Pyrukynd
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pyrukynd: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di mitapivat (come solfato).
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,3 mg di lattosio (come monoidrato). Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di mitapivat (come solfato).
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 1,4 mg di lattosio (come monoidrato). Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di mitapivat (come solfato).
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 3,4 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film tonde, di colore azzurro, di circa 5 mm di diametro, con “M5” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro.
Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film tonde, di colore azzurro, di circa 8 mm di diametro, con “M20” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro.
Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film oblunghe, di colore azzurro, di dimensioni di circa 16 mm × 6,8 mm, con “M50” stampato in inchiostro nero su un lato e lisce sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pyrukynd è indicato per il trattamento del deficit di piruvato chinasi (deficit di PK) in pazienti adulti (vedere paragrafo 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose iniziale raccomandata è di 5 mg, assunta per via orale due volte al giorno.
Per aumentare gradualmente i livelli di emoglobina (Hb) e massimizzare l’effetto, Pyrukynd deve essere titolato con dosi sequenziali di 5 mg due volte al giorno, 20 mg due volte al giorno e 50 mg due volte al giorno; gli incrementi di tali dosi sequenziali devono essere eseguiti ogni 4 settimane (vedere Tabella 1). Il livello di Hb e il fabbisogno trasfusionale devono essere valutati prima di passare al livello di dose successivo, poiché alcuni pazienti possono raggiungere e mantenere livelli di Hb normali con 5 mg due volte al giorno o 20 mg due volte al giorno. La dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.
Pyrukynd è destinato al trattamento a lungo termine. Pyrukynd deve essere interrotto se un paziente non manifesta un miglioramento dell’anemia emolitica alla dose massima raccomandata, sulla base della totalità dei risultati di laboratorio e del suo stato clinico, a meno che la mancata risposta non sia dovuta ad altre cause (ad esempio, sanguinamento, intervento chirurgico o altre malattie concomitanti).
Tabella 1. Titolazione della dose e regime di mantenimento
| Durata | Titolazione della dose e mantenimento |
|---|---|
| Dal Giorno 1 alla Settimana 4 | Tutti i pazienti: |
|
Dalla Settimana 5 alla Settimana 8 |
Se il livello di Hb è inferiore ai valori normali o se il paziente ha richiesto una trasfusione nelle ultime 8 settimane: Se il livello di Hb rientra nei valori normali e se il paziente non ha richiesto una trasfusione nelle ultime 8 settimane: |
|
Dalla Settimana 9 alla Settimana 12 |
Se il livello di Hb è inferiore ai valori normali o se il paziente ha richiesto una trasfusione nelle ultime 8 settimane: Se il livello di Hb rientra nei valori normali e se il paziente non ha richiesto una trasfusione nelle ultime 8 settimane: |
| Mantenimento | Se il livello di Hb diminuisce, considerare un incremento della dose fino al massimo di 50 mg due volte al giorno, come da regime sopra riportato. |
5 mg due volte al giorno
aumentare a 20 mg due volte al giorno e mantenere per 4 settimane.
mantenere 5 mg due volte al giorno.
aumentare a 50 mg due volte al giorno e mantenere successivamente.
mantenere la dose attuale (5 mg due volte al giorno o 20 mg due volte al giorno).
Sospensione o interruzione
Per ridurre al minimo il rischio di emolisi acuta, deve essere evitata una brusca sospensione o l’interruzione improvvisa del trattamento con Pyrukynd. La dose deve essere progressivamente ridotta per interrompere in modo graduale il medicinale nell’arco di 1-2 settimane (vedere Tabella 2). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di emolisi acuta con il peggioramento dell’anemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Tabella 2. Regime di riduzione graduale della dose
| Dose attuale | Regime di riduzione graduale della dose | ||
|---|---|---|---|
| Giorno 1-7 | Giorno 8-14 | Giorno 15 | |
| 5 mg due volte al giorno | 5 mg una volta al giorno | Interrompere | N/A |
| 20 mg due volte al giorno | 20 mg una volta al giorno | 5 mg una volta al giorno | Interrompere definitivamente |
| 50 mg due volte al giorno | 50 mg una volta al giorno | 20 mg una volta al giorno | Interrompere definitivamente |
N/A: non applicabile.
Dose saltata
In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora non siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, la dose deve essere somministrata non appena possibile. In caso di dimenticanza di una dose di Pyrukynd e qualora siano trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, non deve essere somministrata una dose sostitutiva e il paziente deve attendere la dose successiva programmata. Dopodiché il paziente deve ritornare al regime di somministrazione normale.
Aggiustamenti della dose dovuti a eventi avversi
Qualora sia richiesta una diminuzione della dose per la gestione di eventi avversi e/o per la tollerabilità, la dose può essere ridotta al livello inferiore successivo, 20 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno.
Se un paziente deve interrompere definitivamente il medicinale a causa di un evento avverso, deve essere seguito il regime di riduzione graduale della dose (Tabella 2). Nelle situazioni in cui il rischio per il paziente dovuto all’evento avverso è superiore al rischio di emolisi acuta causata dalla sospensione improvvisa del medicinale, il trattamento può essere interrotto senza riduzione graduale della dose e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni di emolisi acuta con il peggioramento dell’anemia.
Popolazioni speciali
Anziani
Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione renale
Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Pyrukynd nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Sono stati condotti studi preclinici sugli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Pyrukynd può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate, masticate o sciolte poiché non sono attualmente disponibili dati a sostegno di altre modalità di somministrazione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Emolisi acuta
Emolisi acuta con successiva anemia è stata osservata dopo la brusca sospensione o l’interruzione improvvisa di Pyrukynd (vedere paragrafo 4.8). Deve essere evitata una brusca sospensione o l’interruzione improvvisa del trattamento con Pyrukynd; si raccomanda una riduzione graduale della dose anziché la cessazione improvvisa (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione improvvisa del trattamento, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di emolisi acuta e anemia che possono comprendere, tra gli altri segni e sintomi, itterizia, ittero della sclera e urine scure.
Efficacia nei vari tipi di mutazioni
I due studi clinici di fase 3 ACTIVATE e ACTIVATE-T hanno escluso i pazienti che erano omozigoti per la mutazione R479H o che avevano due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR. Negli studi clinici di fase 2 erano presenti 10 soggetti con due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR e 5 soggetti omozigoti per la mutazione R479H. I pazienti con queste mutazioni hanno una minore probabilità di rispondere al trattamento con Pyrukynd (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se non si osserva un beneficio clinico (vedere paragrafo 4.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Contraccettivi ormonali
Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.5). Le donne in età fertile devono essere informate in merito all’uso di metodi contraccettivi supplementari o alternativi (vedere paragrafo 4.6).
Somministrazione concomitante di altri medicinali
La somministrazione concomitante di determinati medicinali con mitapivat può provocare un aumento del rischio di insonnia o variazioni dell’efficacia di mitapivat, oppure variazioni dell’efficacia dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere considerate quando viene iniziato o interrotto il trattamento con mitapivat o con altri medicinali somministrati in concomitanza con mitapivat.
Lattosio
Pyrukynd contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della P-glicoproteina (P-gp). Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre inoltre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Mitapivat può inibire il CYP3A4. Mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2).
Effetti di altri medicinali su Pyrukynd
Inibitori del CYP3A4
L’effetto di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Itraconazolo ha determinato un aumento dell’AUC0-t, dell’AUC∞ e della Cmax di mitapivat rispettivamente di 4,7, 4,9 e 1,7 volte. L’aumento dell’esposizione plasmatica a mitapivat può aumentare il rischio di insonnia. Deve essere evitato l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e Pyrukynd (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un inibitore del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento del rischio di insonnia (vedere paragrafo 4.2).
Induttori del CYP3A4
L’effetto di rifampicina (un forte induttore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di una dose singola di mitapivat è stato valutato in uno studio di fase 1. Rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC0-t, dell’AUC∞ e della Cmax di mitapivat rispettivamente del 91%, 91% e 77%. La diminuzione dell’esposizione plasmatica di mitapivat può ridurre l’efficacia di Pyrukynd. Deve essere evitato l’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Pyrukynd (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui l’uso concomitante di un induttore del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di mitapivat.
Agenti che riducono l’acidità gastrica
Mitapivat presenta una solubilità dipendente dal pH (vedere paragrafo 5.2), pertanto la somministrazione concomitante di agenti che riducono l’acidità gastrica (ad esempio, famotidina) può ridurre l’assorbimento di mitapivat (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di Pyrukynd con medicinali che aumentano il pH gastrico non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Nel caso in cui l’uso concomitante di agenti che riducono l’acidità gastrica sia inevitabile, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di mitapivat.
Effetto di Pyrukynd su altri medicinali
Substrati del CYP3A4
Mitapivat induce e può inibire il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2), pertanto la somministrazione concomitante con substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio, midazolam) può alterare l’esposizione sistemica a questi medicinali. L’uso concomitante di Pyrukynd con substrati di questo enzima non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con Pyrukynd devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di Pyrukynd con substrati sensibili del CYP3A4 sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus).
Contraccettivi ormonali
Mitapivat può alterare l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio, etinilestradiolo) (vedere paragrafo 4.4) e può influire sulla loro efficacia (vedere paragrafo 4.6).
Substrati di UGT1A1, CYP2B6 e CYP2C
Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2) e può ridurre l’esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], bupropione [CYP2B6], omeprazolo [CYP2C19], repaglinide [CYP2C8], warfarin [CYP2C9]). L’uso concomitante di Pyrukynd con substrati di questo enzima non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con Pyrukynd devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati di UGT1A1 o substrati sensibili del CYP2B6 o del CYP2C (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale perdita dell’effetto terapeutico dei substrati di tali enzimi, in particolare per quelli con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, irinotecan [UGT1A1], ciclofosfamide [CYP2B6], acido valproico [CYP2C19], paclitaxel [CYP2C8], warfarin, fenitoina [CYP2C9]).
Substrati della P-gp
Sulla base dei dati in vitro, mitapivat può indurre e inibire la P-gp (vedere paragrafo 5.2) e può alterare l’esposizione sistemica ai substrati (ad esempio, dabigatran etexilato) di questo trasportatore. L’uso concomitante di Pyrukynd con substrati della P-gp non è stato valutato in uno studio clinico di interazione farmacologica. Durante il trattamento con Pyrukynd devono essere prese in considerazione terapie alternative che non siano substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la somministrazione concomitante di Pyrukynd con substrati della P-gp sia inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare per i substrati con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, colchicina, digossina).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Pyrukynd.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Pyrukynd e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. Mitapivat può ridurre l’esposizione sistemica ai contraccettivi ormonali che sono substrati sensibili del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Devono essere prese in considerazione misure contraccettive supplementari o alternative.
I dati relativi all’uso di mitapivat in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Pyrukynd non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se mitapivat/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Pyrukynd tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’uomo riguardo all’effetto di mitapivat sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti reversibili sugli organi riproduttivi di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). Durante il trattamento con mitapivat, può esserci un impatto sulla capacità di concepire delle donne e degli uomini.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pyrukynd altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifesti insonnia durante il trattamento con Pyrukynd (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La valutazione della sicurezza di Pyrukynd si basa sull’esperienza derivata da uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di pazienti adulti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE) e da uno studio clinico a braccio singolo di pazienti adulti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T).
La reazione avversa più comune in entrambi gli studi è stata l’insonnia (19,4%), mentre le anomalie di laboratorio più comunemente osservate sono state estrone diminuito (maschi) (43,5%) ed estradiolo diminuito (maschi) (8,7%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse associate a Pyrukynd identificate negli studi clinici di pazienti con deficit di PK sono riportate nella tabella seguente.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Vampata di calore | |
| Esami diagnostici | Estrone diminuito (maschi) |
Testosterone ematico aumentato (maschi) Estradiolo diminuito (maschi) |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Emolisi acuta
La sospensione brusca o l’interruzione improvvisa di Pyrukynd può provocare emolisi acuta (vedere paragrafo 4.4). Per una guida sulla modalità di sospensione o interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.2.
In uno studio di fase 2, due dei 52 pazienti (3,8%) hanno manifestato emolisi a seguito della sospensione improvvisa di Pyrukynd, incluso 1 evento avverso grave di emolisi acuta. In entrambi i pazienti che hanno ricevuto una dose di iniziale di Pyrukynd di 300 mg due volte al giorno, è stato osservato un aumento rapido ed elevato dell’Hb durante le prime 3 settimane di trattamento. A ciò è seguita un’interruzione improvvisa di Pyrukynd senza riduzione graduale della dose, che ha provocato emolisi acuta con anemia. I pazienti che hanno saltato alcune dosi di Pyrukynd in fasi più avanzate del ciclo di trattamento, o nei quali la dose è stata ridotta gradualmente, non hanno manifestato eventi di emolisi acuta.
Variazioni dei livelli di ormoni sessuali
Mitapivat è un debole inibitore dell’aromatasi in vitro. Nello studio ACTIVATE, 1 dei 16 (6,3%) soggetti maschi ha riportato aumenti del testosterone oltre i livelli della norma, mentre 2 su 16 (12,5%) e 9 su 16 (56,3%) soggetti maschi hanno segnalato riduzioni rispettivamente di estradiolo ed estrone al di sotto del limite inferiore della norma. Nello studio ACTIVATE-T, 1 dei 7 (14,3%) soggetti maschi ha riportato una riduzione dell’estrone al di sotto del limite inferiore della norma. Queste variazioni dei livelli ormonali sono state mantenute per tutto il periodo dello studio. Nei pazienti che hanno interrotto Pyrukynd al termine del periodo principale, le variazioni ormonali sono state reversibili.
L’analisi degli ormoni sessuali nelle pazienti è stata limitata a causa delle variazioni fisiologiche dei livelli ormonali attese nel corso del normale ciclo mestruale e dei vari tipi di contraccettivi ormonali utilizzati.
Insonnia
Nello studio ACTIVATE, insonnia è stata segnalata con un’incidenza simile fra i pazienti trattati con Pyrukynd e i pazienti trattati con placebo, ed è stata riferita in 6 dei 27 (22,2%) pazienti nello studio ACTIVATE-T. In uno studio di fase 2, 5 dei 27 (18,5%) pazienti trattati con una dose di 50 mg due volte al giorno e 16 dei 25 (64%) pazienti trattati con una dose di 300 mg due volte al giorno hanno manifestato insonnia durante il periodo principale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici in pazienti con deficit di PK, sono state valutate dosi di mitapivat fino a 300 mg due volte al giorno. Volontari sani hanno ricevuto fino a 2 500 mg come dose singola e 700 mg due volte al giorno per 14 giorni. Un paziente in uno studio clinico ha assunto 150 mg due volte al giorno, una dose superiore a quella raccomandata in tale studio (50 mg due volte al giorno), senza riportare eventi avversi associati.
I pazienti che hanno ricevuto una dose superiore a quella massima raccomandata di 50 mg due volte al giorno negli studi clinici hanno segnalato eventi avversi coerenti con il profilo di sicurezza di mitapivat in tutti i pazienti.
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere trattati sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto, secondo necessità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, codice ATC: B06AX04 Meccanismo d’azione Mitapivat è un attivatore della piruvato chinasi e agisce legandosi direttamente al tetramero piruvato chinasi. La forma eritrocitaria della piruvato chinasi (PKR) subisce una mutazione in deficit di PK, che provoca un abbassamento dei livelli di adenosina trifosfato (ATP), una riduzione della durata di vita degli eritrociti ed emolisi cronica. Mitapivat migliora l’omeostasi energetica degli eritrociti aumentando l’attività della PKR.
Effetti farmacodinamici
In volontari sani, riduzioni del 2,3-difosfoglicerato e aumenti delle concentrazioni di ATP sono stati osservati dopo la somministrazione di mitapivat allo steady state. Variazioni di questi marcatori farmacodinamici non sono ritenute significative nei soggetti con deficit di PK ai fini della valutazione dell’attività, che deve basarsi esclusivamente su parametri clinici.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in due studi clinici di fase 3 multinazionali, condotti in pazienti con deficit di PK: ACTIVATE e ACTIVATE-T.
Pazienti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE)
L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in uno studio clinico multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (ACTIVATE) di 80 pazienti adulti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari, definiti come soggetti che non avevano ricevuto più di 4 trasfusioni nelle 52 settimane prima del trattamento e nessuna trasfusione nei 3 mesi prima del trattamento. I pazienti sono stati inclusi se avevano presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 era una mutazione missense, e una concentrazione di Hb inferiore o pari a 100 g/L. I pazienti omozigoti per la mutazione R479H o con due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR sono stati esclusi, poiché tali pazienti non avevano raggiunto una risposta emoglobinica (variazione di Hb rispetto al basale ≥ 1,5 g/dL in > 50 % delle valutazioni) nello studio dose-ranging di fase 2. La randomizzazione è stata stratificata per la media delle concentrazioni di Hb allo screening (< 85 vs ≥ 85 g/L) e categoria di mutazione nel gene PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Dopo un periodo di titolazione della dose con 2 fasi sequenziali per un aumento del livello di dose fino a 50 mg due volte al giorno, i pazienti hanno continuato con una dose fissa di Pyrukynd per 12 settimane.
Tra gli 80 pazienti con deficit di PK, 40 sono stati randomizzati a Pyrukynd. Trentacinque dei 40 (87,5%) pazienti trattati con Pyrukynd hanno ricevuto una dose ottimizzata di 50 mg due volte al giorno, dopo il periodo di titolazione della dose. La durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 24,1 settimane (intervallo da 23,6 a 27,4 settimane). Nel complesso, 30 (75%) pazienti sono stati esposti a Pyrukynd per > 24 settimane. Tra gli 80 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 32,5 anni (intervallo da 18 a 78 anni) e il 40% era di sesso maschile; l’origine etnica era stata riferita nell’87,5% dei pazienti, tra cui 75% bianchi, 10 % asiatici, 1,3% nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico e 1,3% di altra origine etnica.
Le caratteristiche della malattia al basale sono riportate nella Tabella 4.
Tabella 4. Caratteristiche della malattia al basale nei pazienti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE)
| Caratteristiche della malattia al basale1 |
Totale n = 80 |
|---|---|
| Emoglobina (g/L), n | 80 |
| Mediana | 85,08 |
| (min, max) | (64,0; 102,3) |
| Genotipo PKLR, n (%) | |
| Missense/missense | 55 (68,8) |
| Missense/non-missense | 25 (31,3) |
| Reticolociti (frazione di 1), n | 80 |
| Mediana | 0,4009 |
| (min, max) | (0,038; 0,827) |
| Bilirubina indiretta (µmol/L), n | 76 |
| Mediana | 74,647 |
| (min, max) | (11,03; 294,7) |
| LDH (U/L), n | 79 |
| Mediana | 223,5 |
| (min, max) | (101,0; 1 190,5) |
| Aptoglobina (g/L), n | 80 |
| Mediana | 0,030 |
| (min, max) | (0,03; 0,70) |
| Ferritina (µg/L), n | 77 |
| Mediana | 479,420 |
| (min, max) | (21,36; 5 890,25) |
| Categoria di T-score femorale mediante DXA, n (%) | |
| ≤ -2,5 | 5 (6,3) |
| > -2,5 – < -1,0 | 36 (45,0) |
| ≥ -1,0 | 38 (47,5) |
| Mancante | 1 (1,3) |
| Anamnesi positiva per splenectomia, n (%) | 58 (72,5) |
| Anamnesi positiva per colecistectomia, n (%) | 58 (72,5) |
| Precedente terapia chelante, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: assorbimetria a raggi X a doppia energia; LDH: lattato deidrogenasi.
1 n è il numero di pazienti con dati non mancanti.
L’endpoint primario della risposta emoglobinica era definito come un aumento ≥ 15 g/L della concentrazione di Hb rispetto al basale, mantenuto per 2 o più valutazioni programmate (Settimane 16, 20 e 24) durante il periodo di trattamento a dose fissa senza trasfusioni. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 5. Risultati di efficacia nei pazienti con deficit di PK che non erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 n = 40 | Placebo1 n = 40 | Differenza1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint primario | n (%) | n (%) |
Differenza aggiustata2 (IC al 95%) |
Valore p |
| Risposta emoglobinica | 16 (40%) | 0 |
39,3 (24,1; 54,6) |
< 0,0001 |
|
Pyrukynd1 n = 40 |
Placebo1 n = 40 |
Differenza1 | ||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint secondari3 | Media MQ IC al 95% | Media MQ IC al 95% |
Differenza della media MQ (IC al 95%) |
Valore p |
| Emoglobina (g/L) |
16,73 (12,60; 20,86) |
-1,48 (-5,63; 2,67) |
18,21 (12,41; 24,01) |
< 0,0001 |
|
Bilirubina indiretta (µmol/L) |
-21,16 (-29,59; -12,72) |
5,10 (-3,00; 13,21) |
-26,26 (-37,82; -14,70) |
< 0,0001 |
|
Reticolociti (frazione di 1) |
-0,0973 (-0,1252; -0,0694) |
0,0038 (-0,0239; 0,0315) |
-0,1011 (-0,1391; -0,0632) |
< 0,0001 |
| LDH (U/L) |
-91,99 (-124,47; -59,50) |
-21,18 (-53,30; 10,94) |
-70,81 (-115,88, -25,74) |
0,0027 |
| Aptoglobina (g/L) |
0,169 (0,088; 0,251) |
0,012 (-0,070; 0,094) |
0,158 (0,043; 0,273) |
0,0079 |
IC: intervallo di confidenza, Hb: emoglobina, LDH: lattato deidrogenasi, MQ: minimi quadrati.
1 Tutti i valori p sono a due code.
2 Differenza aggiustata per i fattori di stratificazione della randomizzazione.
3 Gli endpoint secondari sono la variazione media rispetto al basale alle Settimane 16, 20 e 24 per Hb, bilirubina indiretta, reticolociti, LDH e aptoglobina.
Durante lo studio, 2 (5,0%) pazienti nel braccio Pyrukynd e 7 (17,5%) pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto trasfusioni.
Quindici dei 16 pazienti con risposta emoglobinica nello studio ACTIVATE hanno proseguito con uno studio di estensione a lungo termine ed erano valutabili per il mantenimento della risposta. Tredici hanno mantenuto gli aumenti della concentrazione di Hb rispetto al basale oltre la soglia di risposta di ≥ 15 g/L all’ultima valutazione dell’Hb disponibile, senza necessitare di trasfusioni. La durata mediana della risposta per i 16 pazienti con risposta emoglobinica è stata di 6,9 mesi (intervallo da 3,3 a oltre 18,4 mesi).
Pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T)
L’efficacia di Pyrukynd è stata valutata in uno studio clinico multinazionale a braccio singolo (ACTIVATE-T) di 27 pazienti adulti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari. Tali pazienti erano definiti come soggetti che avevano avuto un minimo di 6 episodi trasfusionali e con anamnesi positiva per trasfusioni eseguite in media con una frequenza non superiore a una volta ogni 3 settimane nelle 52 settimane precedenti il consenso informato. Non erano previsti limiti alla quantità di unità di eritrociti ricevute nel corso delle 52 settimane precedenti il consenso informato. I pazienti sono stati inclusi se avevano la presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 era una mutazione missense. I pazienti omozigoti per la mutazione R479H o con due mutazioni non-missense (senza la presenza di un’altra mutazione missense) nel gene PKLR sono stati esclusi, poiché tali pazienti non avevano raggiunto una risposta emoglobinica (variazione di Hb rispetto al basale ≥ 1,5 g/dL in > 50 % delle valutazioni) nello studio dose-ranging di fase 2. Dopo un periodo di titolazione della dose con 2 fasi sequenziali per un aumento del livello di dose fino a 50 mg due volte al giorno, i pazienti hanno continuato con una dose fissa di Pyrukynd per 24 settimane.
Tra i 27 pazienti trattati, la durata mediana del trattamento con Pyrukynd è stata di 40,3 settimane (intervallo da 16,3 a 46,3 settimane). Nel complesso, 20 (74,1%) pazienti sono stati esposti a Pyrukynd per >40 settimane. Venticinque dei 27 (92,6%) pazienti trattati con Pyrukynd hanno ricevuto una dose ottimizzata di 50 mg due volte al giorno, dopo il periodo di titolazione della dose. L’età mediana era di 36 anni (intervallo da 18 a 68 anni) e il 25,9% era di sesso maschile; l’origine etnica era stata riferita nell’85,2% dei pazienti, tra cui 74,1% bianchi e 11,1% asiatici. Le caratteristiche della malattia al basale sono riportate nella Tabella 6.
Tabella 6. Caratteristiche della malattia al basale nei pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T)
| Caratteristiche della malattia al basale1 | Pyrukynd n = 27 |
|---|---|
| Emoglobina (g/L), n | 27 |
| Mediana | 91,0 |
| (min, max) | (74; 109) |
| Genotipo PKLR, n (%) | |
| Missense/missense | 20 (74,1) |
| Missense/non-missense | 7 (25,9) |
| Ferritina (µg/L), n | 18 |
| Mediana | 748,445 |
| (min, max) | (163,42; 5 357,04) |
| Carico trasfusionale | |
| Numero di episodi trasfusionali standardizzato a 24 settimane, n | 27 |
| Mediana | 4,15 |
| (min, max) | (2,8; 7,8) |
| Numero di unità di RBC trasfuse standardizzato a 24 settimane, | |
| n | 27 |
| Mediana | 6,92 |
| (min, max) | (2,8; 20,3) |
| Categoria di T-score femorale mediante DXA, n (%) | |
| ≤ -2,5 | 1 (3,7) |
| > -2,5 – < -1,0 | 15 (55,6) |
| ≥ -1,0 | 10 (37,0) |
| Mancante | 1 (3,7) |
| Anamnesi positiva per splenectomia, n (%) | 21 (77,8) |
| Anamnesi positiva per colecistectomia, n (%) | 23 (85,2) |
| Precedente terapia chelante, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: assorbimetria a raggi X a doppia energia; RBC: eritrociti.
1 n è il numero di pazienti con dati non mancanti.
L’endpoint primario di risposta di riduzione delle trasfusioni era definito come riduzione ≥ 33% del numero di unità di RBC trasfuse durante il periodo di trattamento a dose fissa, rispetto al carico di trasfusioni storico standardizzato a 24 settimane.
I risultati di efficacia per i pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari sono presentati nella Tabella 7.
Tabella 7. Risultati di efficacia nei pazienti con deficit di PK che erano sottoposti a trasfusioni regolari (ACTIVATE-T)
| Endpoint | Pyrukynd n = 27 |
|---|---|
| Pazienti con risposta di riduzione delle trasfusioni, n (%) IC al 95% |
10 (37,0) (19,4; 57,6) |
|
Riduzione percentuale di unità di RBC rispetto al basale1 da ≥ 33 a < 50 %, n (%) ≥ 50 %, n (%)2 |
1 (3,7) 10 (37,0) |
| Endpoint |
Pyrukynd n = 27 |
|---|---|
| Pazienti liberi da trasfusioni, n (%) | 6 (22,2) |
| IC al 95% | (8,6; 42,3) |
IC: intervallo di confidenza, RBC: eritrociti.
1 Calcolato come numero totale di unità di RBC trasfuse nelle 52 settimane precedenti il consenso informato, standardizzato a 24 settimane.
2 Un paziente con riduzione ≥ 50% delle unità di RBC rispetto al basale è risultato un non responder nell’analisi dell’endpoint primario (risposta di riduzione delle trasfusioni), poiché aveva ricevuto < 12 settimane di trattamento nel periodo a dose fissa.
Tutti i 6 (22,2%) soggetti liberi da trasfusioni nello studio ACTIVATE-T sono rimasti tali nello studio di estensione a lungo termine. La durata mediana della risposta per i 6 pazienti è stata di 17,0 mesi (intervallo da oltre 11,5 a oltre 21,8 mesi).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pyrukynd in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del deficit di PK (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Anziani
Gli studi clinici condotti con Pyrukynd non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se essi rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di mitapivat è stata caratterizzata in adulti sani e in pazienti con deficit di PK. Mitapivat è facilmente assorbito, ampiamente distribuito e presenta una bassa clearance dopo somministrazione orale.
L’autoinduzione della clearance di mitapivat è risultata evidente con la somministrazione ripetuta.
La farmacocinetica di mitapivat ha mostrato una variabilità da bassa a moderata in soggetti adulti sani. Assorbimento Mitapivat è stato facilmente assorbito dopo dosi singole e ripetute sia in soggetti sani sia in pazienti con deficit di PK. I valori di Tmax mediani allo steady state sono stati registrati tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione nell’intervallo di dose studiato (da 5 mg a 700 mg due volte al giorno).
La biodisponibilità assoluta dopo una dose singola è stata di circa il 73%.
Mitapivat presenta una solubilità dipendente dal pH. Una solubilità elevata si osserva fino a pH 5,5, con una diminuzione della solubilità a pH più elevati, che può ridurre l’assorbimento di mitapivat.
Effetto del cibo
Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose singola e un pasto ad alto contenuto di grassi (approssimativamente da 900 a 1 000 calorie totali, di cui 500-600 calorie da grassi, 250 calorie da carboidrati e 150 calorie da proteine) non vi sono state variazioni dell’AUCinf, mentre la Cmax di mitapivat si è ridotta del 42%. La somministrazione di Pyrukynd con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di mitapivat.
Distribuzione
Mitapivat presenta un elevato legame proteico (97,7%) nel plasma, con bassa distribuzione negli eritrociti. Il volume di distribuzione medio (Vz) era di 135 L.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno mostrato che mitapivat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una dose orale singola di 120 mg di mitapivat radiomarcato in soggetti sani, mitapivat immodificato è stato il principale componente in circolazione.
Studi di interazione farmacologica in vitro Vie metaboliche
Mitapivat induce il CYP3A4 e può indurre anche CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e UGT1A1. Mitapivat può inibire il CYP3A4.
Sistemi di trasporto dei farmaci
Mitapivat è un substrato della P-gp e può indurre e inibire la P-gp. Eliminazione Mitapivat ha un t1/2 medio compreso tra 16,2 e 79,3 ore dopo la somministrazione di dosi orali singole (da 5 a 2 500 mg) a digiuno in soggetti sani. La CL/F mediana derivata dalla farmacocinetica di popolazione allo steady state
era pari a 11,5, 12,7 e 14,4 L/h rispettivamente per i regimi di 5 mg due volte al giorno, 20 mg due volte al giorno e 50 mg due volte al giorno.
Dopo una singola somministrazione orale di mitapivat radiomarcato a soggetti sani, il recupero totale della dose radioattiva somministrata è stato dell’89,1%, con il 49,6% nelle urine (2,6% immodificato) e il 39,6% nelle feci (meno dell’1% immodificato).
Linearità/Non linearità
L’AUC e la Cmax di mitapivat sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell’arco dell’intervallo di dose clinicamente pertinente compreso tra 5 e 50 mg due volte al giorno in soggetti sani e in pazienti con deficit di PK.
Popolazioni speciali
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di mitapivat in base all’età, al sesso, all’origine etnica o al peso corporeo.
Anziani
Cinque pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto mitapivat negli studi clinici ACTIVATE e ACTIVATE-T. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in questi pazienti, rispetto ai pazienti più giovani.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di mitapivat in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa non è stata studiata.
Compromissione renale
Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di mitapivat sono stati valutati nell’ambito delle analisi di farmacocinetica di popolazione. Vi erano 24 pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m2) e 4 con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2). L’AUC allo steady state è risultata simile tra i pazienti con funzionalità renale normale e pazienti con compromissione renale lieve. La media geometrica per l’AUC allo steady state rilevata dall’esiguo numero di pazienti con compromissione renale moderata era superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale, ma compresa nell’intervallo di AUC allo steady state osservato per i pazienti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione renale severa.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di mitapivat nei pazienti pediatrici e adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata studiata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Mitapivat non è risultato cancerogeno in topi rasH2 transgenici con somministrazione due volte al giorno, per un minimo di 26 settimane, fino alla dose giornaliera massima totale di 500 mg/kg/die nei maschi (differenza di 6,4 volte rispetto all’esposizione umana) e 250 mg/kg/die nelle femmine (differenza di 2,6 volte rispetto all’esposizione umana).
Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni, condotto nei ratti, lesioni proliferative e neoplastiche sono state osservate nel fegato, nella tiroide, nelle ovaie e nel pancreas. I reperti nel fegato e nella tiroide sono stati attribuiti all’induzione degli enzimi del CYP e sono stati ritenuti specifici per i roditori. Nelle ovaie, un aumento dell’incidenza o della severità di iperplasia a cellule della granulosa e/o a cellule luteiniche/della granulosa è stato osservato a valori dell’AUC0-12hr di mitapivat > 100 volte superiori all’intervallo osservato nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) di 50 mg due volte al giorno. Iperplasia a cellule acinari benigna e adenoma nel pancreas esocrino sono stati osservati con maggiore incidenza e/o severità nei maschi in tutti i gruppi di dose (30, 100 e 300 mg/kg/die): non è stato determinato un livello senza effetti. L’incidenza di reperti pancreatici era al di fuori dell’intervallo osservato storicamente nel ceppo di test solo alla dose di 300 mg/kg/die (47 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD). Non è nota la pertinenza di questi risultati pancreatici per gli esseri umani.
Mitapivat non è risultato mutageno in un test di retromutazione batterica (test di Ames) in vitro. Mitapivat non è risultato clastogenico in un test del micronucleo nei linfociti umani in vitro, né nel test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.
In studi sullo sviluppo embriofetale, eventi avversi fetali sono stati osservati a valori di AUC0-12 63 volte (ratto) e 3,1 volte (coniglio) superiori al valore dell’AUC0-12hr umana alla MRHD.
In uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto, la somministrazione orale di mitapivat è stata associata a eventi avversi fetali, compresa una riduzione del numero medio e della percentuale nella prole di feti vitali, peso medio fetale inferiore e malformazioni scheletriche, dei tessuti molli ed esterne correlate alla sostanza in esame. Il livello senza effetti avversi osservabili (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL) materno e fetale è stato rilevato a una dose di 50 mg/kg/die (13 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD).
In uno studio di tossicità embriofetale nel coniglio, la somministrazione orale di mitapivat ha determinato una riduzione del peso corporeo medio fetale. Non sono stati osservati effetti sulla morfologia fetale. Il NOAEL materno e fetale è stato rilevato a una dose di 60 mg/kg/die (1,5 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD).
Nei ratti è stato dimostrato che mitapivat induce mortalità perinatale in relazione a parto distocico/prolungato indotto dal farmaco, sia negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale sia negli studi di tossicità negli animali giovani, a dosi ≥ 50 mg/kg/die (≥ 20 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD).
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, la somministrazione orale di mitapivat due volte al giorno, a dosi fino a 300 mg/kg/die nei maschi di ratto e 200 mg/kg/giorno nelle femmine di ratto, prima e durante l’accoppiamento, e continuando la somministrazione nelle femmine per tutta l’organogenesi, non ha prodotto eventi avversi sulla fertilità negli animali maschi o femmine. Sono stati osservati reperti reversibili a carico degli organi riproduttivi di maschi e femmine, ritenuti correlati all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi, reperti microscopici reversibili (degenerazione dei tubuli seminiferi, ritenzione di spermatozoi, corpi residui atipici nei testicoli e maggiore incidenza di detriti cellulari negli epididimi), correlati ad anomalie nei risultati di valutazione spermatica (diminuzione della motilità e della densità spermatiche, aumento del numero di spermatozoi anormali), sono stati osservati a valori di AUC0-12hr ≥ 23 volte superiori all’esposizione umana alla MRHD. Nell femmine è stata osservata una riduzione del numero di fasi estrali prima della coabitazione a valori di AUC0-12hr 49 volte superiori all’esposizione umana alla MRHD; tale variazione si è risolta con la cessazione della somministrazione.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei maschi e nelle femmine di ratto, sono state osservate alterazioni degli organi riproduttivi, attribuibili all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi una riduzione del peso delle ghiandole sessuali accessorie e un aumento del peso dei testicoli, nonché reperti microscopici nei testicoli e nelle ghiandole sessuali accessorie, sono stati osservati a valori di AUC0-12hr ≥ 4,7 volte l’esposizione umana alla MRHD. Nelle femmine, un aumento del peso delle ovaie e una riduzione del peso dell’utero, nonché reperti microscopici nell’ovaio e nella vagina, si sono verificati a valori di AUC0-12hr 3,0 volte l’esposizione umana alla MRHD. Tutti i reperti sono stati reversibili.
In uno studio di tossicologia in animali giovani, iniziato in ratti di 7 giorni di età e trattati fino alla maturità sessuale, la maggior parte dei reperti correlati al trattamento è stata ritenuta collegata all’inibizione dell’aromatasi. Nei maschi, reperti microscopici nei testicoli sono stati osservati dal livello di dose bassa di 30 mg/kg/die (1,5 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD), mentre ritardo nella maturità sessuale, risultati anomali della valutazione spermatica e alterazioni dell’accoppiamento e della fertilità sono stati osservati a ≥ 150 mg/kg/die (≥ 22 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD). Nelle femmine, alterazioni del ciclo estrale sono state osservate al livello di dose elevata di 200 mg/kg/die (60 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD). Tutte le alterazioni riproduttive valutabili sono risultate reversibili o parzialmente reversibili. Aumento e riduzione del peso corporeo correlati al trattamento sono stati osservati nei maschi e nelle femmine rispettivamente a ≥ 20 volte l’AUC0-12hr umana alla MRHD e non sono risultati reversibili nelle femmine. Alterazioni ossee, inclusa riduzione della densità e della massa delle ossa, sono state osservate a ≥ 1,5 e ≥ 20 volte l’esposizione umana rispettivamente nei maschi e nelle femmine. Queste alterazioni sono state pienamente reversibili nelle femmine; nei maschi sono state pienamente reversibili a 1,5 volte l’esposizione umana e parzialmente reversibili a livelli di esposizione più elevati.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Mannitolo (E421) Sodio stearil fumarato Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Lattosio monoidrato Triacetina Indigotina lacca di alluminio (E132) Inchiostro di stampa Gommalacca (E904) Ossido di ferro nero (E172) Ammonio idrossido (E527)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Mitapivat compresse è fornito in blister di PVC/PCTFE/alluminio in confezioni di cartone. Confezioni per la titolazione e il mantenimento della dose: Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film
Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.
Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film
Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.
Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film
Confezione di cartone contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister, ciascuno contenente 14 compresse rivestite con film.
Confezioni per la riduzione graduale della dose: Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film Confezione di cartone contenente 7 compresse rivestite con film in un blister.
Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film + Pyrukynd 5 mg compresse rivestite con film
Ogni confezione di cartone da 14 compresse rivestite con film contiene: 7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 20 mg 7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 5 mg
Pyrukynd 50 mg compresse rivestite con film + Pyrukynd 20 mg compresse rivestite con film
Ogni confezione di cartone da 14 compresse rivestite con film contiene: 7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 50 mg 7 compresse rivestite con film di Pyrukynd da 20 mg
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002 EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/12/2022