Xenpozyme

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xenpozyme: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Xenpozyme 20 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino contiene 20 mg di olipudasi alfa*.

Dopo ricostituzione, ogni flaconcino contiene 4 mg di olipudasi alfa per mL. Ogni flaconcino deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

*Olipudasi alfa è una sfingomielinasi acida umana ricombinante ed è prodotta in una linea di cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), per mezzo della tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetto noti

Ogni flaconcino contiene 3,02 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Xenpozyme è indicato, in pazienti pediatrici e adulti, come terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche, non centrali (non-Central Nervous System) del deficit di sfingomielinasi acida (Acid Sphingomyelinase Deficiency o ASMD) di tipo A/B o B.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con Xenpozyme deve essere supervisionato da un operatore sanitario esperto nella gestione dell’ASMD o di altri disturbi metabolici ereditari. L’infusione di Xenpozyme deve essere somministrata da un operatore sanitario con accesso a un adeguato supporto medico per gestire potenziali reazioni severe come reazioni da ipersensibilità sistemiche gravi.

Posologia

Il rapido metabolismo della sfingomielina (SM) accumulata, indotto da olipudasi alfa, genera prodotti di degradazione pro-infiammatori, che possono causare reazioni associate all’infusione e/o aumenti transitori degli enzimi epatici. Un regime di incremento graduale della dose può ridurre al minimo la maggior parte di questi eventi avversi (vedere paragrafo 5.3).

La dose di Xenpozyme si basa sul peso corporeo effettivo dei pazienti con indice di massa corporea (IMC) ≤30 o sul peso corporeo ottimale dei pazienti con indice di massa corporea (IMC) >30 (vedere paragrafo per i pazienti con IMC >30).

Adulti

Fase di incremento della dose

La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme è di 0,1 mg/kg* per gli adulti (per ulteriori indicazioni, vedere anche il sottoparagrafo sulle dosi saltate) e successivamente, deve essere aumentata sulla base del regime di incremento della dose presentato nella Tabella 1.

Tabella 1. Regime di incremento della dose negli adulti

Pazienti adulti (età ≥18 anni)
Prima dose (Giorno 1/Settimana 0)	0,1 mg/kg*
Seconda dose (2^a Settimana)	0,3 mg/kg*
Terza dose (4 ^a Settimana)	0,3 mg/kg*
Quarta dose (6 ^a Settimana)	0,6 mg/kg*
Quinta dose (8 ^a Settimana)	0,6 mg/kg*
Sesta dose (10 ^a Settimana)	¹ mg/kg*
Settima dose (12 ^a Settimana)	² mg/kg*
Ottava dose (14 ^a Settimana)	³ mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata)

*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.

Fase di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata di Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.

*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.

Popolazione pediatrica

Fase di incremento della dose

La dose iniziale raccomandata di Xenpozyme è di 0,03 mg/kg* per i pazienti pediatrici e deve essere successivamente aumentata sulla base del regime di incremento della dose presentato nella Tabella 2.

Tabella 2. Regime di incremento della dose nei pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici (età compresa tra 0 e <18 anni)
Prima dose (Giorno 1/Settimana 0)	0,03 mg/kg*
Seconda dose (2^a Settimana)	0,1 mg/kg*
Terza dose (4^a Settimana)	0,3 mg/kg*
Quarta dose (6^a Settimana)	0,3 mg/kg*
Quinta dose (8^a Settimana)	0,6 mg/kg*
Sesta dose (10^a Settimana)	0,6 mg/kg*
Settima dose (12^a Settimana)	¹ mg/kg*
Ottava dose (14^a Settimana)	² mg/kg*
Nona dose (16^a Settimana)	³ mg/kg* (dose di mantenimento raccomandata)

*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.

Fase di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata di Xenpozyme è di 3 mg/kg* ogni 2 settimane.

*Il peso corporeo effettivo sarà utilizzato per i pazienti con un IMC ≤30. Per i pazienti con un IMC >30, sarà utilizzato il peso corporeo ottimale, come descritto di seguito.

Pazienti con IMC >30

Nei pazienti adulti e pediatrici con un indice di massa corporea (IMC) >30, il peso corporeo utilizzato per calcolare la dose di Xenpozyme viene stimato mediante il seguente metodo (per le fasi di incremento della dose e di mantenimento).

Peso corporeo (kg) da utilizzare per il calcolo della dose = 30 × (altezza effettiva in m)²

Esempio:

per un paziente con:

IMC di 38

peso corporeo di 110 kg altezza di 1,7 m.

La dose da somministrare sarà calcolata utilizzando un peso corporeo di 30 × 1,7² = 86,7 kg.

Dosi saltate

Una dose è considerata saltata quando non viene somministrata entro 3 giorni dalla data programmata. Quando viene saltata una dose di Xenpozyme, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile e come descritto di seguito. Successivamente, le somministrazioni devono essere programmate ogni 2 settimane dalla data dell’ultima somministrazione.

Durante la fase di incremento della dose

Se viene saltata 1 infusione: deve essere somministrata l’ultima dose tollerata, prima di riprendere l’incremento della dose sulla base del regime previsto per gli adulti (Tabella 1) o per i pazienti pediatrici (Tabella 2).

Se vengono saltate 2 infusioni consecutive: deve essere somministrata una dose di 1 livello inferiore rispetto all’ultima dose tollerata (utilizzando una dose minima di 0,3 mg/kg), prima di riprendere l’incremento della dose secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.

Se vengono saltate 3 o più infusioni consecutive: l’incremento della dose deve essere ripreso a 0,3 mg/kg secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.

Dopo una dose saltata, alla successiva infusione programmata, se la dose somministrata è 0,3 o 0,6 mg/kg, tale dose deve essere somministrata due volte come da Tabella 1 o Tabella 2.

Durante la fase di mantenimento

Se viene saltata 1 infusione di mantenimento: deve essere somministrata la dose di mantenimento e il trattamento deve essere opportunamente riprogrammato.

Se vengono saltate 2 infusioni di mantenimento consecutive: deve essere somministrata 1 dose inferiore di 1 livello rispetto alla dose di mantenimento (ovvero 2 mg/kg). Quindi, per le infusioni successive, deve essere somministrata la dose di mantenimento (3 mg/kg) ogni 2 settimane.

Se vengono saltate 3 o più infusioni di mantenimento consecutive: l’incremento della dose deve essere ripreso a 0,3 mg/kg secondo la Tabella 1 o la Tabella 2.

Monitoraggio dei livelli di transaminasi

Prima dell’inizio del trattamento devono essere misurati i livelli di transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]) e quindi monitorati durante qualsiasi fase di incremento della dose (vedere paragrafo 4.4). Se i livelli di transaminasi pre-infusione risultano più alti rispetto al valore basale e >2 volte il limite superiore della norma (ULN), la dose di Xenpozyme può essere adeguata (ripetendo o riducendo la dose precedente) oppure, sulla base del grado di aumento delle transaminasi, il trattamento può essere temporaneamente sospeso. Se per un paziente si rende necessario un adeguamento della dose o un’interruzione del trattamento, per la ripresa del trattamento si deve seguire, rispettivamente, per i pazienti adulti, il regime di incremento della dose descritto nella Tabella 1 e per i pazienti pediatrici quello della Tabella 2, nonché le raccomandazioni, in caso di dosi saltate (vedere paragrafo sulle dosi saltate).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Per i pazienti al di sopra dei 65 anni di età, non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non è raccomandato alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Xenpozyme è solo per uso endovenoso. Le infusioni devono essere somministrate in modo graduale, preferibilmente utilizzando una pompa per infusione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Una volta ricostituita e diluita, la soluzione viene somministrata mediante infusione endovenosa. Le velocità di infusione devono essere aumentate in modo incrementale durante l’infusione solo in assenza di reazioni associate all’infusione (in caso di reazioni associate all’infusione, vedere paragrafo 4.4). Per ciascuna fase dell’infusione, la velocità di infusione e la durata dell’infusione (+/- 5 minuti), sono descritte in dettaglio nella Tabella 3 e nella Tabella 4.

Tabella 3. Velocità di infusione e durata dell’infusione nei pazienti adulti

Dose (mg/kg)	Velocità di infusione Durata dell’infusione				Durata approssimativa dell’infusione
	fase 1	fase 2	fase 3	fase 4
0,1	²⁰ mL/ora per 20 min	⁶⁰ mL/ora per 15 min	NA	NA	³⁵ min
da 0,3 a 3	3,33 mL/ora per 20 min	¹⁰ mL/ora per 20 min	²⁰ mL/ora per 20 min	33,33 mL/ora per 160 min	220 min

min: minuto/i; NA: Non applicabile

Tabella 4.Velocità di infusione e durata dell’infusione nei pazienti pediatrici

Dose (mg/kg)	Velocità di infusione Durata dell’infusione				Durata approssimativa dell’infusione
Dose (mg/kg)	fase 1	fase 2	fase 3	fase 4	Durata approssimativa dell’infusione
0,03	0,1 mg/kg/ora per la durata completa dell’infusione	NA	NA	NA	¹⁸ min
0,1	0,1 mg/kg/ora per 20 min	0,3 mg/kg/ora in poi	NA	NA	³⁵ min
0,3	0,1 mg/kg/ora per 20 min	0,3 mg/kg/ora per 20 min	0,6 mg/kg/ora in poi	NA	⁶⁰ min
0,6	0,1 mg/kg/ora per 20 min	0,3 mg/kg/ora per 20 min	0,6 mg/kg/ora per 20 min	¹ mg/kg/ora in poi	⁸⁰ min
¹					100 min
²					160 min
³					220 min

min: minuto/i; NA: Non applicabile

Durante l’infusione devono essere monitorati i segni e i sintomi di reazioni associate all’infusione (IAR), come cefalea, orticaria, piressia, nausea e vomito e altri segni o sintomi di ipersensibilità. A seconda della severità dei sintomi, l’infusione può essere rallentata, sospesa o interrotta e deve essere avviato un trattamento medico adeguato, secondo necessità.

In caso di ipersensibilità severa e/o reazione anafilattica, il trattamento con Xenpozyme deve essere interrotto immediatamente (vedere paragrafo 4.4).

Alla fine dell’infusione (una volta che la siringa o la sacca per infusione risultino vuote), la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) alla stessa velocità di infusione utilizzata per l’ultima parte dell’infusione.

Infusione domiciliare durante la fase di mantenimento

Nei pazienti che assumono la dose di mantenimento e che tollerano bene le infusioni, può essere presa in considerazione l’infusione domiciliare sotto la supervisione di un operatore sanitario. La decisione di far passare un paziente all’infusione domiciliare deve essere presa previa valutazione e su raccomandazione del medico prescrittore.

Durante la somministrazione di Xenpozyme, deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico, incluso personale formato per la gestione delle emergenze. Se si manifestano reazioni anafilattiche o altre reazioni acute, interrompere immediatamente l’infusione di Xenpozyme, avviare un trattamento medico appropriato e richiedere l’intervento di un medico. Se si manifestano reazioni da ipersensibilità severe, le infusioni successive vanno somministrate solo in un contesto in cui siano disponibili adeguate misure di rianimazione. Durante l’infusione domiciliare, la dose e la velocità di infusione devono rimanere costanti e non devono essere modificate senza la supervisione del medico prescrittore. In caso di dosi saltate o infusione ritardata, si deve contattare il medico prescrittore.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità rischiosa per la vita (reazione anafilattica) per olipudasi alfa o per uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Assenza di passaggio attraverso la barriera emato-encefalica

Non si prevede che Xenpozyme attraversi la barriera emato-encefalica o moduli le manifestazioni della malattia sul SNC.

Reazioni associate all’infusione (IAR)

Nell’ambito di studi clinici, casi di IAR si sono manifestati in circa il 58% dei pazienti trattati con Xenpozyme. Tali IAR includevano reazioni da ipersensibilità e reazioni di fase acuta (vedere paragrafo 4.8). Le IAR più frequenti erano cefalea, orticaria, piressia, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8). Le IAR si sono generalmente manifestate tra il momento dell’infusione e fino a 24 ore dopo il completamento dell’infusione.

Ipersensibilità/anafilassi

Nei pazienti trattati con Xenpozyme sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, reazioni da ipersensibilità si sono verificate in 7 (17,5%) pazienti adulti e 9 (45%) pazienti pediatrici, incluso un paziente pediatrico che ha manifestato anafilassi.

Gestione

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante e, per un periodo di tempo appropriato, successivo all’infusione, sulla base del giudizio clinico. I pazienti devono essere informati dei potenziali sintomi di ipersensibilità/anafilassi e istruiti, in caso di insorgenza dei sintomi, a richiedere cure mediche immediate. La gestione delle IAR deve essere basata sulla severità dei segni e dei sintomi e può includere l’interruzione temporanea dell’infusione di Xenpozyme, la riduzione della velocità di infusione e/o un trattamento medico appropriato.

In caso di ipersensibilità severa o anafilassi, Xenpozyme deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico appropriato. Nello studio clinico, il paziente che ha manifestato anafilassi è stato sottoposto a un regime di desensibilizzazione personalizzato che ha consentito al paziente stesso di riprendere il trattamento a lungo termine con Xenpozyme, alla dose di mantenimento raccomandata. A seguito di anafilassi o reazione da ipersensibilità severa, il medico prescrittore deve valutare i rischi e i benefici della risomministrazione di Xenpozyme. Qualora, dopo un episodio di anafilassi, venga presa in considerazione la risomministrazione di Xenpozyme, il medico prescrittore deve contattare il rappresentante locale di Sanofi per una consulenza sulla risomministrazione. In tali pazienti, si deve prestare estrema cautela durante la risomministrazione di Xenpozyme e devono essere disponibili adeguate misure di rianimazione.

Se si manifestano IAR lievi o moderate, la velocità di infusione può essere ridotta o temporaneamente interrotta, la durata di ciascuna fase di una singola infusione può essere aumentata e/o la dose di Xenpozyme può essere ridotta. Se un paziente necessita una riduzione della dose, il nuovo aumento della dose deve seguire l’incremento descritto, rispettivamente, per i pazienti adulti nella Tabella 1 e per i pazienti pediatrici nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti possono essere pretrattati con antistaminici, antipiretici e/o glucocorticoidi, allo scopo di prevenire o ridurre le reazioni allergiche.

Immunogenicità

In pazienti adulti e pediatrici, durante le sperimentazioni cliniche sono stati evidenziati anticorpi antifarmaco (ADA) originati dal trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le IAR e le reazioni da ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dallo sviluppo di ADA. La maggior parte delle IAR e delle reazioni da ipersensibilità erano lievi o moderate e sono state gestite con pratiche cliniche standard.

Nei pazienti che hanno manifestato una reazione da ipersensibilità severa verso olipudasi alfa si può valutare la possibilità di eseguire un test ADA delle immunoglobuline E (IgE).

Sebbene negli studi clinici non sia stata segnalata alcuna perdita di efficacia, il test ADA delle immunoglobuline G (IgG) può essere preso in considerazione in caso di riduzione della risposta alla terapia.

Aumento transitorio delle transaminasi

Negli studi clinici, durante la fase di incremento della dose di Xenpozyme, sono stati evidenziati aumenti transitori delle transaminasi (ALT o AST), entro 24 – 48 ore dopo le infusioni (vedere paragrafo 4.8). Al momento della successiva infusione programmata, questi livelli elevati di transaminasi sono generalmente tornati ai livelli riscontrati prima dell’infusione di Xenpozyme.

I livelli di transaminasi (ALT e AST) devono essere misurati entro 1 mese prima dell’inizio del trattamento con Xenpozyme (vedere paragrafo 4.2). Durante l’incremento della dose o alla ripresa del trattamento a seguito di dosi saltate, i livelli delle transaminasi devono essere misurati entro le 72 ore precedenti la successiva infusione programmata di Xenpozyme. Se il livello di transaminasi al basale o in pre-infusione è >2 volte l’ULN durante l’incremento della dose, si devono effettuare misurazioni aggiuntive dei livelli di transaminasi entro 72 ore dopo la fine dell’infusione. Se i livelli di transaminasi pre-infusione risultano superiori rispetto al basale e >2 volte l’ULN, la dose di Xenpozyme può essere adeguata (ripetendo o riducendo la dose precedente) oppure, sulla base del grado di aumento delle transaminasi, il trattamento può essere temporaneamente sospeso (vedere paragrafo 4.2). Una volta raggiunta la dose di mantenimento raccomandata, il test delle transaminasi può essere eseguito nell’ambito della gestione clinica di routine dell’ASMD.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 3,02 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto o un adolescente e a ≤ 0,38% dell’assunzione massima giornaliera accettabile di sodio per bambini al di sotto dei 16 anni di età.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica. Poiché olipudasi alfa è una proteina umana ricombinante, non si prevedono interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di olipudasi alfa in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Xenpozyme non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che i potenziali benefici per la madre non superino i potenziali rischi, inclusi quelli per il feto.

Allattamento

Non è noto se olipudasi alfa sia escreto nel latte materno. Non esistono informazioni sufficienti sull’escrezione di olipudasi alfa nel latte di animali. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Xenpozyme, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativamente agli effetti di olipudasi alfa sulla fertilità maschile e femminile. I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Poiché, negli studi clinici, sono stati segnalati casi di ipotensione, Xenpozyme può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

In pazienti trattati con Xenpozyme, le reazioni avverse gravi segnalate sono state rappresentate da un episodio di extrasistole, in 1 paziente adulto (2,5%), nel contesto di un’anamnesi di cardiomiopatia e reazione anafilattica, orticaria, eruzione cutanea, ipersensibilità e aumento del livello di alanina aminotransferasi, ciascuna in 1 paziente pediatrico (5%). L’incidenza di IAR gravi correlate a ipersensibilità è stata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Le reazioni avverse da farmaci (ADR) segnalate più frequentemente comprendevano cefalea (31,7%), piressia (25%), orticaria (21,7%), nausea (20%), vomito (16,7%), dolore addominale (15%), mialgia (11,7%), prurito (10%) e proteina C-reattiva aumentata (10%). Tabella delle reazioni avverse L’analisi aggregata di sicurezza di 4 studi clinici (uno studio di tollerabilità in pazienti adulti, ASCEND, ASCEND-Peds e uno studio di estensione in pazienti adulti e pediatrici) ha incluso un totale di 60 pazienti (40 pazienti adulti e 20 pazienti pediatrici), trattati con Xenpozyme a dosi fino a 3 mg/kg ogni 2 settimane.

Nell’analisi aggregata di sicurezza degli studi clinici, le reazioni avverse segnalate sono elencate nella Tabella 5 secondo la classificazione per sistemi e organi, e presentate per categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5. Reazioni avverse da farmaci nell’analisi aggregata degli studi clinici, in pazienti trattati con Xenpozyme

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
	Molto comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario		Anafilassi e ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Cefalea
Patologie dell’occhio		Iperemia oculare, fastidio oculare, prurito oculare
Patologie cardiache		Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari		Ipotensione, vampata di calore, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Edema della faringe, tumefazione faringea, tensione della gola, respiro sibilante, irritazione della laringe, dispnea, irritazione della gola
Patologie gastrointestinali	Nausea, dolore addominale, vomito	Diarrea, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore gastrointestinale
Patologie epatobiliari		Dolore epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria, prurito	Angioedema, eruzione fissa, eruzione cutanea, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare, eruzione maculo- papulosa, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea morbilliforme, papula, macula, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Dolore osseo, artralgia, dolore dorsale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Dolore, brividi, dolore in sede di catetere, reazione correlata alla sede del catetere, prurito in sede di catetere, tumefazione in sede di catetere, stanchezza, astenia
Esami diagnostici	Proteina C-reattiva aumentata	Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ferritina sierica aumentata, proteina C reattiva anormale, temperatura corporea aumentata

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni associate a infusione (IAR), incluse reazioni da ipersensibilità/anafilattiche

Le IAR sono state segnalate nel 55% dei pazienti adulti e nel 65% dei pazienti pediatrici. Nei pazienti adulti, i sintomi di IAR segnalati più frequentemente sono stati cefalea (22,5%), nausea (15%), orticaria (12,5%), artralgia (10%), mialgia (10%), piressia (10%), prurito (7,5%), vomito (7,5%) e dolore addominale (7,5%). Nei pazienti pediatrici, i sintomi di IAR segnalati più frequentemente sono stati piressia (40%), orticaria (35%), vomito (30%), cefalea (20%), nausea (20%) ed eruzione cutanea (15%). Le IAR si sono generalmente manifestate tra il momento dell’infusione e 24 ore dopo la fine dell’infusione.

Negli studi clinici, IAR correlate a ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, si sono verificate nel 26,7% dei pazienti, nel 17,5% dei pazienti adulti e nel 45% dei pazienti pediatrici. I sintomi di IAR correlati a ipersensibilità, più frequentemente segnalati, sono stati orticaria (20%), prurito (6,7%), eritema (6,7%) ed eruzione cutanea (5%).

Negli studi clinici, un paziente pediatrico ha manifestato una reazione anafilattica severa. Inoltre, un paziente di 16 mesi con ASMD di tipo A, trattato con Xenpozyme, ha manifestato 2 reazioni anafilattiche, indipendentemente dal programma dello studio clinico. In entrambi i pazienti sono stati rilevati anticorpi IgE anti-olipudasi alfa.

In 2 pazienti adulti e in 3 pazienti pediatrici i sintomi di IAR furono associati a variazioni nei parametri di laboratorio (per es., proteina C-reattiva, valore di ferritina) indicative di reazione di fase acuta.

Transaminasi aumentate

Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con Xenpozyme, si sono verificati aumenti transitori delle transaminasi (ALT o AST) entro 24 – 48 ore dopo un’infusione, durante la fase di incremento della dose. Tali aumenti sono generalmente tornati ai precedenti livelli di transaminasi pre-infusione, entro la successiva infusione programmata.

Complessivamente, dopo 52 settimane di trattamento con Xenpozyme, i livelli medi di ALT e AST sono diminuiti, rispettivamente, del 45,9% e 40,2% rispetto al basale. Nei pazienti adulti, tutti i 16 pazienti con livelli basali elevati di ALT, presentavano valori di ALT all’interno dell’intervallo normale e 10 pazienti su 12 con livelli elevati di AST al basale, presentavano valori di AST all’interno dell’intervallo normale.

Immunogenicità

Complessivamente, 16 pazienti adulti su 40 (40%) e 13 pazienti pediatrici su 20 (65%), trattati con Xenpozyme, hanno sviluppato anticorpi antifarmaco (ADA) originati dal trattamento. Dalla prima infusione di Xenpozyme, il tempo mediano alla sieroconversione era di circa 33 settimane negli adulti e 10 settimane nei pazienti pediatrici. La maggior parte dei pazienti ADA-positivi (11 pazienti adulti su 16 e 8 pazienti pediatrici su 13) presentava una bassa risposta ADA (≤400) o ha riacquisito uno stato ADA-negativo. Quattro dei 16 pazienti adulti ADA-positivi e 5 dei 13 pazienti pediatrici ADA- positivi presentavano anticorpi neutralizzanti (NAb) che inibivano l’attività di olipudasi alfa. Sei pazienti hanno sviluppato NAb evidenziata in una singola misurazione e 3 pazienti presentavano una risposta intermittente. Un paziente pediatrico presentava una risposta ADA potenziata dal trattamento. Un paziente pediatrico ha manifestato una reazione anafilattica e ha sviluppato ADA IgE e ADA IgG con un picco del titolo pari a 1600.

In popolazioni adulte e pediatriche, non è stato osservato alcun effetto degli ADA sulla farmacocinetica e sull’efficacia di Xenpozyme. Nei pazienti che hanno sviluppato ADA originate dal trattamento, è stata riscontrata una percentuale maggiore di IAR originate dal trattamento (incluse le reazioni da ipersensibilità), rispetto ai pazienti che non presentavano tale condizione (75,9% rispetto al 41,9%).

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, fatta eccezione per una maggiore incidenza di IAR, correlate a ipersensibilità, nei pazienti pediatrici e negli adulti, il profilo di sicurezza di Xenpozyme era simile.

Uso a lungo termine

Complessivamente, l’insieme (pattern) degli eventi avversi osservato nei pazienti adulti e pediatrici durante l’uso a lungo termine, è risultato coerente con quello osservato durante il primo anno di trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Xenpozyme. Per la gestione delle reazioni avverse correlate a Xenpozyme, vedere i paragrafi 4.4 e 4.8.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB25 Meccanismo d’azione

Olipudasi alfa è una sfingomielinasi acida umana ricombinante che riduce l’accumulo di sfingomielina (SM) negli organi di pazienti con deficit di sfingomielinasi acida (ASMD).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Xenpozyme è stata valutata in 3 studi clinici (studio ASCEND in pazienti adulti, studio ASCEND-Peds in pazienti pediatrici e uno studio di estensione in pazienti adulti e pediatrici) che hanno coinvolto un totale di 61 pazienti con ASMD.

Studio clinico in pazienti adulti

ASCEND è uno studio di fase II/III, a dose ripetuta, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti adulti con ASMD di tipo A/B e B. Un totale di 36 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Xenpozyme o placebo. Il trattamento è stato somministrato in entrambi i gruppi mediante infusione endovenosa una volta ogni 2 settimane. I pazienti trattati con Xenpozyme sono stati sottoposti ad un aumento della dose, da 0,1 mg/kg a una dose obiettivo (target) di 3 mg/kg. Lo studio è stato suddiviso in 2 periodi consecutivi: un periodo di analisi primaria (PAP) randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che è durato fino alla 52^a settimana, seguito da una estensione del periodo di trattamento (extension treatment period, ETP) per un massimo di 4 anni.

I pazienti randomizzati per il braccio placebo nel PAP sono passati al trattamento attivo nell’ETP per raggiungere la dose obiettivo (target) di 3 mg/kg, mentre i pazienti nel braccio originario di Xenpozyme hanno continuato il trattamento.

I pazienti arruolati nello studio presentavano una capacità di diffusione polmonare per il carbonio monossido (DLco) ≤70% del valore normale previsto, un volume della milza ≥6 multipli del normale (MN) misurato mediante risonanza magnetica (RM) e punteggi ≥5 nel punteggio correlato alla splenomegalia (SRS). In generale, le caratteristiche demografiche e patologiche della malattia, al basale, erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana dei pazienti era di 30 anni (intervallo: 18–66 anni). L’età media (deviazione standard DS) alla diagnosi di ASMD era di 18 (18,4) anni. Al basale, sono state osservate manifestazioni neurologiche in 9 pazienti adulti su 36 (25%), coerenti con una diagnosi clinica di ASMD di tipo A/B. I restanti 27 pazienti presentavano una diagnosi clinica coerente con ASMD di tipo B.

Questo studio prevedeva 2 distinti obiettivi di efficacia primari (primary efficacy endpoint): la variazione percentuale, rispetto al basale, alla 52^a settimana, della DLco (espressa come % prevista del normale) e del volume della milza (in MN), misurato mediante RM. Gli obiettivi di efficacia secondari (secondary efficacy endpoint), includevano la variazione percentuale, rispetto al basale, alla 52^a settimana, del volume epatico (in MN) e della conta delle piastrine. Sono stati valutati anche i parametri farmacodinamici (livelli di ceramide e liso-sfingomielina [una forma deacilata della SM]).

Durante il periodo di analisi primaria di 52 settimane, nel gruppo Xenpozyme sono stati osservati miglioramenti in termini di variazione percentuale media della DLco % prevista (p = 0,0004) e del volume della milza (p <0,0001), nonché in termini di volume medio del fegato (p <0,0001) e conta delle piastrine (p = 0,0185, rispetto al gruppo placebo. Alla 26^a settimana di trattamento, alla prima valutazione dell’obiettivo (endpoint) post-dose, è stato osservato il previsto miglioramento, significativo in termini di variazione percentuale media di DLco %, volume della milza, volume del fegato e conta delle piastrine.

I risultati del PAP alla 52^a settimana sono descritti in dettaglio nella Tabella 6.

Tabella 6. Valori medi (DS), al basale, per gli obiettivi di efficacia (efficacy endpoint) e variazione percentuale della media dei minimi quadrati (LS) (ES), dal basale alla 52^a settimana

	Placebo (n = 18)	Xenpozyme (n = 18)	Differenza [IC al 95%]	Valore p*
Obiettivi primari (endpoint primari)
DLco % media prevista, al basale Variazione percentuale della DLco % prevista, dal basale alla 52^a settimana	48,5 (10,8) ³ (3,4)	49,4 (11,0) ²² (3,3)	NA ¹⁹ (4,8) [9,3, 28,7]	NA 0,0004
Volume medio della milza (MN), al basale Variazione percentuale del volume della milza, dal basale alla 52^a settimana	11,2 (3,8) 0,5 (2,5)	11,7 (4,9) -39,4 (2,4)	NA -39,9 (3,5) [-47,1, -32,8]	NA <0,0001
Obiettivi secondari (endpoint secondari)
Volume medio del fegato (MN), al basale Variazione percentuale del volume del fegato, dal basale alla 52^a settimana	1,6 (0,5) -1,5 (2,5)	1,4 (0,3) -28,1 (2,5)	NA -26,6 (3,6) [-33,9, -19,3]	NA <0,0001
Conta delle piastrine media (10⁹/L), al basale Variazione percentuale della conta delle piastrine dal basale alla 52^a settimana	115,6 (36,3) 2,5 (4,2)	107,2 (26,9) 16,8 (4,0)	NA +14,3 (5,8) [2,6, 26,1]	NA 0,0185

*Statisticamente significativo dopo correzione per la molteplicità

Inoltre, la liso-sfingomielina, che è considerevolmente elevata nel plasma dei pazienti affetti da ASMD, era significativamente diminuita, riflettendo la riduzione del contenuto di sfingomielina nel tessuto. Dal basale alla 52^a settimana (SE), nel gruppo di trattamento con Xenpozyme, la variazione percentuale media LS del livello plasmatico di liso-sfingomielina pre-infusione era di 77,7% (3,9) rispetto, al 5,0% (4,2) nel gruppo placebo. Dal basale alla 52^a settimana, il contenuto di sfingomielina epatica, valutato mediante esame istopatologico, era diminuito del 92,0% (SE: 8,1) nel gruppo di trattamento con Xenpozyme (rispetto a +10,3% [ES: 7,8] nel gruppo placebo).

Diciassette dei 18 pazienti che in precedenza avevano ricevuto il placebo e 18 dei 18 pazienti trattati precedentemente con Xenpozyme per 52 settimane (PAP), hanno, rispettivamente, iniziato o continuato il trattamento con Xenpozyme per un massimo di 4 anni. Gli effetti sostenuti di Xenpozyme sugli obiettivi di efficacia (endpoint di efficacia) fino alla 104 settimana, sono presentati nelle Figure 1 e 2 e nella Tabella 7.

Figura 1. Diagramma delle medie LS (IC al 95%) della variazione percentuale della DLco (% prevista), dal basale alla 104^a settimana – popolazione mITT <.. image removed ..><.. image removed ..> Variazione percentuale (IC al 95%) rispetto al basale nella

DLco (% prevista)

_BasaleSettimana 26 Settimana 52 Settimana 80 Settimana 104 Visita di analisi (settimana)

 Placebo    Xenpozyme Numero di pazienti

Placebo/Xenpozyme Xenpozyme/Xenpozyme

Le barre verticali rappresentano gli IC al 95% per le medie LS.

Le medie LS e gli IC al 95% si basano su un approccio di modello misto per misure ripetute, utilizzando i dati fino alla 104^a settimana.

I pazienti nel gruppo placebo/Xenpozyme hanno ricevuto il placebo fino alla 52^a settimana e sono passati successivamente a Xenpozyme.

Variazione percentuale (IC al 95%) rispetto al basale nel volume della milza

(MN derivati)

Figura 2. Diagramma delle medie LS (IC al 95%) della variazione percentuale del volume della milza (MN) dal basale alla 104^a settimana – popolazione mITT <.. image removed ..><.. image removed ..> Basale

Settimana 26

Settimana 52

Settimana 80 Settimana 104

Visita di analisi (settimana)

 Placebo    Xenpozyme Numero di pazienti

Placebo/Xenpozyme Xenpozyme/Xenpozyme

Le barre verticali rappresentano gli IC al 95% per le medie LS.

Le medie LS e gli IC al 95% si basano su un approccio di modello misto per misure ripetute, utilizzando i dati fino alla 104^a settimana.

I pazienti nel gruppo placebo/Xenpozyme hanno ricevuto il placebo fino alla 52^a settimana e sono passati successivamente a Xenpozyme.

Tabella 7. Variazione percentuale media di LS (ES) per 104 settimane per volume del fegato (MN) e conta delle piastrine (10⁹/l), nei pazienti trattati con Xenpozyme, dal basale alla 104^a settimana

	Precedente gruppo trattato con olipudasi alfa
	52^a settimana (inizio dell’ETP)	104^a settimana
N	¹⁷	¹⁴
Variazione percentuale del volume del	-27,8 (2,5)	-33,4 (2,2)
fegato (DS)
N	¹⁸	¹³
Variazione percentuale della conta	16,6 (4,0)	24,9 (6,9)
delle piastrine (DS)

N: numero di pazienti

Studio di estensione in pazienti adulti

Cinque pazienti adulti che hanno partecipato ad uno studio con dose crescente, in aperto, condotto su pazienti affetti da ASMD, hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione, in aperto, e hanno ricevuto Xenpozyme fino a >7 anni.

Durante il corso dello studio, negli adulti sono stati osservati, rispetto al basale, sostenuti miglioramenti in termini di DLco % prevista, volume di milza e fegato e conta delle piastrine (vedere Tabella 8).

Tabella 8. Variazione percentuale media (DS) dei parametri di efficacia, dal basale al 78^o mese

	78^o mese (N = 5)
Variazione percentuale della DLco % prevista (DS)	55,3% (48,1)
Variazione percentuale del volume della milza (DS)	-59,5% (4,7)

Variazione percentuale del volume del fegato (DS)	-43,7% (16,7)
Variazione percentuale della conta delle piastrine (DS)	38,5% (14,7)

N: numero di pazienti

Popolazione pediatrica

ASCEND-Peds (studio clinico di fase 1/2) è uno studio multicentrico, in aperto, a dose ripetuta, per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Xenpozyme, somministrato per 64 settimane a pazienti pediatrici di età <18 anni affetti da ASMD (tipo A/B e B). Inoltre, alla 52^a settimana sono stati valutati gli obiettivi di efficacia esplorativi (exploratory efficacy endpoint) correlati a organomegalia, funzionalità epatica e polmonare e crescita lineare.

Un totale di 20 pazienti (4 adolescenti da 12 a <18 anni, 9 bambini da 6 a <12 anni e 7 neonati/bambini <6 anni), è stato sottoposto ad un progressivo aumento di Xenpozyme, secondo un regime di incremento della dose da 0,03 mg/kg a una dose finale (target) di 3 mg/kg. Il trattamento è stato somministrato attraverso infusione endovenosa una volta ogni 2 settimane per un massimo di 64 settimane. I pazienti arruolati nello studio presentavano un volume della milza ≥5 MN misurato mediante RM. I pazienti erano distribuiti in tutte le fasce di età da 1,5 a 17,5 anni, con entrambi i sessi equamente rappresentati. L’età media (DS) alla diagnosi di ASMD era di 2,5 (2,5) anni. Al basale, sono state osservate manifestazioni neurologiche in 8 pazienti pediatrici su 20 (40%), coerenti con una diagnosi clinica di ASMD di tipo A/B. I restanti 12 pazienti presentavano una diagnosi clinica coerente con ASMD di tipo B.

Il trattamento con Xenpozyme, alla 52^a settimana, ha determinato, rispetto al basale, miglioramenti in termini di variazione percentuale media di DLco % prevista, volume di milza e fegato, conta delle piastrine e progressione della crescita lineare (misurata sulla base del punteggio Z dell’altezza) (vedere Tabella 9).

Tabella 9. Variazione percentuale media di LS (ES) o variazione (DS) dei parametri di efficacia, dal basale alla 52^a settimana (coorte di tutte le età)

	Valore basale (n = 20)	52^a settimana (n = 20)
DLco % media prevista (DS)	54,8 (14,2)	71,7 (14,8)
Variazione percentuale della DLco % prevista*		32,9 (8,3)
IC al 95%		13,4, 52,5
Volume medio della milza (MN) (DS)	19,0 (8,8)	9,3 (3,9)
Variazione percentuale del volume della milza (in MN)		-49,2 (2,0)
IC al 95%		-53,4, -45,0
Volume medio del fegato (MN) (DS)	2,7 (0,7)	1,5 (0,3)
Variazione percentuale del volume del fegato (in MN)		-40,6 (1,7)
IC al 95%		-44,1, -37,1
Conta delle piastrine media (10⁹/L) (DS)	137,7 (62,3)	173,6 (60,5)
Variazione percentuale della conta delle piastrine		34,0 (7,6)
IC al 95%		17,9, 50,1
Punteggi Z dell’altezza media (DS)	-2,1 (0,8)	-1,6 (0,8)
Variazione dei punteggi Z dell’altezza*		0,6 (0,4)
IC al 95%		(0,38, 0,73)

*La DLco è stata valutata in 9 pazienti pediatrici di età ≥5 anni che erano in grado di eseguire il test e la variazione nel punteggio Z dell’altezza è stata valutata in 19 pazienti pediatrici.

Inoltre, le medie LS dei livelli plasmatici pre-infusione di ceramide e liso-sfingomielina, dopo 52 settimane di trattamento, erano diminuite, rispetto al basale, rispettivamente, del 57% (ES: 5,1) e dell’87,2% (ES: 1,3).

Gli effetti di Xenpozyme su volumi di milza e fegato, piastrine e punteggio Z dell’altezza, sono stati osservati in tutte le coorti di età pediatrica incluse nello studio.

Studio di estensione in pazienti pediatrici

Venti pazienti pediatrici che hanno partecipato allo studio ASCEND-Peds, hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione, in aperto, e hanno ricevuto Xenpozyme fino a >5 anni. Durante il corso dello studio, nei pazienti pediatrici sono stati osservati, fino al 48^o mese, miglioramenti sostenuti nei parametri di efficacia (DLco % prevista, volume di milza e fegato, conta delle piastrine, punteggi Z dell’altezza ed età dell’osso) (vedere Tabella 10).

Tabella 10. Variazione percentuale media o variazione (DS) dei parametri di efficacia (coorte di tutte le età), dal basale al 48^o mese

	48^o mese
N	⁵
Variazione percentuale della DLco % prevista (DS)	60,3 (58,5)
N	⁷
Variazione percentuale del volume della milza (DS)	-69,1 (4,1)
N	⁷
Variazione percentuale del volume del fegato (DS)	-55,4 (11,0)
N	⁵
Variazione percentuale della conta delle piastrine	35,8 (42,4)
(DS)
N	⁵
Variazione dei punteggi Z dell’altezza (DS)	2,3 (0,8)
N	⁷
Variazione dell’età dell’osso (mesi) (DS)	18,5 (19,0)

N: numero di pazienti

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xenpozyme in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del deficit di sfingomielinasi acida (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica (PK) di olipudasi alfa è stata valutata in 49 pazienti adulti affetti da ASMD, provenienti da tutti gli studi clinici, che hanno ricevuto somministrazioni singole o multiple. Alla dose di 3 mg/kg, somministrata una volta ogni 2 settimane, allo stato stazionario (steady state), la media (coefficiente percentuale di variazione, CV%) della massima concentrazione (C_max) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo, nell’arco di un intervallo di somministrazione (AUC_0-τ), erano, rispettivamente, di 30,2 μg/mL (17%) e 607 μg.h/mL (20%).

Assorbimento

Non vi è assorbimento in quanto Xenpozyme viene somministrato per via endovenosa. Distribuzione Il volume di distribuzione di olipudasi alfa medio stimato (CV%) è di 13,1 L (18%). Biotrasformazione Olipudasi alfa è un enzima umano ricombinante e si prevede che venga eliminato a seguito di degradazione proteolitica in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

La clearance media (CV%) di olipudasi alfa è di 0,331 L/h (22%). L’emivita terminale media (t_1/2) variava da 31,9 a 37,6 ore.

Linearità/Non linearità

Olipudasi alfa ha mostrato una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi compreso tra 0,03 e 3 mg/kg. A seguito di un regime di incremento della dose da 0,1 alla dose di mantenimento di 3 mg/kg, somministrata una volta ogni 2 settimane, è stato riscontrato un accumulo minimo nei livelli plasmatici di olipudasi alfa.

Popolazioni speciali

In base al sesso, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olipudasi alfa.

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che in pazienti asiatici (n = 2) e in pazienti di altre etnie (n = 2), l’esposizione rientrava negli intervalli di esposizione osservati per i pazienti caucasici.

Anziani (età ≥65 anni)

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha indicato una differenza di esposizione negli anziani (solo 2 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni sono stati inclusi in studi clinici con Xenpozyme).

Pazienti pediatrici

La PK di olipudasi alfa è stata valutata in 20 pazienti pediatrici, tra cui 4 pazienti adolescenti, 9 bambini (età compresa fra 6 e meno di 12 anni) e 7 bambini/neonati (età inferiore a 6 anni) (Tabella 11). Le esposizioni a olipudasi alfa erano inferiori nei pazienti pediatrici rispetto a quelle dei pazienti adulti. Tuttavia, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Tabella 11. Media (CV%) dei parametri PK di olipudasi alfa, in pazienti adolescenti, bambini e bambini/neonati con ASMD, dopo somministrazione di 3 mg/kg ogni 2 settimane

Fascia di età	Età (anni)	C_max (µg/mL)	AUC_0-τ (μg.h/mL)
Adolescenti (n = 4)	12, <18	27,5 (8)	529 (7)
Bambini (n = 9)	6, <12	24,0 (10)	450 (15)
Bambini/Neonati (n = 7)	<6	22,8 (8)	403 (11)

Le statistiche descrittive rappresentano le stime a posteriori (post hoc) delle esposizioni allo stato stazionario (steady-state), utilizzando l’analisi PK di popolazione.

AUC_0-τ: area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo nell’arco di un intervallo di somministrazione; C_max: concentrazione plasmatica massima; n: numero totale di pazienti.

Compromissione epatica

Olipudasi alfa è una proteina ricombinante e si prevede che venga eliminata a seguito di degradazione proteolitica. Pertanto, non si prevede che una funzionalità epatica compromessa influisca sulla farmacocinetica di olipudasi alfa.

Compromissione renale

Nello studio ASCEND sono stati inclusi quattro pazienti (11,1%) con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ≥60 mL/min e <90 mL/min). Nei pazienti con danno renale lieve, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olipudasi alfa. L’impatto della compromissione renale da moderata a severa sulla farmacocinetica di olipudasi alfa non è noto. Non si prevede che olipudasi alfa venga eliminato attraverso l’escrezione renale. Pertanto, non si prevede che una compromissione renale influisca sulla farmacocinetica di olipudasi alfa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola e tossicità a dose ripetuta condotti su animali con ceppo selvatico (wild-type) (topi, ratti, conigli, cani e scimmie), a livelli di dose 10 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo (maximum recommended human dose, MRHD). Non sono stati condotti studi volti a valutare il potenziale mutageno e carcinogenico di olipudasi alfa.

In topi geneticamente modificati (knockout) per la sfingomielinasi acida (ASMKO) (un modello di malattia per l’ASMD), è stata osservata mortalità dopo una somministrazione di dosi singole di olipudasi alfa ≥3,3 volte superiori alla MRHD mediante iniezione endovenosa in bolo. Tuttavia, gli studi a dosi ripetute mostrano che la somministrazione di olipudasi alfa, secondo un regime di incremento della dose, non ha causato mortalità correlata al composto e ha ridotto la severità di altre evidenze di tossicità fino alla dose più alta testata pari a 10 volte la MRHD.

È stato osservato un aumento dell’incidenza di exencefalia quando femmine gravide di topo erano trattate quotidianamente con olipudasi alfa a livelli di esposizione paragonabili all’esposizione umana, alla dose e alla frequenza terapeutiche di mantenimento raccomandate. Questa incidenza era leggermente superiore ai dati di controllo storici. La rilevanza di questa osservazione per l’uomo non è nota. La somministrazione giornaliera endovenosa di olipudasi alfa a femmine di coniglio gravide non ha determinato malformazioni o alterazioni fetali, con esposizioni significativamente superiori all’esposizione umana, alla dose e alla frequenza terapeutiche di mantenimento raccomandate.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-metionina Sodio fosfato dibasico eptaidrato Sodio fosfato monobasico monoidrato Saccarosio

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcini non aperti

48 mesi.

Medicinale ricostituito

Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l’uso per un massimo di 24 ore a 2 °C – 8 °C o 12 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente per la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso prima della diluizione sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2 °C – 8 °C o 12 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C).

Medicinale diluito

Dopo la diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), è stata dimostrata stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l’uso a dosi tra 0,1 mg/mL e 3,5 mg/mL per 24 ore a 2 °C – 8 °C e fino a 12 ore (incluso il tempo di infusione), se conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2 °C – 8 °C seguite da 12 ore (incluso il tempo di infusione), a temperatura ambiente (fino a 25 °C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

20 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino (di vetro, tipo I) con un tappo di liofilizzazione siliconato in clorobutil-elastomero e un sigillo in alluminio con un cappuccio di plastica rimovibile.

Ogni confezione contiene 1, 5, 10 o 25 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

I flaconcini sono esclusivamente monouso.

Le infusioni devono essere somministrate in modo graduale, preferibilmente utilizzando una pompa per infusione.

Preparazione della soluzione da somministrare

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e quindi somministrata attraverso infusione endovenosa.

Le fasi di ricostituzione e diluizione devono essere completate in condizioni asettiche. Durante la preparazione della soluzione per infusione, non utilizzare mai dispositivi filtranti. Durante le fasi di ricostituzione e diluizione, evitare la formazione di schiuma.

Sulla base del peso del singolo paziente e della dose prescritta, determinare il numero di flaconcini da ricostituire.

Peso del paziente (kg) x dose (mg/kg) = dose del paziente (in mg). Dose del paziente (in mg) divisa per 20 mg/flaconcino = numero di flaconcini da ricostituire. Se il numero di flaconcini include una frazione, arrotondare al numero intero successivo.

Rimuovere dal frigorifero il numero richiesto di flaconcini e metterli da parte per circa 20-30 minuti affinché raggiungano la temperatura ambiente.

Ricostituire ciascun flaconcino iniettando 5,1 mL di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino, utilizzando una tecnica di aggiunta lenta, goccia a goccia, contro la parete interna del flaconcino.

Inclinare e ruotare delicatamente ciascun flaconcino. Ogni flaconcino produrrà una soluzione trasparente e incolore da 4 mg/mL.

Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita all’interno dei flaconcini per rilevare la presenza di materiale particellare e scolorimento. La soluzione di Xenpozyme deve essere trasparente e incolore. Non utilizzare flaconcini che presentino particelle opache o scolorimento.

Aspirare il volume della soluzione ricostituita, corrispondente alla dose prescritta, dal numero appropriato di flaconcini e diluire con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), in una siringa o in una sacca per infusione a seconda del volume infusionale (vedere la Tabella 12 per il volume totale di infusione raccomandato sulla base dell’età e/o del peso del paziente).

Tabella 12. Volumi di infusione raccomandati

	Peso corporeo da ≥3 kg a <10 kg	Peso corporeo da ≥10 kg a <20 kg	Peso corporeo ≥20 kg (pazienti pediatrici di età <18 anni)	Pazienti adulti (età ≥18 anni)
Dose (mg/kg)	Volume totale di infusione (mL)	Volume totale di infusione (mL)	Volume totale di infusione (mL)	Volume totale di infusione (mL)
0,03	Il volume cambierà sulla base del peso corporeo	Il volume cambierà sulla base del peso corporeo	⁵	NA
0,1	Il volume cambierà sulla base del peso corporeo	⁵	¹⁰	²⁰
0,3	⁵	¹⁰	²⁰	100
0,6	¹⁰	²⁰	⁵⁰	100
¹	²⁰	⁵⁰	100	100
²	⁵⁰	⁷⁵	200	100
³	⁵⁰	100	250	100

Nei pazienti pediatrici, per volumi finali di infusione variabili sulla base del peso corporeo (vedere Tabella 12): in una siringa vuota da 10 mL, preparare una soluzione per infusione a 0,1 mg/mL aggiungendo 0,25 mL (1 mg) della soluzione ricostituita preparata al punto 3) e 9,75 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) calcolare il volume (mL) necessario per ottenere la dose del paziente (mg).

Esempio: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/mL = 3 mL.

Istruzioni di diluizione per un volume totale compreso fra ≥5 mL e ≤20 mL, con l’uso di una siringa: ‐ iniettare lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita contro la parete interna della siringa vuota ‐ aggiungere lentamente la quantità sufficiente di soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%) per ottenere il volume totale di infusione richiesto (evitare la formazione di schiuma all’interno della siringa).

Istruzioni di diluizione per un volume totale ≥50 mL con l’uso di una sacca per infusione: ‐ sacca per infusione vuota:

nella sacca per infusione sterile, di dimensioni appropriate, iniettare lentamente il volume richiesto di soluzione ricostituita al punto 3) aggiungere lentamente la quantità sufficiente di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per ottenere il volume totale di infusione richiesto (evitare la formazione di schiuma all’interno della sacca) ‐ sacca per infusione preriempita:

prelevare dalla sacca per infusione preriempita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) il volume di soluzione fisiologica normale per ottenere un volume finale come specificato nella Tabella 12 aggiungere lentamente nella sacca per infusione il volume richiesto di soluzione ricostituita al punto 3) (evitare la formazione di schiuma all’interno della sacca).

Per miscelare, capovolgere delicatamente la siringa o la sacca per infusione. Non agitare. Trattandosi di una soluzione proteica, dopo la diluizione si verifica occasionalmente una lieve flocculazione (descritta come sottili fibre traslucide).

Durante la somministrazione, la soluzione diluita deve essere filtrata attraverso un filtro in linea a basso legame proteico da 0,2 μm.

Una volta completata l’infusione, la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) alla stessa velocità di infusione utilizzata per l’ultima parte dell’infusione.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.