Alozof: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Alozof (Fluconazolo): sicurezza e modo d’azione

Alozof (Fluconazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Alozof รจ indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1). Alozof รจ indicato negli adulti per il trattamento di:

Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).

Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).

Candidiasi invasiva.

Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.

Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene

dentale e trattamento topico siano insufficienti.

Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non รจ appropriata.

Balanite da Candida, quando la terapia locale non รจ appropriata.

Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica.

Tinea unguinium (onicomicosi), quando altri trattamenti non siano considerati appropriati.

Alozof รจ indicato negli adulti per la profilassi di:

Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta.

Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute.

Per ridurre lโ€™incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o piรน episodi allโ€™anno).

Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (es. pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)).

Alozof รจ indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni:

Alozof รจ usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Alozof puรฒ essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4).

La terapia puรฒ essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente.

Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

Alozof: come funziona?

Ma come funziona Alozof? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Alozof

Classificazione ATC

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici โ€“ codice ATC: J02AC01

Meccanismo d’azione

Il fluconazolo รจ un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale รจ l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dellโ€™ergosterolo fungino.

L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli รจ correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attivitร  antifungina del fluconazolo.

รˆ risultato evidente che il fluconazolo รจ piรน selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

รˆ stato evidenziato che fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell’uomo, nรฉ la concentrazione degli steroidi nella donna in etร  fertile. Fluconazolo somministrato a dosi da 200 a 400 mg al giorno non ha provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani maschi. Studi sull’interazione con l’antipirina dimostrano che fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

Sensibilitร  in vitro

In vitro, il fluconazolo mostra attivitร  antifungina verso la maggior parte delle specie di Candida clinicamente piรน comuni (compresa C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). La C. glabrata mostra un’ampia gamma di sensibilitร  mentre la C. krusei รจ resistente al fluconazolo.

Il fluconazolo mostra inoltre attivitร  in vitro verso Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii e anche verso i lieviti endemici Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Negli studi animali, c’รจ una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti (MIC) e l’efficacia verso le micosi sperimentali dovute alle specie da Candida. Negli studi clinici esiste un rapporto lineare quasi di 1:1 tra l’AUC e la dose di fluconazolo. Esiste anche un rapporto diretto, benchรฉ imperfetto, tra l’AUC o la dose e una risposta clinica efficace al trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, la guarigione รจ meno probabile per le infezioni causate da ceppi con una MIC di fluconazolo maggiore.

Meccanismo/i di resistenza

Le Candida spp hanno sviluppato alcuni meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi micotici che hanno sviluppato uno o piรน di questi meccanismi di resistenza mostrano notoriamente delle MIC elevate al fluconazolo, il che ha un impatto negativo sull’efficacia in vivo e a livello clinico.

Ci sono state segnalazioni di sovrainfezioni con le specie da Candida diverse dalla C. albicans, che sono spesso intrinsecamente non sensibili al fluconazolo (es. Candida krusei). In questi casi potrebbe essere necessaria una terapia antifungina alternativa.

Breakpoints (EUCAST)

Sulla base delle analisi dei dati di PK/PD, della sensibilitร  in vitro e della risposta clinica, l’EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha determinato i breakpoints per il fluconazolo per le specie da Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2).

Questi sono stati suddivisi in breakpoints non correlati alla specie, che sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie, e i breakpoints correlati alle specie, per le specie piรน frequentemente associate alle infezioni nell’uomo. I breakpoints sono illustrati nella tabella sottostante:

Antimicotico Breakpoints correlati alla specie (S</R>) Breakpoint s non correlati alla specieA
S</R>
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Fluconazolo 2/4 IE 2/4 2/4 2/4

S = Sensibile, R = Resistente

A. = I breakpoints non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie. Sono usati soltanto per gli organismi che non hanno dei breakpoints specifici.

— = Test di sensibilitร  non raccomandato poichรฉ la terapia con il medicinale non รจ la piรน adatta a questa specie.

IE = Non ci sono prove sufficienti che la terapia con il medicinale sia adatta a questa specie.


Alozof: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Alozof, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Alozof

Le proprietร  farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.

Assorbimento

Somministrato per via orale, Il fluconazolo รจ ben assorbito, con livelli plasmatici (e biodisponibilitร  sistemica) superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa. L’assorbimento per via orale non รจ modificato dalla contemporanea assunzione di cibo e i picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall’assunzione. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose somministrata. Il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere. La somministrazione di una dose di carico (il 1ยฐ giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady-state giร  al 2ยฐ giorno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente รจ paragonabile alla quantitร  totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche รจ basso (11-12%).

Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i liquidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l’80% dei corrispondenti livelli plasmatici. Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo; in seguito all’impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni รจ stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari 73 mcg/g e 7 giorni dopo l’interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 mcg/g.

In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7ยฐ giorno di terapia era di 23,4 mcg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 mcg/g.

Dopo 4 mesi di monosomministrazioni settimanali di fluconazolo 150 mg, la concentrazione di fluconazolo era pari a 4,05 mcg/g nelle unghie sane e a 1,8 mcg/g nelle unghie malate. Inoltre, il fluconazolo era ancora reperibile nei campioni di unghie dopo 6 mesi dalla fine della terapia.

Biotrasformazione

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo รจ di circa 30 ore. La via di eliminazione principale รจ quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance di fluconazolo รจ proporzionale a quella della creatinina. Non c’รจ evidenza di metaboliti circolanti.

La lunga emivita di eliminazione plasmatica costituisce la base di una terapia a dosi singole per la candidiasi vaginale, una volta al giorno e una volta a settimana per altre indicazioni.

Farmacocinetica nella compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR<20 ml/min), l’emivita รจ aumentata da 30 a 98 ore. รˆ quindi necessaria la riduzione del dosaggio. Il fluconazolo viene rimosso con l’emodialisi e, in misura minore, con la dialisi peritoneale. Dopo tre ore di sessione di emodialisi, circa il 50% del fluconazolo viene eliminato dal sangue.

Farmacocinetica durante lโ€™allattamento

Uno studio di farmacocinetica condotto su dieci donne in allattamento, che avevano sospeso lโ€™allattamento al seno dei propri bambini temporaneamente o in modo permanente, ha valutato le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno per 48 ore a seguito dellโ€™assunzione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo. Il fluconazolo รจ stato rilevato nel latte materno a una

concentrazione media del 98% circa di quella nel plasma materno. La concentrazione media di picco nel latte materno era di 2,61 mg/L dopo 5,2 ore dallโ€™assunzione della dose. La dose quotidiana di fluconazolo stimata per il lattante presente nel latte materno (stimando un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) in base alla concentrazione media di picco nel latte รจ di 0,39 mg/kg/die, che รจ il 40% circa della dose raccomandata per i neonati (<2 settimane di etร ) o il 13% della dose pediatrica raccomandata nella candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini

I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non รจ stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole.

Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di etร  compresa tra 9 mesi e 15 anni, รจ stata osservata una AUC di circa 38 mcg/h/ml per unitร  di dose di 1 mg/kg. Lโ€™emivita media di eliminazione plasmatica del fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple รจ risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione รจ stata riscontrata una piรน elevata emivita di eliminazione plasmatica, pari a circa 24 ore. Questo dato รจ paragonabile allโ€™emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo dopo monosomministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di etร  compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di etร  era di circa 950 ml/kg.

Lโ€™esperienza con il fluconazolo nei neonati รจ limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con etร  gestazionale di circa 28 settimane, lโ€™etร  media al primo dosaggio era di 24 ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 kg (range 0,75-1,10 kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Il primo giorno lโ€™emivita media era pari a 74 ore (range 44-185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (range 30-131), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di 47 ore (range 27-68). Il primo giorno lโ€™area sotto la curva (microgrammi.h/ml) era di 271 (range di 173-385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 (range di 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 (range di 167-566). Il primo giorno il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (range di 1070-1470), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 (range di 510-2130) il settimo giorno, e di 1328 (range di 1040-1680) il tredicesimo giorno.

Farmacocinetica negli anziani

In uno studio di farmacocinetica condotto su 22 soggetti di etร  pari o superiore a 65 anni รจ stata somministrata una dose orale singola di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici. La Cmax, di 1,54 mcg/ml, รจ stata registrata dopo 1,3 ore dalla somministrazione.

Lโ€™AUC media era di 76,4 ? 20,3 mcgยทh/ml e lโ€™emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono piรน alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo lโ€™AUC o la Cmax. Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco recuperata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente piรน basse di quelle dei volontari piรน giovani.

Pertanto, lโ€™alterazione del comportamento del fluconazolo nellโ€™organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalitร  renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.


Alozof: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Alozof agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Alozof รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Alozof: dati sulla sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Carcinogenesi

Il fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die รจ stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari.

Mutagenesi

Il fluconazolo con o senza attivazione metabolica รจ risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi di S. typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L5178Y. Studi di citogenetica in vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantitร  di fluconazolo pari a 1000 mg/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica.

Compromissione della fertilitร 

Il fluconazolo non ha influito sulla fertilitร  dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg.

Non si sono verificati effetti sul feto a dosi di 5 o 10 mg/kg; a dosi pari o superiori a 25 e 50 mg/kg sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell’ossificazione. A dosi che andavano da 80 mg/kg a 320 mg/kg c’รจ stato un aumento dell’embrioletalitร  nei ratti, e le anomalie fetali comprendevano costole ondulate, palatoschisi e anomalie dell’ossificazione cranio-facciale.

L’inizio del parto รจ stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg p.o. e sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg e a 40 mg/kg per via endovenosa. Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietร  specie-specifica di riduzione dell’estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne sottoposte a terapia con fluconazolo non si รจ verificato un tale disturbo ormonale (vedรฌ sezรฌone 5.1).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Alozof: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Alozof

Alozof: interazioni

L’uso concomitante dei seguenti medicinali รจ controindicato:

Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dellโ€™intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo รจ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dellโ€™intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dellโ€™intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. Lโ€™uso concomitante di fluconazolo a dosi

di 400 mg/die o superiori e terfenadina รจ controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: Lโ€™uso concomitante di fluconazolo e astemizolo puรฒ ridurre la clearance dellโ€™astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dellโ€™astemizolo possono portare ad un prolungamento dellโ€™intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo รจ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: Anche se non รจ stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide puรฒ determinare lโ€™inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dellโ€™intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide รจ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: Anche se non รจ stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina puรฒ determinare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso della chinidina รจ stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina รจ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: Lโ€™uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicitร  (prolungamento dellโ€™intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina รจ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali non รจ raccomandato:

Usare con cautela in caso di uso concomitante con:

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone puรฒ incrementare il prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, si deve usare cautela quando entrambi i farmaci sono somministrati contemporaneamente, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg).

Lโ€™uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici:

Effetti di altri medicinali sul fluconazolo

Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento del dosaggio di fluconazolo deve essere preso in considerazione.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo, ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tale effetto non dovrebbe richiedere aggiustamenti posologici di fluconazolo nei pazienti in trattamento concomitante con diuretici.

Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell’assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con

alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo.

Effetti del fluconazolo su altri medicinali

Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta lโ€™effetto dellโ€™amitriptilina e della nortriptilina. La 5- nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate allโ€™inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dellโ€™amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.

Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non รจ noto.

Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. Lโ€™assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato lโ€™AUC e lโ€™emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato lโ€™AUC e lโ€™emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, รจ stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, รจ opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed รจ stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dellโ€™effetto delle concentrazioni.

Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e lโ€™AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib.

Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purchรฉ si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: รˆ stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani รจ risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente lโ€™eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil.

Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e lโ€™AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si รจ verificato un aumento di 1,8 dellโ€™AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.

Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale รจ alla base di gran parte dellโ€™attivitร  antagonista con i recettori dellโ€™angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Metadone: Il fluconazolo puรฒ potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La Cmax e lโ€™AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dellโ€™81% quando รจ stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la Cmax e lโ€™AUC dellโ€™isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dellโ€™82%, quando il fluconazolo รจ stato somministrato in associazione allโ€™ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dellโ€™ibuprofene racemico da solo.

Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dellโ€™AUC24 e del 128% della Cmin della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, รจ necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicitร  della fenitoina.

Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dellโ€™AUC della rifabutina fino allโ€™80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicitร  della rifabutina.

Sulfoniluree: Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e unโ€™adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.

Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di

200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono

maggiormente a rischio per episodi di tossicitร  indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicitร  da teofillina quando assumono contemporaneamente il fluconazolo, e la terapia dovrร  essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.

Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans- retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che รจ scomparso dopo lโ€™interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione lโ€™incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la Cmax e lโ€™AUC della zidovudina rispettivamente dellโ€™84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, lโ€™emivita della zidovudina si รจ prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si puรฒ inoltre considerare la possibilitร  di una riduzione delle dosi di zidovudina.

Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo cosรฌ come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dellโ€™azitromicina. Non cโ€™รจ stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l’azitromicina.

Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo

200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto รจ improbabile che l’impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi modifichi l’efficacia del contraccettivo arale combinato.


Alozof: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Alozof: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Alozof sulla capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con Alozof, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno di questi sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco