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Tizanidina Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tizanidina Teva: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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TIZANIDINA TEVA

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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2 mg: ogni compressa contiene 2 mg di tizanidina (sotto forma di cloridrato)

4 mg: ogni compressa contiene 4 mg di tizanidina (sotto forma di cloridrato)

Eccipienti:

2 mg: ogni compressa contiene 57,910 mg di lattosio anidro.

4 mg: ogni compressa contiene 115,82 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

2 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco-biancastro, del diametro di 6 mm, con impressa su un lato la sigla T2 e con la linea di rottura sull’altro.

4 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco-biancastro, del diametro di 9 mm, con impressa su un lato la sigla T4 e tagliate in quattro dalle linee di rottura sull’altro.

La linea di rottura serve unicamente allo scopo di facilitare l’ingestione, non ha lo scopo di suddividere la compressa in due dosi uguali.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento di spasticità associate a sclerosi multipla o lesioni e patologie alla spina dorsale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per uso orale.

L’effetto della tizanidina sulla spasticità raggiunge il livello massimo entro 2-3 ore dalla somministrazione e ha una durata d’azione relativamente breve. I tempi e la frequenza della dose devono pertanto essere valutati in funzione del paziente. La tizanidina deve essere somministrata a dosi divise, fino a 3-4 volte al giomo, a seconda delle esigenze del paziente. Vi è una variazione considerevole nella risposta dei pazienti, pertanto occorre effettuare una titolazione attenta. Occorre prestare cautela a non superare la dose che produce l’effetto terapeutico desiderato.

È abituale iniziare con una dose singola di 2 mg e aumentarla di 2 mg alla volta a intervalli non inferiori alla mezza settimana. La risposta terapeutica ottimale viene generalmente raggiunta con una dose giornaliera fra i 12 e i 24 mg somministrata in 3 o 4 dosi alla stessa distanza. Le dosi singole non devono superare i 12 mg. La dose giornaliera totale non deve superare i 36 mg.

A dosi terapeutiche possono verificarsi eventi avversi (ved. paragrafo 4.8), tuttavia questi possono essere ridotti al minimo attraverso una lenta titolazione, in modo che non costituiscano un fattore limitante nella maggior parte dei pazienti.

Interruzione della terapia

Se occorre interrompere la terapia, in particolare nei pazienti sottoposti a dosaggi elevati per periodi prolungati, la dose deve essere ridotta lentamente (ved. paragrafo 4.4).

Anziani

L’esperienza negli anziani è limitata, pertanto l’uso della tizanidina è sconsigliato a meno che il beneficio della terapia non risulti palesemente superiore ai rischi. I dati farmacocinetici indicano che la clearance renale negli anziani può essere ridotta fino a tre volte.

Bambini e adolescenti

L’esperienza con la tizanidina nei pazienti di età inferiore ai 18 anni è limitata. La somministrazione della tizanidina in questa popolazione è sconsigliata.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 25 ml/min), la terapia deve essere iniziata con 2 mg una volta al giomo con una lenta titolazione per raggiungere la dose efficace. L’aumento della dose deve essere effettuato in incrementi di non più di 2 mg in funzione della tollerabilità e dell’efficacia. Si consiglia di aumentare lentamente la singola dose da assumersi una volta al giomo prima di incrementare la frequenza della somministrazione. In questi pazienti occorre monitorare adeguatamente la funzione renale (ved. paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

La tizanidina è controindicata nei pazienti con funzione epatica notevolmente compromessa (ved. paragrafo 4.3 e 4.4).

 

04.3 Controindicazioni

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L’uso di tizanidina nei pazienti con funzione epatica notevolmente compromessa è controindicato, perché la tizanidina è ampiamente metabolizzata dal fegato.

L’uso concomitante di tizanidina con forti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina o la ciprofloxacina è controindicato (ved. paragrafi 4.4 e 4.5)

Ipersensibilità alla tizanidina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Inibitori del citocromo P450 (CYP)

Si sconsiglia l’uso concomitante della tizanidina con inibitori del CYP1A2 (ved. paragrafi 4.3 e 4.5).

Ipotensione

Durante la terapia a base di tizanidina ed anche a causa di interazioni con inibitori del CYP1A2 e/o agenti ipertensivi può manifestarsi ipotensione (ved. paragrafo 4.5). Sono state osservate manifestazioni gravi di ipotensione come perdita di conoscenza e collasso circolatorio.

Sindrome da astinenza

In seguito all’improvvisa interruzione dell’assunzione di tizanidina sono state osservate ipertensione e tachicardia da rimbalzo, quando questa era utilizzata cronicamente e/o ad elevati dosaggi giornalieri, e/o in concomitanza con farmaci antipertensivi. In casi estremi l’ipertensione da rimbalzo può determinare un accidente cerebrovascolare. L’assunzione della tizanidina non deve essere interrotta in modo improvviso, ma ridotta gradualmente (ved. paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8).

Impiego in caso di compromissione renale

I pazienti con compromissione renale potrebbero richiedere dosi inferiori e quindi occorre usare cautela nella somministrazione della tizanidina in questi pazienti (ved. paragrafo 4.2).

Disturbi cardiovascolari, epatici o renali

Occorre usare cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari, coronaropatie o disturbi renali o epatici. Si raccomandano di eseguire regolarmente esami di laboratorio e ECG durante la terapia con la tizanidina.

Disfunzione epatica

In associazione alla tizanidina è stata riferita disfunzione epatica. Prima di iniziare la terapia si raccomanda di eseguire test della funzione epatica su tutti i pazienti in modo da stabilire un valore basale di riferimento ed escludere patologie epatiche preesistenti o una funzione epatica notevolmente compromessa. I test della funzione epatica devono essere ripetuti ogni mese per i primi quattro mesi di terapia in tutti i pazienti e in quelli che manifestano sintomi riconducibili a disfunzione epatica come nausea, anoressia o stanchezza senza motivo. Se i livelli serici di SGPT (transaminasi glutammico piruvica) e/o SGOT (transaminasi glutammico transalacetica) sono costantemente superiori di 3 volte al limite massimo del range normale, la terapia a base di tizanidina deve essere interrotta. Interrompere la somministrazione della tizanidina nei pazienti con sintomi compatibili con epatite o che manifestano ittero.

Questo farmaco contiene lattosio anidro. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il farmaco.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Inibitori del CYP

La somministrazione concomitante di agenti notoriamente in grado di inibire l’attività del CYP1A2 può incrementare i livelli plasmatici della tizanidina (ved. paragrafo 5.2). L’uso concomitante della tizanidina con la fluvoxamina o la ciprofloxacina, entrambi inibitori del CYP1A2 nell’uomo, è controindicato (ved. paragrafo 4.3) in quanto è stato dimostrato provocare un aumento di 33 volte e di 10 volte rispettivamente dell’AUC della tizanidina. L’ipotensione prolungata e clinicamente significativa può provocare oltre a sonnolenza anche capogiri e ridotte prestazioni psicomotorie (ved. paragrafo 4.4). È sconsigliata la somministrazione concomitante della tizanidina con altri inibitori del CYP1A2 come alcuni antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone), la cimetidina, alcuni fluorochinoloni (enoxacina, pefloxacina, norfloxacina), il rofecoxib, i contraccettivi orali e la ticlopidina (ved. paragrafo 4.4).

Occorre usare cautela nella prescrizione della tizanidina in concomitanza con sostanze che aumentano notoriamente l’intervallo QT. Può essere consigliabile effettuare un monitoraggio elettrocardiografico.

Antipertensivi

Dal momento che la tizanidina può provocare ipotensione, essa potrebbe potenziare l’effetto di farmaci antipertensivi inclusi i diuretici, pertanto occorre usare cautela nei pazienti che assumono farmaci che riducono la pressione arteriosa. Occorre usare cautela anche nell’uso della tizanidina in concomitanza con gli agenti bloccanti i b-adrenocettori o la digossina in quanto la combinazione può potenziare l’ipotensione o la bradicardia. In alcuni pazienti sono stati osservati ipertensione e tachicardia da rimbalzo in caso di improvvisa interruzione dell’assunzione di tizanidina se assunta in concomitanza con altri farmaci antipertensivi. In casi estremi l’ipertensione da rimbalzo può determinare un accidente cerebrovascolare (ved. paragrafo 4.4 e 4.8)

I dati farmacocinetici in seguito a dosi singole e multiple di tizanidina indicano che la clearance della tizanidina era ridotta di circa il 50% nelle donne che assumevano in concomitanza contraccettivi orali. Sebbene non siano stati condotti studi farmacocinetici specifici volti ad individuare una potenziale interazione fra i contraccettivi orali e la tizanidina, la possibilità di una risposta clinica e/o di effetti avversi a dosi inferiori di tizanidina deve essere tenuta in considerazione quando si prescrive la tizanidina a una paziente che assume la pillola contraccettiva. Negli studi non state riferite interazioni clinicamente significative.

L’alcool o i principi ad azione centrale possono potenziare l’azione sedativa della tizanidina.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni sugli animali. Dal momento che non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza, però, è necessario evitare l’uso del farmaco durante la gravidanza a meno che i benefici non risultino decisamente superiori ai rischi.

Allattamento

Sebbene nel latte animale siano escrete solo quantità minime di tizanidina, essa non deve essere assunta dalle donne che stanno allattando

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La tizanidina influisce in misura trascurabile o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Ai pazienti che dovessero avvertire sonnolenza o capogiri occorre sconsigliare attività che richiedano un alto livello di vigilanza.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti avversi sono classificati qui sotto per classe sistemica organica secondo la seguente convenzione:

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Molto comune (≥ 1/10)

Comune(≥ 1/100 , < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000 , < 1/100)

Raro (≥ 1/10.000 , < 1/1000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie cardiache

Comuni: bradicardia, tachicardia (ved. paragrafi 4.4 e 4.5)

Frequenza non conosciuta: Nella sorveglianza post-commercializzazione sono stati riferiti casi di prolungamento dell’intervallo QT (ved. paragrafo 4.9)

Patologie del sistema nervoso

Comuni: sonnolenza**, affaticamento**, capogiri**

Rare: disturbi del sonno, insonnia

Frequenza non conosciuta: cefalea, atassia

Patologie dell’occhio

Frequenza non conosciuta: disturbi di accomodamento

Patologie gastrointestinali

Comuni: secchezza delle fauci**, nausea**, disturbi gastrointestinali**

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rare: reazioni allergiche (p.es. prurito e rash)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rare: debolezza muscolare

Patologie vascolari

Comuni: riduzione della pressione arteriosa**, ipertensione da rimbalzo (ved. paragrafi 4.4 e 4.5)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenza non conosciuta: inappetenza

Patologie epatobiliari

Rare: aumento delle transaminasi sieriche epatiche

Molto rari: Epatite, insufficienza epatica

Disturbi psichiatrici

Rare: allucinazioni*

Frequenza non conosciuta: ansia

* Le allucinazioni sono autolimitanti, senza sintomi di psicosi e si sono verificate indifferentemente in pazienti che assumevano in concomitanza sostanze potenzialmente allucinogene, p.es. antidepressivi.

** Con una lenta maggiore titolazione della dose di tizanidina questi effetti generalmente non sono abbastanza gravi da richiedere l’interruzione della terapia.

 

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza clinica a disposizione è limitata. Un paziente adulto che ha ingerito 400 mg di tizanidina, si è ristabilito senza problemi. Gli sono stati somministrai mannitolo e furosemide.

Sintomi

Nausea, vomito, ipotensione, bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT, capogiri, miosi, difficoltà respiratoria, coma, irrequietezza, sonnolenza.

Trattamento

Si consigliano misure generali di supporto e di tentare di rimuovere la sostanza non ingerita dal tratto gastrointestinale mediante lavanda gastrica o somministrando ripetutamente dosi elevate di carbone attivo. Il paziente deve ricevere un’adeguata idratazione. Il trattamento successivo deve essere sintomatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapico: Sistema muscolo-scheletrico; rilassanti muscolari; agenti ad azione centrale; altri agenti ad azione centrale

Codice ATC: M03B X02

La tizanidina è un rilassante muscolo-scheletrico ad azione centrale. Il suo principale sito d’azione è il midollo spinale, pertanto stimolando i recettori presinaptici a2, essa inibisce il rilascio di aminoacidi eccitatori che stimolano i recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA). La trasmissione del segnale polisinaptico a livello interneuronale spinale, responsabile dell’eccessivo tono muscolare, è quindi inibita e il tono muscolare ridotto. La tizanidina non ha un effetto diretto sui muscoli scheletrici, le giunzioni neuromuscolari o i riflessi spinali monosinaptici. Oltre alle sue proprietà muscolo-rilassanti, la tizanidina esercita anche un moderato effetto analgesico centrale.

Negli esseri umani la tizanidina riduce il tono muscolare patologicamente elevato, inclusa la resistenza a movimenti passivi, alleviando spasmi e cloni dolorosi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La tizanidina viene assorbita rapidamente, raggiungendo il picco delle concentrazioni plasmatiche in circa 1 ora dalla somministrazione.

Distribuzione

La tizanidina si lega alle proteine plasmatiche solo per circa il 30%. Inoltre studi animali hanno dimostrato che è in grado di oltrepassare facilmente la barriera emato-encefalica. Il volume di distribuzione medio in steady-state (Vss) in seguito a somministrazione e.v. è di 2,6 l/kg.

Metabolismo

Sebbene la tizanidina sia ben assorbita, il metabolismo di primo passaggio limita la disponibilità plasmatica al 34% rispetto ad una dose endovenosa. La tizanidina è soggetta a un ampio e rapido metabolismo nel fegato. In vitro la tizanidina viene principalmente metabolizzata dal citocromo P450 1A2 .

Eliminazione

I metaboliti sono principalmente escreti attraverso la via renale (circa il 70% della dose somministrata) e risultano essere inattivi. L’escrezione renale del composto d’origine è circa del 53% dopo una singola dose da 5 mg e del 66% dopo dosi da 4 mg per tre volte al giomo. L’emivita di eliminazione della tizanidina dal plasma nei pazienti è di 2-4 ore.

Linearità

La tizanidina presenta una farmacocinetica lineare nel range di dosaggio da 4 a 20 mg. La bassa variazione intraindividuale nei parametri farmacocinetici (Cmax e AUC) consente di prevedere in modo affidabile i livelli plasmatici in seguito alla somministrazione orale.

Caratteristiche in popolazioni particolari di pazienti

I parametri farmacocinetici della tizanidina non variano in funzione del sesso del paziente.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 25 ml/min), i livelli plasmatici massimi sono risultati essere doppi in volontari normali e l’emivita terminale è risultata prolungata di circa 14 ore, determinando valori AUC molto più elevati (circa 6 volte superiori alla media) (ved. Paragrafo 4.4).

Effetto del cibo

L’ingestione concomitante di cibo non ha un’influenza clinica significativa sul profilo farmacocinetico delle compresse di tizanidina.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

La tizanidina possiede un basso livello di tossicità acuta. In seguito a dosi singole > 40 mg/kg negli animali sono stati riscontrati segni di sovradosaggio legati all’azione farmacologica della sostanza.

Tossicità a dosi ripetute

Gli effetti tossici della tizanidina sono principalmente collegati alla sua azione farmacologica. A dosi di 24 e 40 mg/kg al giomo in studi cronici e subcronici su roditori, gli effetti a2-agonisti hanno provocato una stimolazione del sistema nervoso centrale, p.es. eccitazione motoria, aggressività, tremore e convulsioni.

A livelli inferiori della dose sono stati frequentemente osservati sintomi di rilassamento muscolare centralmente mediato, p.es. sedazione ed atassia, in studi orali subcronici e cronici sui cani. Tali sintomi legati all’attività miolitica della sostanza, sono stati riscontrati a 1-4 mg/kg al giomo in uno studio di 13 settimane sui cani e a 1,5 mg/kg al giomo in uno studio di 52 settimane sui cani.

Sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT e bradicardia in studi di tossicità cronica sui cani a dosi di 1,0 mg/kg al giomo e superiori.

È stata osservata atrofia della retina e opacità corneale in studi di tossicità cronica sui ratti. Il NOAEL (dose senza effetto avverso osservabile) nel ratto era inferiore a lmg/kg/die.

In una serie di studi di tossicità a livelli di dosi più elevate sono stati osservati lievi incrementi delle transaminasi sieriche epatiche, non univocamente associate ad alterazioni istopatologiche del fegato.

Mutagenicità

Molti test in vitro e in vivo non hanno evidenziato segni di potenziale mutageno della tizanidina.

Carcinogenicità

Due studi alimentari a lungo termine su topi (78 settimane) e su ratti (104 settimane) non hanno mostrato alcun segno di carcinogenicità, a dosi fino a 9 mg/kg al giomo nei ratti e fino a 16 mg/kg al giomo nei topi. A questi livelli, corrispondenti alla massima dose tollerata, basati sulle riduzioni del livello di crescita, non è stata osservata nessuna patologia neoplastica o preneoplastica attribuibile alla terapia.

Tossicità riproduttiva

Non si è verificata embriotossicità o teratogenicità nei ratti e nei conigli in gravidanza a dosi fino a 30 mg/kg al giomo di tizanidina. Tuttavia dosi di 10-100 mg/kg al giomo nei ratti si sono rivelate tossiche per la madre e hanno provocato un ritardo nello sviluppo dei feti come evidenziato dal peso corporeo inferiore del feto e dalla ritardata ossificazione dello scheletro.

Nei ratti di sesso femminile, trattati prima dell’accoppiamento attraverso l’allattamento o durante le ultime fasi di gravidanza fino allo svezzamento del piccolo, si è verificato un prolungamento della gestazione dose-dipendente (10 e 30 mg/kg al giomo) e distocia che ha causato una maggiore mortalità fetale e sviluppo ritardato. Questi effetti sono stati attribuiti all’effetto farmacologico della tizanidina. Non si sono verificati effetti sullo sviluppo a 3 mg/kg al giomo sebbene nelle femmine trattate sia stata indotta la sedazione.

È accertato il passaggio della tizanidina e/o dei suoi metaboliti nel latte dei roditori.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Acido stearico

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperature superiori a 30°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PVDC/alluminio.

2 mg: Blister da 20 compresse.

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4 mg: Blister da 30 compresse.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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038447025/M – “2 Mg Compresse” 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

038447090/M – “4 Mg Compresse” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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17 Novembre 2008

 

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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