Totacef

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Totacef: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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TOTACEF

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flacone da 250 mg i.m. contiene: cefazolina 250 mg sotto forma di sale sodico.

Ogni flacone da 500 mg i.m. contiene: cefazolina 500 mg sotto forma di sale sodico.

Ogni flacone da 1000 mg i.m. contiene: cefazolina 1000 mg sotto forma di sale sodico.

Ogni flacone da 1000 mg e.v. contiene: cefazolina 1000 mg sotto forma di sale sodico.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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TOTACEF è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni sostenute da germi sensibili: infezioni respiratorie, infezioni otorinolaringoiatriche, infezioni epatobiliari, infezioni genito-urinarie, infezioni della pelle, dei tessuti molli, delle ossa e delle articolazioni, infezioni ostetrico-ginecologiche, infezioni dell’occhio, peritoniti, setticemie, endocarditi batteriche.

Profilassi perioperatoria: La somministrazione profilattica di TOTACEF sia pre che post operatoria può ridurre l’incidenza di alcune infezioni post-operatorie in pazienti sottoposti a procedura chirurgica che vengano considerati contaminati o potenzialmente tali come, per esempio, nella isterectomia vaginale e colecistectomia.

L’uso preoperatorio di TOTACEF può essere utile in pazienti che dovranno subire interventi di chirurgia addominale.

Per interventi chirurgici in cui esista la possibilità di infezioni particolarmente pericolose (es. operazioni a cuore aperto e protesi di artroplastica), l’uso profilattico di TOTACEF può essere continuato per 3-5 gg dopo l’atto operatorio. Qualora vi fosse evidenza di infezione occorre eseguire l’esame batteriologico per identificare il germe causa dell’infezione ed instaurare la terapia più appropriata (Vedi punto 4.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose può variare a seconda dei casi.

Adulti:

La posologia media, sia per la somministrazione endovenosa, iniezione lenta da 3 a 5 minuti, che per quella intramuscolare, è la seguente:

Tipo di infezione	Dosaggio	Intervallo delle somministrazioni
Infezioni lievi causate da cocchi gram-positivi suscettibili	250 mg – 500 mg	ogni 8 ore
Polmonite pneumococcica	500 mg	ogni 12 ore
Infezioni acute non complicate del tratto urinario	1 g	ogni 12 ore
Infezioni da moderate a gravi	500 mg – 1 g	ogni 6 – 8 ore
Infezioni gravi, che mettono in pericolo la vita, (es. endocarditi, setticemia) *	1 g – 1,5 g	ogni 6 ore

(*) In rari casi sono stati usati fino a 12 g di TOTACEF al giorno.

Bambini:

Nei bambini e pazienti di peso inferiore ai 40 kg, TOTACEF, a dosi di 25-50 mg/kg/die, in 3 o 4 somministrazioni ugualmente suddivise, è efficace nella maggior parte delle infezioni da lievi a moderatamente gravi.

Nelle infezioni gravi, che possono mettere in pericolo la vita del paziente, il dosaggio giornaliero totale può essere aumentato fino a 100 mg/kg di peso corporeo.

Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego nei neonati prematuri ne’ in quelli al di sotto di 1 mese di vita, l’uso di TOTACEF in tali pazienti è sconsigliato.

Insufficienza renale:

In casi di insufficienza renale la dose di TOTACEF dovrà essere adattata ai singoli casi, in base alla seguente tabella:

Aggiustamenti posologici per adulti con funzionalità renale ridotta
Clearance della creatinina ml/min	Creatinina sierica mg/dl	Dosaggio
≥ 55	≤ 1.5	dosaggio pieno
35 – 54	1.6 – 3.0	dosaggio pieno, ma con almeno 8 ore di intervallo tra le somministrazioni.
11 – 34	3.1 – 4.5	½ della dose usuale ogni 12 ore.
≤ 10	≥ 4.6	½ della dose usuale ogni 18-24 ore.

Aggiustamento posologico per bambini con funzionalità renale ridotta
Clearance della creatinina ml/min	Dosaggio
70 – 40	60% della normale dose giornaliera, suddivisa in dosi uguali ogni 12 ore
40 – 20	25% della normale dose giornaliera, suddivisa in dosi uguali ogni 12 ore
20 – 5	10% della normale dose giornaliera ogni 12 ore

Ogni eventuale riduzione del dosaggio va praticata dopo una dose d’attacco appropriata alla gravità dell’infezione.

Pazienti in emodialisi peritoneale: vedi punto 5.2

Uso profilattico perioperatorio: per prevenire infezioni postoperatorie si consiglia il seguente schema di dosaggio:

– 1 g per via intramuscolare o endovenosa somministrato ½ ora – 1 ora prima dell’inizio dell’intervento chirurgico.

– Per interventi prolungati (oltre 2 ore) 0,5 – 1 g im. o ev. durante l’intervento (la somministrazione andrà modificata in base alla durata dell’intervento chirurgico).

– 0,5 – 1 g sempre per via intramuscolare o endovenosa 6-8 ore dopo la prima dose.

È importante che questi intervalli di tempo siano rispettati in modo che all’inizio dell’intervento chirurgico nei tessuti e nel siero del paziente sia presente un adeguato livello di antibiotico.

TOTACEF può essere somministrato, se necessario, durante l’intervento chirurgico ad intervalli che provvedano a mantenere livelli ematici e tissutali di antibiotico particolarmente elevati al momento di maggiore esposizione alla possibile infezione.

Negli interventi chirurgici in cui l’insorgenza di infezioni può essere particolarmente pericolosa, l’uso profilattico di TOTACEF può essere continuato per 3-5 gg dopo la conclusione dell’intervento.

04.3 Controindicazioni

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TOTACEF è controindicato nei pazienti che abbiano manifestato allergia alle cefalosporine o agli altri componenti la formulazione. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedi punto 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Le cefalosporine vanno impiegate con cautela nei soggetti allergici alle penicilline. Sia a livello clinico che di laboratorio è stata accertata allergenicità crociata parziale tra penicilline e cefalosporine e, per quanto rari, sono stati segnalati casi di pazienti che hanno presentato reazioni ad entrambi i farmaci, talora, anche gravi, di tipo anafilattico, specie dopo somministrazione parenterale.

Casi di colite pseudomembranosa sono stati descritti in concomitanza all’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, e può degenerare da lieve a grave mettendo in pericolo la vita del paziente. È importante prendere in considerazione tale diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante la terapia. Una volta diagnosticata la colite, intraprendere le opportune misure terapeutiche.

Si sconsiglia la somministrazione intratecale di TOTACEF. A seguito di somministrazione intratecale di cefazolina sono stati riportati casi gravi di tossicità a livello del sistema nervoso centrale, incluse convulsioni.

In caso di marcata insufficienza renale, la posologia delle cefalosporine deve essere opportunamente ridotta sulla base dei risultati delle prove di funzionalità renale. L’uso prolungato dell’antibiotico può favorire lo sviluppo di microorganismi non sensibili. In tale evenienza, adottare le opportune misure.

Gli antibiotici ad ampio spettro dovranno essere prescritti con cautela in pazienti con storia di disturbi gastrointestinali, soprattutto colite.

Uso pediatrico: Non sono state stabilite la sicurezza d’impiego e l’efficacia nei neonati prematuri ne’ in quelli al di sotto di 1 mese di vita (vedi punto 4.2). Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La somministrazione contemporanea di cefalosporine ed antibiotici aminoglicosidici è stata associata ad un aumento della nefrotossicità.

L’eventuale uso contemporaneo o ravvicinato di altri farmaci nefrotossici (kanamicina, streptomicina, colistina, viomicina, polimixina, neomicina, gentamicina, ecc.) aumenta la tossicità renale e la funzione del rene va assiduamente controllata.

Durante una terapia concomitante con probenecid, quest’ultimo potrebbe determinare una riduzione della secrezione tubulare delle cefalosporine, provocandone un aumento ed un prolungamento dei livelli sierici.

La somministrazione delle cefalosporine può interferire con i risultati di alcune prove di laboratorio, causando pseudopositività della glicosuria con i metodi di Benedict, Fehling e “Clinitest” ma non con i metodi enzimatici. Sono state segnalate, in corso di trattamento con cefalosporine, positività talora false, dei test di Coombs; queste si possono verificare anche nei neonati le cui madri erano state trattate con cefalosporine prima del parto.

04.6 Gravidanza e allattamento

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La sicurezza d’impiego di TOTACEF durante la gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi ben controllati su donne in gravidanza. La cefazolina attraversa la barriera placentare ed è stato ritrovato nel cordone ombelicale e nel liquido amniotico. Travaglio e parto: i livelli di farmaco presenti nel cordone ombelicale di madri trattate con cefazolina prima del taglio cesareo sono stati approssimativamente di ¼ e 1/3 dei livelli materni. Il farmaco sembra non avere effetti collaterali sul feto. Pertanto TOTACEF deve essere usato in gravidanza soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo del medico. Allattamento: TOTACEF è presente nel latte materno in concentrazioni molto basse. TOTACEF, pertanto, deve essere somministrato con cautela in donne che allattino.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati da cefalosporine sono per lo più limitati a disturbi gastrointestinali e, occasionalmente, a fenomeni di ipersensibilità. La frequenza della comparsa di questi ultimi è maggiore negli individui nei quali, in precedenza, si siano verificate reazioni di ipersensibilità verso farmaci e sostanze varie, ed in quelli con precedenti di allergia, asma, febbre da fieno, orticaria, ecc. nell’anamnesi. Complessivamente, in corso o a seguito di trattamento con cefalosporine, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Ipersensibilità: eosinofilia, febbre da farmaci, rash cutaneo, prurito, orticaria, angioedema ed anafilassi.

Ematologici: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia e positività diretta ed indiretta ai test di Coombs.

Epatici: sono stati raramente osservati aumenti transitori di SGOT, SGPT e dei livelli della fosfatasi alcalina. Raramente sono stati riportati epatite transitoria ed ittero colestatico.

Renali: Sono stati riportati aumenti transitori dei livelli dell’azotemia senza evidenza clinica di insufficienza renale. Raramente sono stati riportati nefrite interstiziale ed altri disturbi renali.

Gastrointestinali: sintomi di colite pseudomembranosa possono manifestarsi sia durante che dopo trattamento con antibiotici. Raramente sono stati riportati nausea e vomito. Sono stati riportati anoressia, diarrea e candidosi orale (mughetto).

Altri: raramente si è verificato dolore nel sito di iniezione, a volte con indurimento della parte. TOTACEF, somministrato per infusione endovenosa, è ben tollerato con bassa incidenza di flebite.

Altri effetti indesiderati sono stati: prurito anale e genitale, candidosi vaginale e vaginite.

04.9 Sovradosaggio

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L’inappropriata somministrazione di dosaggi elevati di cefalosporine per via parenterale può causare vertigini, parestesia e cefalea. A seguito di sovradosaggio con alcune cefalosporine si possono verificare convulsioni, soprattutto in pazienti con insufficienza renale, nei quali è probabile accumulo del farmaco (vedi punto 4.2). In caso di convulsioni, il trattamento dovrà essere immediatamente interrotto e dovrà essere istituita una terapia anticonvulsiva, se clinicamente possibile.

In caso di eccessivo sovradosaggio si dovrà considerare il ricorso all’emodialisi.

Le variazioni dei parametri di laboratorio che si possono verificare a seguito di sovradosaggio comprendono aumenti della creatinina, azoto ureico, degli enzimi epatici e della bilirubina, falsa positività al test di Coombs, trombocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e prolungamento del tempo di protrombina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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TOTACEF (cefazolina sodica), cefalosporina semi-sintetica per uso parenterale, sviluppa un’azione battericida ad ampio spettro che si esercita mediante l’inibizione della sintesi della parete cellulare e conseguente lisi della cellula batterica.

TOTACEF, in vitro e nelle infezioni cliniche, svolge la sua attività antibatterica nei confronti dei seguenti organismi:

– Staphylococcus aureus (penicillino-sensibili e penicillino-resistenti)

– Staphylococcus epidermidis. Gli stafilococchi meticillino-resistenti sono uniformemente resistenti a TOTACEF.

– Streptococchi beta-emolitici gruppo A e altri ceppi di streptococchi (molti ceppi di enterococchi sono resistenti)

– Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae)

– Escherichia coli

– Proteus mirabilis

– Klebsiella species

– Enterobacter aerogenes

– Hemophilus influenzae

Molti ceppi di Enterobacter cloacae e Proteus indolo positivo (P. vulgaris) Morganella morganii (Proteus morganii), Providencia rettgeri (Proteus rettgeri) sono resistenti. Quasi uniformemente resistenti alla cefazolina sono: Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus (speci Mima e Herellea).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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A seguito di somministrazione intramuscolare di cefazolina sodica si raggiungono, a intervalli stabiliti, le concentrazioni sieriche medie riportate nella tabella che segue:

CONCENTRAZIONI SIERICHE (mcg/ml) dopo somministrazione intramuscolare
Dose	½ ora	1 ora	2 ore	4 ore	6 ore	8 ore	10 ore
250 mg	15,5	17	13	5,1	2,5
500 mg	36,2	36,8	37,9	15,5	6,3	3
1 g (*)	60,1	63,8	54,3	29,3	13,2	7,1	4,1

(*) media tra due studi

A seguito di somministrazione endovenosa di una dose singola da 1 g di cefazolina sodica si raggiungono le concentrazioni sieriche medie riportate nella tabella che segue:

CONCENTRAZIONI SIERICHE (mcg/ml) dopo somministrazione di 1 g per via endovenosa
5 minuti	15 minuti	30 minuti	1 ora	2 ore	4 ore	Picco	Emivita (ore)
188,4	135,8	106,8	73,7	45,6	16,5	190,0	1,4

Dopo somministrazione intramuscolare di 500 mg ed 1 g di cefazolina, il picco della concentrazione raggiunto nell’urina è stato 1000 mcg/ml e 4000 mcg/ml, rispettivamente.

Alte concentrazioni di cefazolina, molto al di sopra dei livelli sierici, sono state ritrovate nel tessuto di cistifellea e nella bile di pazienti senza ostruzione delle vie biliari. Quando la cefazolina è stata somministrata in pazienti con ostruzione delle vie biliari la concentrazione nel siero è stata considerevolmente più alta che non nella bile.

La concentrazione di cefazolina nelle articolazioni, in caso di infiammazione della membrana sinoviale, è paragonabile alla concentrazione ritrovata nel siero. Ciò dipende dalla facilità con cui l’antibiotico attraversa la membrana infiammata.

TOTACEF si diffonde facilmente nel tessuto di molti organi come polmone, tonsille, parete della colecisti e appendice. Buone concentrazioni si raggiungono anche nell’ umor acqueo. In assenza di infiammazione, raggiunge scarse concentrazioni nel liquor per cui si può asserire che non supera la barriera ematoencefalica. TOTACEF viene eliminato in forma attiva, prevalentemente per via renale, sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare.

La cefazolina viene escreta immodificata attraverso l’urina. A seguito di somministrazione intramuscolare di 500 mg di cefazolina il 63 ± 17% della dose è stata ritrovata entro 6 ore ed approssimativamente dall’80% al 100% entro le 24 ore.

Dialisi peritoneale: sono stati osservati livelli sierici medi approssimativamente di 10 e 30 mcg/ml di cefazolina in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale (2 l/h) dopo istillazione per 24 ore di una soluzione per dialisi contenente 50 mg/l e 150 mg/l di cefazolina, rispettivamente.

I livelli medi del picco sono stati 29 mcg/ml (da 13 a 44 mcg/ml) e 72 mg/ml (da 26 a 142 mcg/ml), rispettivamente.

La somministrazione intraperitoneale di cefazolina sodica è generalmente ben tollerata.

Volontari sani adulti, ai quali è stato somministrato, in studi controllati, TOTACEF 1 g, quattro volte al giorno per 10 giorni, non hanno mostrato modificazioni clinicamente significative attribuibili alla cefazolina nei seguenti valori CBC, AST (SGOT), ALT (SGPT), bilirubina, fosfatasi alcalina, azoto ureico, creatinina ed esame delle urine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sono stati effettuati studi sulla riproduzione e sulla teratogenicità di TOTACEF somministrato sia su ratti che su topi, a dosi 25 volte superiori a quelle usate nell’uomo. Sebbene non sia mai stato riscontrato alcun danno per il feto, il farmaco dovrà essere somministrato durante la gravidanza solo nei casi in cui venga considerato essenziale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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TOTACEF 250 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: Fiala solvente: lidocaina cloridrato 10 mg; acqua p.p.i.

TOTACEF 500 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: Fiala solvente: lidocaina cloridrato 15 mg; acqua p.p.i.

TOTACEF 1000 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: Fiala solvente: lidocaina cloridrato 20 mg; acqua p.p.i.

TOTACEF 1000 mg polvere e solvente per soluzione per infusione: Fiala solvente: Acqua p.p.i.

06.2 Incompatibilità

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Nessuna nota.

06.3 Periodo di validità

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36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare i flaconi ermeticamente chiusi. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita dovrà essere utilizzata entro 24 ore se conservata a temperatura ambiente (25 °C) o entro 96 ore se conservata in frigorifero (4 °C).

Un’eventuale colorazione giallastra della polvere o del prodotto ricostituito non è indice di alterazione ne’ di variazione dell’efficacia terapeutica del farmaco.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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I flaconi di polvere iniettabile i.m. sono in vetro tipo III con tappo in gomma e ghiera in alluminio; i flaconi di polvere iniettabile e.v. sono in vetro tipo I; le fiale di solvente sono in vetro incolore di tipo I.

TOTACEF 250 mg 1 flacone i.m. 250 mg + f. solvente 2 ml

TOTACEF 500 mg 1 flacone i.m. 500 mg + f. solvente 3 ml

TOTACEF 1000 mg i.m. 1 flacone i.m. 1000 mg + f. solvente 4 ml

TOTACEF 1000 mg e.v. 1 flacone e.v. 1000 mg + f. solvente 10 ml

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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TOTACEF può essere somministrato per via intramuscolare, per via endovenosa lenta o per fleboclisi.

Per la somministrazione intramuscolare va impiegata la fiala solvente con lidocaina (0,5%) acclusa alla confezione.

Per la somministrazione endovenosa la fiala solvente acclusa alla confezione contiene acqua per preparazioni iniettabili.

Nei due casi, dopo aver introdotto il solvente adatto, è necessario agitare il flaconcino fino ad ottenere una completa soluzione del contenuto.

Qualora si desideri somministrare TOTACEF per fleboclisi, preparare il prodotto per la somministrazione endovenosa ed aggiungerlo alla soluzione da infondere.

Per la somministrazione per fleboclisi possono essere utilizzate le seguenti soluzioni per endovena: cloruro di sodio 0,9%; destrosio 5% o 10%; destrosio 5% in Ringer lattato; destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9% (può anche essere utilizzato destrosio 5% e cloruro di sodio 0,45% o 0,2%); Ringer lattato; zucchero invertito 5% o 10% in acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di Ringer.