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Thioplex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Thioplex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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THIOPLEX

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flacone contiene:

Principio attivo:

Thiotepa 15 mg

Per gli eccipienti, vedere 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il Thiotepa è indicato nel trattamento palliativo di diverse neoplasie.

I risultati più incoraggianti sono stati osservati tuttavia nei seguenti tumori:

– adenocarcinoma della mammella;

– adenocarcinoma dell’ovaio;

– controllo delle effusioni intracavitarie secondarie a processi neoplastici diffusi o localizzati di diverse cavità sierose;

– carcinoma papillare superficiale della vescica.

Il Thiotepa è stato inoltre impiegato nel trattamento di linfomi, quali ad esempio il linfosarcoma e il linfoma di Hodgkin.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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THIOPLEX può essere somministrato per via intramuscolare, per via endovenosa, per via intracavitaria e per instillazione vescicale.

A causa della estrema variabilità dell’assorbimento nel tratto gastrointestinale il Thiotepa non deve essere somministrato per via orale.

Per la ricostituzione della soluzione si consiglia di utilizzare 1,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione così ottenuta è ipotonica e deve essere ulteriormente diluita, prima dell’uso, con soluzione fisiologica.

La posologia del THIOPLEX deve essere attentamente personalizzata.

Una risposta lenta al trattamento con Thiotepa non indica necessariamente una mancanza di effetto terapeutico. In questi casi, la somministrazione di dosi più elevate può indurre solo una maggiore tossicità.

Non appena si raggiunge una risposta adeguata si consiglia di continuare con una terapia di mantenimento (ad intervalli di 1-4 settimane). Per mantenere un effetto ottimale, si consiglia di somministrare le dosi di mantenimento ad intervalli di almeno una settimana l’una dall’altra in modo da ridurre al massimo la sua tossicità ematologica.

Le dosi di mantenimento devono essere attentamente individuate ed aggiustate settimanalmente in funzione dei valori ematici di laboratorio osservati prima e dopo ciascun ciclo di trattamento.

L’efficacia e la tossicità del prodotto in età pediatrica non è nota.

Somministrazione per via intramuscolare o per via endovenosa

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THIOPLEX può essere somministrato per via intramuscolare o per via endovenosa veloce alla posologia di 0,3-0,4 mg/Kg. Le dosi devono essere somministrate ad intervalli di 1-4 settimane.

Nel trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata, THIOPLEX può essere utilizzato in polichemioterapia alla dose di 15-30 mg, per via intramuscolare, tre volte alla settimana per due settimane. Questo ciclo di trattamento può essere ripetuto dopo un intervallo di 6-8 settimane in modo da consentire il recupero midollare.

In alternativa si può somministrare, sempre in polichemioterapia, una dose da 15 mg/die (im o ev) per quattro giorni consecutivi seguito dopo tre settimane da dosi di mantenimento di 15 mg per via intramuscolare ogni 14-21 giorni.

Nel trattamento del carcinoma dell’ovaio THIOPLEX può essere impiegato alla dose di 15mg in unica somministrazione giornaliera, per via im o ev, sia in mono che in polichemioterapia, per quattro giorni consecutivi seguita successivamente da dosi singole ad intervalli di 1 o 2 settimane.

Somministrazione per via intracavitaria

La posologia raccomandata è di 0,6-0,8 mg/Kg. Si consiglia di somministrare il farmaco attraverso lo stesso tubo impiegato per la rimozione del liquido dalla cavità interessata.

Somministrazione intravescicale

I pazienti con carcinoma papillare della vescica devono essere deidratati prima del trattamento per 8-12 ore. Il Thiotepa deve essere quindi instillato nella vescica alla dose di 60 mg in 30-60 ml di soluzione fisiologica tramite catetere. Per avere il massimo effetto la soluzione deve essere trattenuta in vescica per 2 ore. Se il paziente non è in grado di trattenere 60 ml di soluzione per 2 ore, la dose può esser somministrata in 30ml. Si consiglia di far cambiare posizione al paziente ogni 15 minuti al fine di consentire il massimo contatto con le pareti interne della vescica. Si consiglia un trattamento settimanale per un massimo di 4 settimane. Se necessario, il ciclo di trattamento può essere ripetuto, ma il secondo e il terzo ciclo devono essre somministrati con cautela poiché potrebbero aumentare la mielodepressione. A seguito di somministrazione intravescicale si sono verificati dei decessi, causati da mielodepressione dovuta ad assorbimento sistemico del farmaco.

N.B. Pazienti precendentemente sottoposti a radioterapia della vescica presentano un aumentato rischio di tossicità farmacologica.

 

04.3 Controindicazioni

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THIOPLEX è controindicato in presenza di danno epatico, di insufficienza renale o di compromissione midollare.

In tutti questi casi l’impiego di THIOPLEX può essere ammesso, a basse dosi, solo nell’ipotesi in cui i benefici attesi sono di gran lunga superiori ai rischi connessi e si proceda ad un monitoraggio della funzionalità epatica, renale ed ematopoietica.

Esso è inoltre controindicato durante la gravidanza e l’allattamento ed in età pediatrica.

THIOPLEX è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il Thiotepa è altamente tossico per il sistema ematopoietico. Una rapida caduta leucocitaria o piastrinica richiede la sospensione del trattamento o una riduzione della posologia. Si raccomanda di non iniziare la terapia e di sospendere immediatamente il trattamento in pazienti con un conteggio dei globuli bianchi al di sotto di 3000 e/o un conteggio delle piastrine al di sotto di 150 000.

Indipendentemente dalla via di somministrazione, si raccomandano un conteggio dei globuli bianchi e delle piastrine 12-24 ore prima di ciascuna dose di THIOPLEX ed inoltre controlli settimanali della crasi ematica e delle piastrine sono raccomandati in corso di trattamento ed almeno per 30 giorni dopo sospensione della terapia. La conta eritrocitaria è un indice meno attendibile della tossicità del Thiotepa. La depressione midollare può essere ritardata; il nadir del numero delle cellule ematiche e delle piastrine può manifestarsi fino a trenta giorni dopo il termine del trattamento. La mielodepressione è stata occasionalmente prolungata. Il dosaggio deve essere ridotto in presenza di compromissione midollare come viene mostrato da un ridotto conteggio dei globuli bianchi o delle piastrine.

Si sono verificati decessi a causa di setticemia ed emorragia come risultato diretto della depressione ematopoietica indotta da Thiotepa.

Decessi si sono verificati anche in seguito a somministrazione intravescicale, causata da mielodepressione per assorbimento sistemico del farmaco.

Prima di procedere al trattamento con THIOPLEX è opportuno verificare che non vi siano alterazioni della funzionalità epatica e/o renale o danno midollare. In questi casi il THIOPLEX può essere somministrato solo se strettamente necessario e solo a basse dosi. È opportuno comunque monitorare attentamente la funzionalità epatica, renale e midollare di questi pazienti.

Poiché il Thiotepa è un agente alchilante polifunzionale, in grado di legarsi al DNA cellulare, può esercitare attività mutagena.

Uno studio in vitro ha mostrato che esso provoca aberrazioni cromosomiche di tipo cromatidico e che la frequenza delle aberrazioni indotte aumenta con l’età del soggetto.

In animali di laboratorio il Thiotepa ha interferito con la capacità riproduttiva e con la spermatogenesi. Come molti altri agenti alchilanti, il Thiotepa è carcinogeno negli animali di laboratorio ed in particolare nei topi. In pazienti trattati con Thiotepa sono stati riportati casi di sindrome mielodisplastica e di leucemia acuta non-linfocitica .

THIOPLEX in generale non deve essere utilizzato in pazienti con pregressa disfunzione epatica, renale o midollare. Comunque se la necessità è superiore al rischio in questi pazienti, THIOPLEX può essere utilizzato a bassi dosaggi con un appropriato monitoraggio della funzione epatica, renale ed emopoietica.

Bisogna ricorrere ad un metodo di contraccezione efficace durante la terapia con THIOPLEX se il paziente o il suo partner possono avere figli.

Gli studi clinici sul Thiotepa non includono un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni, che consenta di determinare se soggetti anziani rispondano diversamente dai pazienti più giovani. Inoltre, alte esperienze cliniche non hanno identificato differenze nella risposta fra i due gruppi di pazienti. In generale, la scelta del dosaggio per un soggetto anziano deve essere scrupolosa e di solito è raccomandabile iniziare con la dose minima, che riflette la maggior frequenza di diminuzione delle funzioni epatiche, renali o cardiache, di malattie concomitanti e di altre terapie con farmaci.

Il paziente deve comunicare al proprio medico curante eventuali segni di possibile correlazione a fenomeni di tipo emorragico (epistassi, fragilità capillare, ematuria, feci nere) o di tipo infettivo (febbre, brividi di freddo).

A causa delle sue proprietà irritanti, particolare attenzione si deve porre nella preparazione delle soluzioni di THIOPLEX per evitare l’accidentale contatto con la pelle. Si raccomanda infatti di indossare dei guanti durante la preparazione delle soluzioni da iniettare. In caso di contatto accidentale con la pelle, si consiglia di lavare bene la parte interessata con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con le mucose si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua.

Non somministrare il prodotto nei pazienti pediatrici.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Si consiglia di non associare, simultaneamente o in modo sequenziale, chemioterapici antineoplastici, o un chemioterapico antineoplastico ed un tipo di terapia, che abbiano lo stesso meccanismo di azione.

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Quindi, l’associazione di THIOPLEX ad altri agenti alchilanti come mostarda azotata o ciclofosfamide o la combinazione di THIOPLEX con la terapia radiante servirebbe ad intensificare la tossicità piuttosto che potenziare la risposta terapeutica.

Nel caso si preveda l’impiego sequenziale di farmaci alchilanti è opportuno verificare che il recupero dal primo agente, come può essere indicato dalla conta leucocitaria, sia completo prima di iniziare il trattamento con il secondo agente.

In letteratura, è stato riportato un decremento nell’AUC del metabolita attivo della ciclofosfamide quando la ciclofosfamide è stata somministrata in combinazione con il THIOPLEX nei pazienti oncologici.

Evitare l’uso concomitante di altri farmaci che possano deprimere l’attività midollare.

È stato riportata un’apnea prolungata quando la succinilcolina è stata somministrata prima di un’operazione, in seguito all’uso combinato di THIOPLEX ed altri agenti anticancro. È stato ipotizzato che questo è stato provocato da una diminuzione dell’attività della pseudocolinesterasi causata dai farmaci antineoplastici.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Bisogna raccomandare ai pazienti in età feconda di evitare una gravidanza.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in stato di gravidanza (vedere 5.3).

Il Thiotepa può determinare danno fetale se somministrato durante la gravidanza. Per tale ragione si consiglia di ricorrere all’uso di contraccettivi durante il trattamento con Thiotepa,se il paziente o il suo partner sono in età feconda. Entrambi, comunque devono essere adeguatamente informati dei rischi potenziali al feto e si deve raccomandare loro di avvertire immediatamente il proprio medico curante in caso di gravidanza presunta o accertata.

Nel caso in cui Thioplex venisse usato durante la gravidanza, o nel caso in cui si verificasse una gravidanza durante il trattamento, il paziente ed il suo partner devono essere informati del potenziale pericolo sul feto.

Si raccomanda pertanto di non somministrare il THIOPLEX durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’escrezione del Thiotepa nel latte materno umano. L’allattamento deve essere interrotto durante e per 3 mesi dopo l’uso del Thiotepa.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il Thiotepa non possiede attività farmacologiche intrinseche che interferiscono sulla capacità di guida e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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L’effetto indesiderato più importante è costituito dalla mielodepressione. Se non vengono adottate le opportune precauzioni Thiotepa può causare leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Il Thiotepa può inoltre causare facile affaticabilità, debolezza, reazioni febbrili e perdite da lesioni sottocutanee causate dalla rottura del tessuto tumorale.

Altri effetti indesiderati sono:

Infezioni ed infestazioni: aumentata sensibilità alle infezioni.

Neoplasie benigne o maligne (inclusi cisti e polipi): sindrome mielodisplastica, leucemia acuta non-linfocitica.

Reazioni di ipersensibilità: reazioni allergiche rash cutaneo, orticaria, edema laringeo, asma, reazioni anafilattiche, sibili respiratori.

Reazioni locali: dermatite da contatto, dolore nella zona di iniezione.

Gastrointestinali: nausea, vomito, dolori addominali, anoressia, diarrea.

Renali ed urinari: disuria, ritenzione urinaria. Raramente si può osservare cistite chimica o cistite emorragica dopo somministrazione per via intravescicale o endovenosa, disuria, ritenzione urinaria.

Respiratori: apnea prolungata è stata osservata nei pazienti trattati prima di un intervento chirurgico con succinilcolina, a seguito di somministrazione di Thiotepa associato ad altri agenti antitumorali.

È stato ipotizzato che questa sia causata da una diminuzione dell’attività della pseudocolinesterasi dovuta ai farmaci anticancro.

Neurologici: capogiri, cefalea, visione confusa.

Cutanei e del tessuto sottocutaneo: rash, dermatiti da contatto, alopecia. L’applicazione topica di Thiotepa può causare depigmentazione cutanea.

Oftalmici: congiuntivite.

Sistema riproduttivo e seno: diminuzione della fertilità, amenorrea, alterazione della spermatogenesi.

Disturbi generali e nel sito di somministrazione: reazione febbrile, dolore nel sito di iniezione, variazione di colore della pelle in seguito all’uso o all’esposizione topica.

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04.9 Sovradosaggio

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Manifestazioni di sovradosaggio riflettono principalmente la diminuzione della conta delle cellule ematiche e delle piastrine dovuta alla tossicità ematopoietica che può diventare pericolosa per la vita. Si possono inoltre verificare sindromi emorragiche dovute alla diminuzione del numero di piastrine. Il paziente è più vulnerabile e meno capace di combattere le infezioni.

La trasfusione di sangue intero, leucociti o di piastrine si è dimostrata utile nel combattere la tossicità ematopoietica.

Non sono noti eventuali antidoti.

Sono raccomandate misure generali di supporto.

Il Thiotepa è dializzabile.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico

Codice ATC: L01AC01

Il Thiotepa è un agente citotossico di tipo polifunzionale, correlato chimicamente e farmacologicamente alla mostarda azotata. L’azione radiomimetica del Thiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etileniminici i quali, analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano la rottura dei legami del DNA.Una delle principali rotture di legame viene operata mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e liberazione di guanine alchilate.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nella Tabella che segue sono riportati i principali parametri farmacocinetici sia del Thiotepa che del suo metabolita principale (TEPA), dopo somministrazione del farmaco per via endovenosa alle dosi di 60 e 80 mg:

Media ± SEM
Parametri farmacocinetici (unità) Thiotepa TEPA
60 mg 80 mg 60 mg 80 mg
Conc. Sierica al picco (ng/ml) 1331 ± 119 1828 ± 135 273 ± 46 353 ± 46
Emivita di eliminazione (h) 2,4 ± 0,3 2,3 ± 0,3 17,6 ± 3,6 15,7 ± 2,7
AUC (ng/h/ml) 2832 ± 412 4127 ± 668 4789 ± 1022 7452 ± 1667
Total body clearance (ml/min) 446 ± 63 419 ± 56

Il principale metabolita del Thiotepa (TEPA) è caratterizzato da elevata attività citotossica e si ritrova nell’uomo, soprattutto nel siero e nelle urine. L’escrezione urinaria di Thiotepa marcato e dei suoi metaboliti dopo somministrazione per via endovenosa di una dose da 0,3 mg/Kg in una paziente con carcinoma del cieco fu pari al 63%. La quantità di Thiotepa e di TEPA ritrovata nelle urine era rispettivamente di poco inferiore al 2%.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In diverse prove di mutagenicità il Thiotepa si è dimostrato mutageno in vitro e carcinogenico in studi su animali.

In studi su animali di laboratorio il Thiotepa ha interferito con la spermatogenesi e con la funzionalità dell’ovaio. Ha inoltre evidenziato attività teratogena in diverse specie animali. Come molti altri agenti alchilanti, il Thiotepa è cancerogeno negli animali di laboratorio ed in particolare nei topi.

Thioplex somministrato per via intraperitoneale (IP) nei topi si è dimostrato teratogeno a dosi ≥ 1 mg/Kg (3,2 mg/m²), approssimativamente 8 volte meno della massima dose terapeutica consigliata per gli uomini (0,8 mg/Kg, 27 mg/m²), determinata mediante il calcolo dell’area della superficie corporea. Thioplex somministrato per via intraperitoneale nei ratti è risultato teratogeno a dosi ≥ 3 mg/Kg (21 mg/m²) , approssimativamente equivalenti alla massima dose terapeutica consigliata per gli uomini, determinata mediante il calcolo dell’area della superficie corporea.

Thioplex è letale nei feti di coniglio alla dose di 3 mg/Kg (41 mg/m²), approssimativamente due volte la massima dose terapeutica consigliata per gli uomini determinata mediante il calcolo dell’area della superficie corporea.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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THIOPLEX non contiene eccipienti.

 

06.2 Incompatibilità

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Non sono note particolari incompatibilità.

Il Thiotepa non è stabile in ambiente acido.

 

06.3 Periodo di validità

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Il THIOPLEX conservato in frigorifero ad una temperatura compresa tra +2 e +8°C ha una stabilità di 18 mesi.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero a temperatura compresa tra +2 e +8°C ed al riparo dalla luce.

Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, utilizzare entro 8 ore.

Le soluzioni ulteriormente diluite con soluzione fisiologica vanno invece usate immediatamente.

Non utilizzare le soluzioni in caso di presenza di sostanze estranee o in presenza di un precipitato.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone vetro tipo I – 1 Flacone da 15 mg

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Le persone che hanno contatti con i farmaci oncologici o lavorano in zone dove questi farmaci sono utilizzati, possono essere esposte a questi agenti sia per contatto aereo o tramite diretto contatto con oggetti contaminati. Gli effetti potenziali sulla salute possono essere ridotti rispettando le procedure istituzionali, le linee guida pubblicate e le regolamentazioni locali inerenti la preparazione, la somministrazione, il trasporto e lo smaltimento di farmaci pericolosi. Non esiste accordo generale che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie o appropriate.

Possono verificarsi reazioni cutanee associate ad una esposizione accidentale al Thiotepa. Si raccomanda infatti di indossare dei guanti durante la preparazione delle soluzioni da iniettare. In caso di contatto accidentale con la pelle,si consiglia di lavare bene la parte interessata con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con le mucose si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua.

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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ADIENNE S.r.l – Via Broseta 64/B, 24128 Bergamo

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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THIOPLEX 15 mg polvere per soluzione iniettabile

1 Flacone di polvere liofilizzata A.I.C. n.033473012

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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11 dicembre 1998-settembre 2003

 

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Tepadina 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusi – Ev fl 100 mg 10 mg/ml
  • Tepadina 15 mg – Ev fl 15 mg 10 mg/ml

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