IL-6), attraverso l’interazione con i loro recettori specifici sugli epatociti, hanno dimostrato di sopprimere la formazione di enzimi CYP450 e trasportatori di farmaci, tuttavia, l’innalzamento dei marcatori sistemici pro- infiammazione nell’asma eosinofilico refrattario severo è minimo e non c’è evidenza dell’espressione del recettore alfa IL-5 sugli epatociti. Il potenziale di interazioni con mepolizumab è quindi considerato basso.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Esiste una quantità limitata di dati (meno di 300 esiti della gravidanza) dell’uso di mepolizumab in donne in gravidanza.

Mepolizumab attraversa la barriera placentare nelle scimmie. Studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale danno a carico del feto umano non è noto.

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Nucala durante la gravidanza. La somministrazione di Nucala alle donne in gravidanza deve essere presa in considerazione solo qualora il beneficio atteso per la madre sia maggiore di qualsiasi possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non vi sono dati riguardanti l’escrezione di mepolizumab nel latte materno. Tuttavia, mepolizumab è stato escreto nel latte di scimmie cynomolgus con concentrazioni inferiori allo 0,5% di quelle rilevate nel plasma.

È necessario stabilire se interrompere l’allattamento o la terapia con Nucala tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti negativi dei trattamenti anti-IL5 sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Nucala non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti e adolescenti

Negli studi clinici condotti in soggetti con asma eosinofilico refrattario severo, le reazioni avverse più comunemente riferiscono di effetti indesiderati durante il trattamento quali mal di testa, reazioni al sito di iniezione e mal di schiena.

Tabella delle reazioni avverse

Durante tre studi clinici controllati con placebo della durata da 24 a 52 settimane un totale di 896 adulti e 19 adolescenti con asma eosinofilico refrattario severo ha ricevuto una dose di mepolizumab per via sottocutanea o endovenosa.

La tabella seguente presenta gli effetti indesiderati dei due studi controllati verso placebo in pazienti trattati con mepolizumab 100 mg per via sottocutanea (n=263).

Il profilo di sicurezza di mepolizumab in pazienti con asma eosinofilico refrattario severo (n = 998) trattati per una mediana di 2,8 anni (intervallo da 4 settimane a 4,5 anni) in studi di estensione in aperto è stato simile a quello osservato negli studi controllati con placebo.

La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro ( <1/10.000) e non nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi ed organi Reazioni avverse Frequenza
Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto respiratorio inferiore
Infezioni del tratto urinario Faringite
Comune
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità (sistemiche di natura allergica)* Anafilassi** Comune
Rara
Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Comune
Patologie gastrointestinali Dolore alla parte superiore dell’addome Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eczema Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni correlate alla somministrazione (sistemiche di natura non allergica)*** Reazioni locali al sito di iniezione
Piressia
Comune

*Reazioni sistemiche tra cui ipersensibilità sono state riportate con un’incidenza complessiva paragonabile a quella del placebo. Per esempi delle manifestazioni riportate associate all’uso del medicinale, nonchè per una descrizione del tempo necessario all’esordio, vedere paragrafo 4.4.

**Da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione.

***Le manifestazioni più comuni associate a reazioni sistemiche di natura non allergica correlate alla somministrazione sono state eruzione cutanea, vampate e mialgia; queste manifestazioni sono state segnalate raramente e in < 1% dei soggetti trattati con mepolizumab 100 mg per via sottocutanea.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Le reazioni locali al sito di iniezione

In due studi controllati con placebo l’incidenza di reazioni locali al sito di iniezione con mepolizumab 100 mg per via sottocutanea e placebo era pari all’8% ed al 3%, rispettivamente.

Questi eventi sono stati tutti non gravi, di intensità da lieve a moderata e la maggior parte risolta nel giro di pochi giorni. Le reazioni locali al sito di iniezione si sono verificate soprattutto all’inizio del trattamento ed entro le prime 3 iniezioni e riportate con minor frequenza per le iniezioni successive.

Le manifestazioni più comunemente riferite con tali eventi includevano dolore, eritema, gonfiore, prurito e sensazione di bruciore.

Popolazione pediatrica

Trentasette adolescenti (età 12-17 anni) sono stati arruolati in quattro studi controllati con placebo (25 trattati con mepolizumab per via endovenosa o sottocutanea) della durata da 24 a 52 settimane. Trentasei pazienti pediatrici (età 6-11 anni) hanno ricevuto mepolizumab per via sottocutanea per 12 settimane in uno studio in aperto della durata di 12 settimane. Dopo un’interruzione del trattamento per 8 settimane, 30 di questi pazienti hanno ricevuto mepolizumab per ulteriori 52 settimane. Il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono state identificate ulteriori reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dosi singole fino a 1500 mg sono state somministrate per via endovenosa in un trial clinico a pazienti con malattia eosinofilica senza evidenza di tossicità dose-correlata.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio da mepolizumab. In caso di sovradosaggio, deve essere fornito un trattamento di supporto al paziente e deve essere instaurato un adeguato monitoraggio, se necessario.

Una gestione ulteriore deve essere secondo indicazioni cliniche o in base alle raccomandazioni del Centro Antiveleni, ove disponibile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie respiratorie ostruttive, altri farmaci per le malattie respiratorie ostruttive, codice ATC: R03DX09.

Meccanismo d’azione

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG1, kappa), il cui target è l’interleuchina-5 (IL-5) umana per la quale ha elevata affinità e specificità. IL-5 è la citochina principale responsabile per la crescita e la differenziazione, il reclutamento, l’attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Mepolizumab inibisce la bioattività della IL-5 con potenza nanomolecolare bloccando il legame di IL-5 alla catena alfa del complesso recettoriale IL-5 espresso sulla superficie delle cellule degli eosinofili, di conseguenza, inibisce il segnale dell’IL-5 e riduce la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili.

Effetti farmacodinamici

In pazienti con asma eosinofilico refrattario severo (adulti/adolescenti) a seguito della somministrazione di una dose di 100 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane per 32 settimane, la conta geometrica media degli eosinofili nel sangue si è ridotta da un valore basale di 290 cellule/µL a un valore di 40 cellule/µL alla settimana 32 (n=182), una riduzione dell’84% rispetto a placebo.

Questa entità della riduzione degli eosinofili nel sangue è stata mantenuta in pazienti con asma eosinofilico refrattario severo (n = 998) trattati per una mediana di 2,8 anni (intervallo da 4 settimane a 4,5 anni) in studi di estensione in aperto.

Nei bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni con asma eosinofilico refrattario severo cui mepolizumab è stato somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane per 52 settimane, gli eosinofili ematici si sono ridotti da una conta di media geometrica al basale alla settimana 52 di 306 ( n=16) a 48 (n = 15) dopo somministrazione di 40 mg (per un peso < 40 kg) e da 331 a 44 cellule / µL (n = 10) dopo 100 mg (per un peso ≥ 40 kg), una riduzione rispetto al basale del 85% e l’ 87%, rispettivamente. In adulti, adolescenti e bambini, questo ordine di grandezza di riduzione è stato osservato entro le 4 settimane di trattamento.

Immunogenicità

In linea con la potenziale immunogenicità di proteine e peptidi per uso terapeutico, dopo il trattamento i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-mepolizumab. Negli studi controllati con placebo, 15/260 (6%) degli adulti e adolescenti trattati con una dose da 100 mg per via sottocutanea avevano anticorpi anti- mepolizumab rilevabili dopo aver ricevuto almeno una dose di mepolizumab.

Il profilo di immunogenicità di mepolizumab in pazienti con asma eosinofilico refrattario severo (n=998) trattati per una mediana di 2,8 anni (intervallo da 4 settimane a 4,5 anni) in studi di estensione in aperto è stato simile a quello osservato negli studi controllati con placebo.

In bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma eosinofilico refrattario severo a seguito di somministrazione di 40 mg (per un peso < 40kg) o di 100 mg per via sottocutanea (per un peso ≥ 40 kg), 2/35 (6%) hanno mostrato anticorpi anti-mepolizumab rilevabili dopo aver ricevuto almeno una dose di mepolizumab durante la breve fase iniziale dello studio. Nessun bambino ha avuto anticorpi anti- mepolizumab rilevabili durante la fase a lungo termine dello studio. Gli anticorpi neutralizzanti sono stati individuati in un soggetto adulto. Gli anticorpi anti-mepolizumab non hanno impattato in modo apprezzabile la farmacocinetica e la farmacodinamica di mepolizumab nella maggior parte dei pazienti e non vi era alcuna evidenza di una correlazione tra titoli anticorpali e la variazione nel livello di eosinofili nel sangue.

Efficacia clinica

L’efficacia di mepolizumab nel trattamento di un gruppo mirato di pazienti con asma eosinofilico refrattario severo è stata valutata in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli della durata da 24 a 52 settimane, in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Questi pazienti includevano quelli rimasti non controllati (con almeno due riacutizzazioni gravi nei 12 mesi precedenti) con il loro attuale standard di cura, ivi incluse elevate dosi di corticosteroidi inalatori (ICS) più un trattamento (o trattamenti) di mantenimento supplementare(i), oppure pazienti dipendenti da corticosteroidi sistemici. Ulteriori trattamenti di mantenimento includevano beta2

-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione (LABA), modificatori dei leucotrieni, antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA), teofillina, e corticosteroidi orali (OCS).

I due studi sulle riacutizzazioni MEA112997 e MEA115588 hanno arruolato un totale di 1192 pazienti, 60% donne, con età media di 49 anni (range 12-82). La percentuale di pazienti in mantenimento con OCS è stata del 31% e 24%, rispettivamente. I pazienti dovevano avere una storia di due o più riacutizzazioni gravi che avevano richiesto un trattamento con corticosteroidi per via orale o sistemica negli ultimi 12 mesi e una funzione polmonare al basale ridotta (pre-broncodilatatore FEV1< 80% negli adulti e < 90% negli adolescenti). Il numero medio di riacutizzazioni nell’anno precedente era 3,6 e la media del FEV1 predetto pre-broncodilatatore era del 60%. Nel corso degli studi i pazienti hanno continuato a ricevere il proprio medicinale per l’asma.

Per lo studio MEA115575 sul risparmio di corticosteroidi orali sono stati arruolati 135 pazienti totali (55% erano donne con età media di 50 anni) che erano in trattamento quotidiano con OCS (5-35 mg al giorno), ed elevate dosi di ICS in aggiunta ad un ulteriore medicinale di mantenimento.

Studio dose ranging di efficacia MEA112997 (DREAM)

Nello studio MEA112997, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, multicentrico della durata di 52 settimane in 616 pazienti con asma eosinofilico refrattario severo, mepolizumab ha ridotto in maniera significativa le riacutizzazioni di asma clinicamente significative (definite come peggioramento dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi orali/sistemici e/o ospedalizzazione e/o visite al pronto soccorso) quando somministrato a dosi di 75 mg, 250 mg o 750 mg per via endovenosa rispetto al placebo (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Frequenza delle riacutizzazioni clinicamente significative alla settimana 52 nella popolazione intent to treat

Mepolizumab per via endovenosa Placebo
75mg n=153 250mg n=152 750mg n=156 n= 155
Tasso/anno riacutizzazioni 1,24 1,46 1,15 2,40
Percentuale di riduzione 48% 39% 52%
Rapporto (95% CI) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64)
Valore di p <0,001 <0,001 <0,001

Studio MEA115588 sulla riduzione delle riacutizzazioni (MENSA)

MEA115588 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, multicentrico che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di mepolizumab come terapia aggiuntiva in 576 pazienti con asma eosinofilico refrattario severo definita come livello di eosinofili nel sangue periferico maggiore o uguale a 150 cellule/µL all’inizio del trattamento oppure maggiore o uguale a 300 cellule/µL nei precedenti 12 mesi.

I pazienti hanno ricevuto mepolizumab 100 mg somministrato per via sottocutanea, mepolizumab 75 mg somministrato per via endovenosa, o placebo una volta ogni 4 settimane per 32 settimane. L’endpoint primario era la frequenza di riacutizzazioni d’asma clinicamente significative e la loro riduzione statisticamente significativa (p<0,001) in entrambi i bracci di trattamento con mepolizumab rispetto al placebo. La tabella 2 riporta i risultati degli endpoint primari e secondari per i pazienti trattati con mepolizumab per via sottocutanea oppure con placebo.

Tabella 2: Risultati degli endpoint primari e secondari alla settimana 32 nella popolazione intent to treat (MEA115588)

Mepolizumab 100 mg
(via sottocutanea) N= 194
Placebo N= 191
Endpoint primari
Frequenza di riacutizzazioni clinicamente significative
Tasso annuo di riacutizzazione 0,83 1,74
Percentuale di riduzione Rapporto (95% CI) 53%
0,47 (0,35; 0,64)
Valore di p <0,001
Endpoint secondari
Frequenza delle riacutizzazioni che hanno richiesto ospedalizzazioni/visite di pronto soccorso
Tasso annuo di riacutizzazione 0,08 0,20
Percentuale di riduzione Rapporto (95% CI) 61%
0,39 (0,18; 0,83)
_
Valore di p 0,015
Frequenza delle riacutizzazioni che hanno richiesto ospedalizzazioni
Tasso annuo di riacutizzazione 0,03 0,10
Percentuale di riduzione Rapporto (95% CI) 69%
0,31 (0,11; 0,91)
_
Valore di p 0,034
FEV1 (mL) pre-broncodilatatore alla settimana 32
Basale (SD) 1730 (659) 1860 (631)
Variazione media dal basale (SE) 183 (31) 86 (31)
Differenza (mepolizumab vs.
placebo)
98
95% CI (11;184)
Valore di p 0,028
St.
George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 32
Basale (SD) 47,9 (19, 5) 46,9 (19,8)
Variazione media dal basale (SE) -16,0 (1,1) -9,0 (1,2)
Differenza (mepolizumab vs.
placebo)
-7,0
95% CI (-10,2, -3,8)
Valore di p <0,001

Riduzione del tasso di riacutizzazione in base alla conta degli eosinofili nel sangue al basale
La tabella 3 mostra i risultati di una analisi combinata dei due studi di riacutizzazione (MEA112997 e MEA115588) in base alla conta degli eosinofili nel sangue al basale.
Il tasso di riacutizzazione nel braccio placebo aumenta con l’incremento della conta degli eosinofili nel sangue al basale.
Il tasso di riduzione con mepolizumab era maggiore nei pazienti con livelli ematici di eosinofili più alti.
Tabella 3: Analisi combinata del tasso di riacutizzazioni clinicamente significative in base alla conta degli eosinofili nel sangue al basale in pazienti con asma eosinofilico refrattario severo

Mepolizumab

75 mg IV/100 mg SC N=538

Placebo N=346
MEA112997+MEA115588
<150 cellule/L
n 123 66
Tasso annuo di riacutizzazione 1,16 1,73
Mepolizumab vs.
placebo
Rapporto (95% CI) 0,67 (0,46;0,98)
da 150 a <300 cellule/L
n 139 86
Tasso annuo di riacutizzazione 1,01 1,41
Mepolizumab vs.
placebo
Rapporto (95% CI) 0,72 (0,47;1,10)
da 300 a <500 cellule/L
n 109 76
Tasso annuo di riacutizzazione 1,02 1,64
Mepolizumab vs.
placebo
Rapporto (95% CI) 0,62 (0,41;0,93)
500 cellule/L
n 162 116
Tasso annuo di riacutizzazione 0,67 2,49
Mepolizumab vs.
placebo
Rapporto (95% CI) 0,27 (0,19;0,37)

Studio MEA 115575 (SIRIUS) sulla riduzione dei corticosteroidi orali

Lo studio MEA115575 ha valutato l’effetto di mepolizumab 100 mg somministrato per via sottocutanea sulla riduzione della necessità di mantenere icorticosteroidi orali (OCS) mantenendo il controllo dell’asma nei soggetti con asma eosinofilico refrattario- severo. I pazienti avevano una conta degli eosinofili nel sangue

≥150/L al basale o una conta di ≥300/L nei 12 mesi precedenti allo screening.

Durante il periodo di trattamento ai pazienti sono stati somministrati mepolizumab o placebo una volta ogni 4 settimane. Durante lo studio i pazienti hanno continuato a ricevere il consueto medicinale per l’asma con l’eccezione della loro dose di OCS che è stata ridotta ogni 4 settimane durante la fase di riduzione degli OCS (settimane 4-20), purchè il controllo dell’asma fosse mantenuto.

In totale sono stati arruolati 135 pazienti: l’età media era di 50 anni, il 55% era di sesso femminile, il 48% era in trattamento con steroidi per via orale da almeno 5 anni. La dose equivalente media di prednisone al basale era pari a circa 13 mg al giorno.

L’endpoint primario era la riduzione percentuale della dose giornaliera di OCS (settimane 20-24), pur mantenendo il controllo dell’asma secondo categorie definite di riduzione della dose (vedere Tabella 4). Le categorie predefinite includevano la percentuale di riduzione in un intervallo dal 90 al 100% di riduzione, fino a nessuna riduzione della dose di prednisone dalla fine della fase di ottimizzazione. Il confronto tra mepolizumab e placebo è stato statisticamente significativo (p=0,008).

Tabella 4: Risultati degli endpoint primari e secondari nello studio MEA115575

Popolazione ITT
Mepolizumab 100 mg
(via sottocutanea) N= 69
Placebo N= 66
Endpoint primari
Percentuale di riduzione degli OCS rispetto al basale (settimane 20-24)
90% – 100%
75% – <90%
50% – <75%
>0% – <50%
Nessuna diminuzione degli OCS/mancanza di controllo dell’asma/sospensione del trattamento
16 (23%)

12 (17%)

9 (13%)

7 (10%)

25 (36%)

7(11%)

5 (8%)

10 (15%)
7(11%)

37 (56%)

Odds ratio (95% CI) 2,39 (1,25; 4,56)
Valore di p 0,008
Endpoint secondari (settimane 20-24)
Riduzione della dose giornaliera di OCS a 0 mg/die 10 (14%) 5 (8%)
Odds ratio (95% CI) 1,67 (0,49; 5,75)
Valore di p 0,414
Riduzione della dose giornaliera
di OCS a ≤5mg/die
37 (54%) 21 (32%)
Odds ratio (95% CI) 2,45 (1,12; 5,37)
Valore di p 0,025
Riduzione mediana della dose giornaliera di OCS rispetto al basale (95% CI) 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3)
Differenza mediana (95% CI) -30,0 (-66,7; 0,0)
Valore di p 0,007

Studi di estensione in aperto in asma eosinofilico refrattario severo MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) e 201312 (COSMEX)

Il profilo di efficacia a lungo termine di Nucala nei pazienti con asma eosinofilico refrattario severo (n=998) trattati per una mediana di 2,8 anni (intervallo da 4 settimane a 4,5 anni) in studi di estensione in aperto MEA115666, MEA115661 e 201312 è stato generalmente coerente con i 3 studi controllati con placebo.

Popolazione pediatrica

Asma eosinofilico refrattario severo

Nello studio MEA115588 e nello studio in doppio cieco controllato con placebo 200862, sono stati arruolati 34 adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età). Di questi 34 soggetti: 12 hanno ricevuto placebo, 9 hanno ricevuto mepolizumab 75 mg per via endovenosa, e 13 hanno ricevuto 100 mg per via sottocutanea.

In un’analisi combinata di questi studiun 40% di riduzione nelle riacutizzazioni clinicamente significative è stato osservato negli adolescenti a seguito di trattamento con mepolizumab in confronto a placebo (rate ratio 0.60; 95% IC: 0.17, 2.10).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

A seguito di somministrazione per via sottocutanea nei pazienti con asma, mepolizumab ha manifestato una farmacocinetica all’incirca proporzionale alla dose in un intervallo di dosi da 12,5 mg a 250 mg.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea in soggetti sani o nei pazienti con asma, mepolizumab è stato assorbito lentamente, con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Tmax) che va da 4 a 8 giorni.

A seguito ad una singola somministrazione sottocutanea nell’addome, coscia o braccio di soggetti sani, la biodisponibilità assoluta di mepolizumab era del 64%, 71% e 75%, rispettivamente. In pazienti con asma la biodisponibilità assoluta di mepolizumab somministrato per via sottocutanea nel braccio variava da 74% a 80%. In seguito a somministrazione sottocutanea ripetuta ogni 4 settimane, c’è un accumulo di circa il doppio allo steady state.

Distribuzione

In seguito ad una singola somministrazione per via endovenosa a pazienti con asma, mepolizumab si distribuisce con un volume medio di distribuzione di 55-85 mL/kg.

Biotrasformazione

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato degradato dagli enzimi proteolitici che sono ampiamente distribuiti nel corpo e non limitati al tessuto epatico.

Eliminazione

In seguito ad una singola somministrazione per via endovenosa a pazienti con asma, la clearance sistemica media (CL) variava da 1,9 a 3,3 mL/giorno/kg, con un’emivita media terminale di circa 20 giorni. Dopo la somministrazione sottocutanea di mepolizumab l’emivita terminale media (t ½) variava da 16 a 22 giorni. In un’analisi farmacocinetica di popolazione la clearance sistemica di mepolizumab era di 3,1 mL/giorno/kg.

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica sono disponibili dati limitati di farmacocinetica (59 soggetti con esofagite eosinofila, 55 soggetti con asma eosinofilico refrattario severo). In uno studio pediatrico condotto in soggetti di età compresa tra 2 e 17 anni è stata valutata la farmacocinetica di mepolizumab per via endovenosa mediante analisi farmacocinetica. La farmacocinetica pediatrica era ampiamente prevedibile in base a quella degli adulti, dopo aver tenuto conto del peso corporeo. La farmacocinetica di mepolizumab in soggetti adolescenti con asma eosinofilico refrattario severo inclusi negli studi di fase 3 è stata coerente con quella degli adulti (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio in aperto, non controllato, della durata di 12 settimane sono stati studiati i profili farmacocinetici nella popolazione pediatrica a seguito di somministrazione per via sottocutanea in soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni con asma eosinofilico refrattario severo.

I profili farmacocinetici nella popolazione pediatrica erano ampiamente confrontabili con quelli degli adulti e degli adolescenti, tenuto conto del peso corporeo e della biodisponibilità. La biodisponibilità assoluta per via sottocutanea sembra completa in confronto a quella osservata negli adulti e negli adolescenti, che è del 76%. L’esposizione a seguito di somministrazione sottocutanea di 40mg (per un peso <40 kg) o di 100 mg (per un peso ≥ 40 kg) è stata di 1,32 e 1,97 volte quella osservata negli adulti con 100 mg.

La ricerca di un regime sottocutaneo di 40 mg somministrati ogni 4 settimane nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni in un range ampio di peso corporeo compreso tra 15 e 70 kg con modelli PK e di simulazione, preannuncia che l’esposizione a questo regime di dosaggio rimarrebbe in media entro il 38% degli adulti che hanno ricevuto 100 mg. Questo regime di dosaggio è considerato accettabile dato l’elevato indice terapeutico di mepolizumab.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti anziani (≥65 anni) in tutti gli studi clinici (N=90). Tuttavia, nell’analisi farmacocinetica di popolazione non c’erano indicazioni di un effetto dovuto all’età sulla farmacocinetica di mepolizumab in un intervallo di età dai 12 agli 82 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali per studiare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di mepolizumab. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina i cui valori siano tra 50 e 80 mL/min.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con valori di clearance della creatinina <50mL/min.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali per studiare l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di mepolizumab. Poichè mepolizumab viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, non limitati al tessuto epatico, non è atteso che le modificazioni della funzionalità epatica abbiano alcun effetto sull’eliminazione di mepolizumab.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Poichè mepolizumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi sulla genotossicità o cancerogenicità.

Tossicologia e/o farmacologia animale

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza o degli studi di tossicità a dosi ripetute nelle scimmie. La somministrazione endovenosa e sottocutanea alle scimmie è stata associata ad una riduzione nella conta degli eosinofili periferici e del polmone, con nessun rilievo tossicologico.

Si ritiene che gli eosinofili siano associati alla risposta immunitaria ad alcune infezioni sostenute da parassiti. Studi condotti nei topi trattati con anticorpi anti IL-5 o geneticamente carenti di IL-5 o eosinofili non hanno mostrato una riduzione della capacità di eliminare infezioni parassitarie.

La rilevanza di questi risultati per l’uomo non è nota.

Fertilità

In uno studio di fertilità e di tossicità riproduttiva generale nei topi eseguito con un anticorpo analogo che inibisce la IL-5 nei topi non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità. Questo studio non ha compreso la discendenza o una valutazione funzionale della discendenza.

Gravidanza

Nelle scimmie mepolizumab non ha avuto alcun effetto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale e post-natale della progenie (compresa la funzione immununitaria).

Non sono stati eseguiti esami per le malformazioni scheletriche o interne. I dati nelle scimmie cynomolgus dimostrano che mepolizumab attraversa la placenta. Le concentrazioni di mepolizumab erano circa 1,2-2,4 volte superiori nei cuccioli rispetto alle madri per diversi mesi dopo il parto e non hanno influenzato il sistema immunitario dei bambini.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Saccarosio

Sodio fosfato dibasico eptaidrato Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

4 anni

Dopo ricostituzione

La stabilità chimica e fisica del prodotto medicinale ricostituito è stata dimostrata per 8 ore se conservato al di sotto di 30°C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura inferiore ai 25°C. Non congelare.

Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Fiala di vetro tipo I da 10 mL trasparente, incolore, con tappo di gomma bromobutilica e una ghiera in alluminio con plastica flip-cap contenente 100 mg di polvere per soluzione iniettabile.

Confezioni: 1 fiala

Confezione multipla che contiene 3 (3 confezioni da 1) fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

La ricostituzione deve essere effettuata in condizioni di asepsi. Istruzioni per la ricostituzione per ogni fiala

Ricostituire il contenuto della fiala con 1,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili preferibilmente utilizzando una siringa da 2 a 3 mL e un ago di calibro 21. Il flusso di acqua sterile deve essere diretto verticalmente sul centro del composto liofilizzato. Lasciare che la fiala riposi a temperatura ambiente durante la ricostituzione, agitando delicatamente la fiala per 10 secondi con movimento circolare a intervalli di 15 secondi fino a quando la polvere è sciolta.

Nota: la soluzione ricostituita non deve essere agitata durante la procedura poichè questo potrebbe portare alla formazione di schiuma o a precipitazione. Generalmente la ricostituzione è completa entro i 5 minuti successivi all’aggiunta di acqua sterile, ma potrebbe richiedere più tempo.

Se per ricostituire Nucala viene utilizzato un dispositivo meccanico per la ricostituzione (swirler), la ricostituzione può essere ottenuta agitando a 450 rpm per non più di 10 minuti. In alternativa è accettabile una velocità di rotazione a 1000 rpm per non più di 5 minuti.

Dopo la ricostituzione, Nucala deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso per valutare la presenza di particelle e la limpidezza. La soluzione deve essere da limpida ad opalescente, da incolore a giallo pallido o marrone pallido, priva di particelle visibili. Tuttavia sono previste ed accettabili piccole bolle d’aria. Se restano delle particelle in soluzione o se la soluzione appare torbida o lattescente, la soluzione non deve essere usata. La soluzione ricostituita, se non utilizzata immediatamente deve essere:

Protetta dai raggi solari

Conservata al di sotto di 30°C, non congelata

Scartata se non utilizzata entro 8 ore dalla ricostituzione

Istruzioni per la somministrazione della dose da 100 mg

Per la somministrazione sottocutanea deve essere utilizzata preferibilmente 1 siringa di polipropilene da 1 mL che sia fornita di un ago monouso di calibro da 21 fino a 27 x 0,5 pollici (13 mm).

Appena prima della somministrazione, aspirare 1 mL di Nucala ricostituito. Non agitare la soluzione ricostituita durante la procedura in quanto ciò potrebbe portare alla formazione di schiuma o a precipitazione.

Somministrare 1 mL (equivalente a 100 mg di mepolizumab) tramite iniezione per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome.

Istruzioni per la somministrazione della dose da 40 mg

Per la somministrazione sottocutanea deve essere utilizzata preferibilmente 1 siringa di polipropilene da 1 mL che sia fornita di un ago monouso di calibro da 21 fino a 27 x 0,5 pollici (13 mm).

Appena prima della somministrazione, aspirare 0,4 mL di Nucala ricostituito. Non agitare la soluzione ricostituita durante la procedura in quanto ciò potrebbe portare alla formazione di schiuma o a precipitazione. Smaltire la soluzione rimanente.

Somministrare 0,4 mL (equivalente a 40 mg di mepolizumab) tramite iniezione per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Currabinny

Carrigaline Contea di Cork Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/15/1043/001 EU/1/15/1043/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 02 Dicembre 2015

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/07/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Nucala – Sc 1 fl 100 mg (Mepolizumab)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prescrivibile SSN su Piano Terapeutico AIFA dedicato, BT, Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line) ATC: R03DX09 AIC: 044648018 Prezzo: 1792,47 Ditta: Glaxosmithkline Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983