Spevigo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Spevigo: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Spevigo 450 mg concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 450 mg di spesolimab in 7,5 mL.
Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 60 mg di spesolimab.
Dopo la diluizione, ogni mL di soluzione contiene 9 mg di spesolimab (vedere paragrafo 6.6).
Spesolimab è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile) Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo-brunastra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Spevigo è indicato in monoterapia per il trattamento delle riacutizzazioni in pazienti adulti con psoriasi pustolosa generalizzata (generalised pustular psoriasis, GPP).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione di pazienti con malattie infiammatorie della cute.
Posologia
La dose raccomandata è una dose singola da 900 mg (2 flaconcini da 450 mg) somministrata come infusione endovenosa.
Se i sintomi della riacutizzazione persistono, può essere somministrata un’ulteriore dose da 900 mg 1 settimana dopo la dose iniziale.
I dati clinici sul trattamento delle riacutizzazioni successive sono molto limitati (vedere paragrafo 4.4). I dati clinici sull’uso concomitante di altri trattamenti per la GPP con spesolimab sono limitati.
Spesolimab non deve essere usato in associazione con altri trattamenti per la GPP, ad es. immunosoppressori sistemici, per il trattamento di una riacutizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Compromissione renale o epatica
Spesolimab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In generale, non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di spesolimab negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di spesolimab nei bambini di età inferiore a 12 anni. Modo di somministrazione Questo medicinale è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa. Non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.
Dopo diluizione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), è somministrato come infusione endovenosa continua attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensione dei pori di 0,2 micron) in un periodo di 90 minuti. Non devono essere somministrate altre infusioni in parallelo utilizzando lo stesso accesso venoso.
Nel caso in cui l’infusione venga rallentata o temporaneamente interrotta, il tempo totale di infusione (inclusa la durata dell’interruzione) non deve superare i 180 minuti (vedere paragrafo 4.4).
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità grave o potenzialmente fatale al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni attive clinicamente rilevanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Spesolimab può aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8).
In pazienti con un’infezione cronica o storia di infezione ricorrente, prima di prescrivere spesolimab devono essere considerati i potenziali rischi e i benefici clinici attesi del trattamento. Il trattamento con spesolimab non deve essere avviato in pazienti con una qualsiasi infezione attiva clinicamente rilevante fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se si manifestano segni o sintomi di un’infezione clinicamente rilevante dopo il trattamento con spesolimab.
Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi
Prima di iniziare il trattamento con spesolimab, i pazienti devono essere valutati per l’infezione da tubercolosi (TB). Spesolimab è controindicato in pazienti con infezione attiva da TB (vedere paragrafo 4.3).
Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento con spesolimab in pazienti con TB latente, anamnesi di TB o una possibile precedente esposizione a soggetti con tubercolosi attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato ciclo di trattamento. Dopo il trattamento con spesolimab, i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva.
Reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione
Gli anticorpi monoclonali come spesolimab possono dar luogo a reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione. L’ipersensibilità può includere reazioni immediate, come l’anafilassi, e ritardate, come la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
Se un paziente sviluppa segni di anafilassi o altra grave ipersensibilità, il trattamento con spesolimab deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sviluppa un’ipersensibilità lieve o moderata durante l’infusione, il trattamento deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia medica appropriata (ad es. antistaminici e/o corticosteroidi sistemici). In seguito alla risoluzione della reazione, l’infusione può essere ripresa a una velocità inferiore, da aumentare gradualmente fino al completamento dell’infusione (vedere paragrafo 4.2).
Uso in pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita
Non vi è esperienza sull’uso di spesolimab in pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita o con necessità di trattamento in terapia intensiva.
Uso concomitante con altri trattamenti per la GPP
La sicurezza e l’efficacia di spesolimab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici, non sono state valutate in modo sistematico (vedere paragrafo 4.5). Nello studio clinico sul trattamento delle riacutizzazioni di GPP, per la maggior parte degli altri trattamenti (biologici, altri trattamenti immunomodulanti sistemici) vi è stato un periodo di washout, mentre alcuni trattamenti sono stati interrotti prima dell’avvio del trattamento con spesolimab senza necessità di un periodo di washout (metotrexato, ciclosporina, retinoidi, trattamenti topici) (vedere paragrafo 5.1).
L’uso concomitante di altri immunosoppressori e spesolimab non è raccomandato. All’inizio del trattamento con spesolimab, gli altri trattamenti per la GPP devono essere interrotti e non devono essere usate in concomitanza altre terapie (ad es. immunosoppressori sistemici) per il trattamento della riacutizzazione.
Ritrattamento
Sono disponibili dati di efficacia e sicurezza molto limitati sul ritrattamento con spesolimab di una successiva nuova riacutizzazione. Sono disponibili dati relativi a cinque pazienti con GPP che sono stati sottoposti a ritrattamento per una successiva nuova riacutizzazione e sono stati seguiti per un minimo di 8 settimane.
Non è noto se spesolimab influisca sull’efficacia dei vaccini.
Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria potenziale di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con spesolimab (vedere paragrafo 4.5). L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con spesolimab deve essere di almeno 4 settimane. I vaccini vivi non devono essere somministrati per almeno 16 settimane dopo il trattamento con spesolimab. Neuropatia periferica Il rischio di neuropatia periferica con spesolimab non è noto. Casi di neuropatia periferica sono stati riportati negli studi clinici con spesolimab. I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi potenzialmente indicativi dell’insorgenza di neuropatia periferica.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Nel trattamento delle riacutizzazioni della psoriasi pustolosa generalizzata (generalised pustular psoriasis, GPP), non ci si attende che spesolimab sia responsabile attivamente di interazioni mediate da citochine a livello del CYP.
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con spesolimab (vedere paragrafo 4.4).
Vi è esperienza limitata sull’uso di spesolimab in associazione con immunosoppressori in pazienti con GPP (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di spesolimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Studi preclinici effettuati con un anticorpo monoclonale anti-IL36R murino specifico surrogato non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’immunoglobulina umana (IgG) attraversa la barriera placentare. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di spesolimab durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione di spesolimab nel latte materno. Nell’uomo, gli anticorpi IgG sono escreti nel latte nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni subito dopo. Di conseguenza, in questi primi giorni può verificarsi un passaggio di anticorpi IgG al neonato attraverso il latte. Durante questo breve periodo, il rischio per il lattante non può essere escluso.
Successivamente, spesolimab può essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario. Se il trattamento è stato effettuato fino agli ultimi mesi di gravidanza, l’allattamento può essere iniziato subito dopo il parto.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di spesolimab sulla fertilità umana. Studi nei topi effettuati con un anticorpo monoclonale anti-IL36R murino specifico surrogato non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità dovuti all’antagonismo di IL36R (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Spevigo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono le infezioni (17,1%), tra cui un’infezione delle vie urinarie grave riportata in un paziente (2,9%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 1 riporta un elenco delle reazioni avverse riferite negli studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate secondo la Classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) secondo MedDRA e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenze |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezionea) | Molto comune |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Prurito | Comune |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazioni in sede di iniezione | Molto comuneb) |
| Stanchezza | Comune |
a) Le infezioni riportate più comunemente sono state infezione delle vie urinarie (Comune) e infezione delle vie respiratorie superiori (Comune) b) Non riportata in Effisayil 1
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Infezioni
Durante il periodo di 1 settimana controllato verso placebo nello studio Effisayil 1 sono state riportate infezioni nel 17,1% dei pazienti trattati con spesolimab, rispetto al 5,6% dei pazienti trattati con placebo. Un’infezione grave (infezione delle vie urinarie) è stata segnalata in 1 paziente (2,9%) del gruppo spesolimab e in nessun paziente del gruppo placebo. Le infezioni osservate negli studi clinici con spesolimab sono state generalmente da lievi a moderate, senza un pattern distintivo in termini di agente patogeno o tipo di infezione.
Reazioni in sede di iniezione
Le reazioni in sede di iniezione includono eritema in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione e calore in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata.
Immunogenicità
Nei pazienti con GPP trattati con spesolimab in Effisayil 1, la formazione di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) è stata osservata dopo un periodo mediano di 2,3 settimane. Dopo somministrazione endovenosa di 900 mg di spesolimab, il 24% dei pazienti ha raggiunto un titolo ADA massimo > 4 000 ed è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti entro la fine dello studio (settimane 12-17). La risposta immunogenica è stata apparentemente maggiore nelle donne; la percentuale di pazienti con titolo ADA > 4 000 è stata rispettivamente del 30% nelle donne e del 12% negli uomini.
Alcuni pazienti con titoli ADA > 4 000 presentavano concentrazioni plasmatiche ridotte di spesolimab; non sono stati osservati effetti evidenti sulla farmacocinetica a titoli ADA < 4 000.
Poiché la maggior parte dei pazienti non ha manifestato una successiva nuova riacutizzazione in Effisayil 1, i dati sul ritrattamento di pazienti con ADA (n = 4) sono limitati. Attualmente non è noto se vi sia una correlazione tra la presenza di ADA anti‑spesolimab e il mantenimento dell’efficacia o le reazioni di ipersensibilità al momento del ritrattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
La dose massima di spesolimab somministrata negli studi clinici è stata di 1 200 mg. Le reazioni avverse osservate in soggetti che hanno ricevuto dosi singole o ripetute fino a 1 200 mg erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di spesolimab.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e di iniziare il trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC22 Meccanismo d’azione Spesolimab è un anticorpo monoclonale umanizzato del tipo immunoglobulina G1 (IgG1) antagonista del recettore IL36R, di cui blocca la segnalazione. Il legame di spesolimab a IL36R impedisce la successiva attivazione di IL36R da parte dei ligandi affini (IL36 α, β e γ) e l’attivazione a valle di vie pro-infiammatorie.
Effetti farmacodinamici
Dopo il trattamento con spesolimab in pazienti con GPP, alla settimana 1 sono stati osservati livelli di proteina C-reattiva (CRP), IL6, citochine mediate da cellule T helper (Th1/Th17), marcatori di infiammazione mediata da cheratinociti, mediatori neutrofilici e citochine pro-infiammatorie nel siero e nella cute ridotti rispetto al basale e sono state associate a una riduzione della severità clinica. Tali riduzioni dei biomarcatori sono risultate più marcate all’ultima misurazione della settimana 8 dello studio Effisayil 1.
Efficacia e sicurezza clinica
Effisayil 1 (1368-0013)
L’efficacia e la sicurezza clinica di spesolimab in pazienti adulti con riacutizzazioni di psoriasi pustolosa generalizzata (GPP), diagnosticata in base ai criteri dell’European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) sono state valutate, indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Effisayil 1). Lo studio ha randomizzato pazienti con riacutizzazione di GPP di intensità da moderata a grave, definita come punteggio totale al Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA) (su un range che varia da 0 [pelle libera da lesioni] a 4 [lesioni gravi]) di almeno 3 (moderato), presenza di pustole fresche (nuova comparsa o peggioramento delle pustole), sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di almeno 2 (lieve), eritema su almeno il 5% dell’area di superficie corporea e presenza di pustole. Prima della randomizzazione (vedere Tabella 2), i pazienti hanno dovuto interrompere la terapia sistemica e topica per la GPP. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita o con necessità di trattamento in terapia intensiva.
Tabella 2: Tempo minimo tra l’interruzione dei medicinali soggetti a restrizioni nel trattamento della GPP e la randomizzazione
|
Durata del periodo di washout |
Medicinali o classi di medicinali |
|---|---|
| 2 mesi | adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, secukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab, prodotti sperimentali per la psoriasi (non biologici) |
| 6 settimane | etanercept |
| 30 giorni | trattamenti immunomodulatori sistemici (ad es. corticosteroidi*, ciclofosfamide), tofacitinib, apremilast; trattamenti sistemici per la psoriasi (ad es. fumarati); fotochemioterapia (ad es. PUVA); granulo-monocito aferesi per adsorbimento |
| 7 giorni |
fototerapia (ad es. UVA, UVB), trattamenti topici per la psoriasi o qualsiasi altra malattia della pelle (ad es. corticosteroidi topici, analoghi della vitamina D per uso topico, catrame, antralina, retinoidi topici), anakinra |
* Nessuna restrizione per i corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento dell’asma o in gocce per uso oculare o auricolare.
L’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti con sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole pari a 0 (indicativo dell’assenza di pustole visibili) alla settimana 1 dopo il trattamento. Il principale endpoint secondario dello studio era la percentuale di pazienti con punteggio GPPGA totale di 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) alla settimana 1. Per il sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 0, il punteggio GPPGA totale di 0/1 e il GPPASI 75, il metodo dell’imputazione dei non-responder è stato utilizzato per gestire l’utilizzo di medicinali di salvataggio (trattamento scelto dallo sperimentatore in caso di peggioramento della malattia), di soccorso (singola dose da 900 mg di spesolimab per via endovenosa) e i dati mancanti.
Un totale di 53 pazienti è stato randomizzato (2:1) a ricevere una dose singola endovenosa da 900 mg di spesolimab (n = 35) o placebo (n = 18). I pazienti di entrambi i bracci di trattamento con persistenza dei sintomi di riacutizzazione alla settimana 1 potevano ricevere una dose singola endovenosa da 900 mg di spesolimab in aperto, con il risultato che 12 pazienti (34%) nel braccio spesolimab hanno ricevuto una seconda dose di spesolimab e 15 pazienti (83%) nel braccio placebo hanno ricevuto una dose di spesolimab il giorno 8. Inoltre, 6 pazienti (4 nel braccio spesolimab; 2 nel braccio placebo) hanno ricevuto un trattamento di soccorso con una dose singola da 900 mg di spesolimab per via endovenosa per una nuova riacutizzazione occorsa dopo il giorno 8.
La popolazione dello studio era composta per il 32% da uomini e per il 68% da donne. L’età media era di 43 anni (range: 21-69 anni); il 55% dei pazienti era di etnia caucasica, il 45% asiatica. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio presentava un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 3 (43%) o 4 (36%) e i pazienti avevano un punteggio GPPGA totale di 3 (81%) o 4 (19%). Il 24,5% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia biologica per la GPP.
Efficacia primaria e secondaria principale
Alla settimana 1, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella percentuale di pazienti che avevano raggiunto un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 0 (indicativo dell’assenza di pustole visibili) e un punteggio GPPGA totale di 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nel braccio spesolimab rispetto al placebo (vedere Tabella 3).
Tabella 3: Sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole e punteggio GPPGA totale alla settimana 1
| Placebo | Spesolimab 900 mg e.v. | |
|---|---|---|
| Numero di pazienti analizzati | 18 | 35 |
|
Pazienti che hanno raggiunto un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 0, n (%) |
1 (5,6) | 19 (54,3) |
| Valore p* | 0,0004 | |
|
Pazienti che hanno raggiunto un punteggio GPPGA totale di 0 o 1, n (%) |
2 (11,1) | 15 (42,9) |
| Valore p* | 0,0118 | |
GPPGA = Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; e.v. = per via endovenosa *Valore p unilaterale
L’effetto del trattamento è stato osservato per tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN, sia per l’endpoint primario sia per l’endpoint secondario principale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spevigo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della psoriasi pustolosa generalizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
È stato sviluppato un modello di farmacocinetica di popolazione basato sui dati raccolti da soggetti sani, pazienti con GPP e pazienti con altre patologie. Dopo una dose singola endovenosa da 900 mg, l’AUC0‑∞ (IC 95%) e la Cmax (IC 95%) stimate in un tipico paziente GPP ADA-negativo con il modello PK di popolazione erano pari rispettivamente a 4 750 (4 510, 4 970) µg*giorno/mL e 238 (218, 256) µg/mL. Alcuni pazienti con titoli ADA > 4 000 presentavano concentrazioni plasmatiche ridotte di spesolimab; non sono stati osservati effetti evidenti sulla farmacocinetica a titoli ADA < 4 000 (vedere paragrafo 4.8).
Distribuzione
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione tipico allo stato stazionario era di 6,4 L.
Biotrasformazione
La via metabolica di spesolimab non è stata caratterizzata. Si ritiene che spesolimab, in quanto anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato, sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche, in modo simile alle IgG endogene.
Eliminazione
In base al modello PK di popolazione, nell’intervallo di dosi lineari (0,3-20 mg/kg) la clearance di spesolimab (IC 95%) in un paziente GPP ADA-negativo tipico di 70 kg di peso era di 0,184 L/giorno. L’emivita terminale era di 25,5 giorni. La clearance di spesolimab era aumentata in alcuni pazienti con titoli ADA > 4 000.
Linearità/Non linearità
A basse dosi, spesolimab presenta una cinetica caratterizzata da un’elevata affinità di legame al bersaglio (target-mediated drug disposition, TMDD) dopo somministrazione di una dose singola endovenosa. A dosi comprese tra 0,01 e 0,3 mg/kg, sia la clearance (Cl) sia l’emivita terminale erano dose-dipendenti, mentre l’aumento dell’esposizione sistemica (AUC) era più che dose-proporzionale. La via di eliminazione non lineare era satura a circa 0,3 mg/kg, poiché l’aumento dell’AUC di spesolimab era grossomodo lineare a dosi comprese tra 0,3 e 20 mg/kg e la Cl e l’emivita terminale erano indipendenti dalla dose.
Peso corporeo
Le concentrazioni di spesolimab erano inferiori in soggetti con peso corporeo più elevato. L’effetto del peso corporeo sull’esposizione a spesolimab non è ritenuto clinicamente rilevante fino a circa 130 kg. La rilevanza clinica di un peso corporeo superiore a 130 kg non è nota.
Anziani/sesso/razza
Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, età, sesso e razza non influiscono sulla farmacocinetica di spesolimab.
Compromissione epatica e renale
In quanto anticorpo monoclonale, non si ritiene che spesolimab sia soggetto ad eliminazione epatica o renale. Non sono stati condotti studi formali sull’effetto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di spesolimab.
L’analisi PK di popolazione non ha individuato alcun effetto sull’esposizione sistemica a spesolimab derivante da una compromissione epatica lieve o da una compromissione renale lieve o moderata.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di spesolimab non è stata ancora studiata nei pazienti pediatrici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute. Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo Studi preclinici condotti nei topi con un anticorpo surrogato diretto contro il recettore IL36R murino non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale o sulla fertilità.
Genotossicità
Non sono stati condotti studi di genotossicità con spesolimab. Cancerogenicità Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e mutagenicità con spesolimab.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio acetato triidrato (E262) Acido acetico glaciale (E260) (per la regolazione del pH) Saccarosio Arginina cloridrato Polisorbato 20 (E432) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso
3 anni.
Dopo l’apertura
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere diluito e somministrato immediatamente dopo l’apertura.
Dopo la preparazione dell’infusione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2°C-30°C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. In caso contrario, le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Nel periodo compreso tra la preparazione e l’inizio della somministrazione, la soluzione per infusione deve essere protetta dalla luce nel rispetto delle procedure standard locali.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere tenuto a temperature fino a 30°C per un massimo di 24 ore, se conservato nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo l’apertura e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
7,5 mL di concentrato in un flaconcino di vetro (vetro di tipo I) incolore da 10 mL con tappo in gomma rivestito e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica blu.
Confezione da 2 flaconcini.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale è compatibile con set per infusione in polivinilcloruro (PVC), polietilene (PE), polipropilene (PP), polibutadiene e poliuretano (PUR) e filtri in linea a membrane in polietersulfone (PES, neutro e a carica positiva) e poliammide (PA) a carica positiva.
Istruzioni per la manipolazione
Il flaconcino deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Se la soluzione appare torbida, presenta alterazioni di colore o contiene particelle di grandi dimensioni o colorate, il flaconcino deve essere eliminato.
Spevigo è solo monouso.
La soluzione per infusione deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica. Prelevare ed eliminare 15 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da un contenitore da 100 mL e sostituirli lentamente con 15 mL di concentrato sterile di spesolimab (contenuto completo di due flaconcini da 450 mg/7,5 mL). Miscelare delicatamente prima dell’uso. La soluzione per infusione diluita di spesolimab deve essere usata immediatamente.
Spevigo non deve essere miscelato con altri medicinali. Per la somministrazione della soluzione per infusione diluita di spesolimab può essere utilizzata una linea endovenosa preesistente, tenendo in considerazione le informazioni sulla compatibilità riportate in precedenza. La linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima e al termine dell’infusione. Non devono essere somministrate altre infusioni in parallelo utilizzando lo stesso accesso venoso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1688/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 19/01/2023