Brilique 90 mg compresse rivestite con film (Ticagrelor): sicurezza e modo d’azione
Brilique 90 mg compresse rivestite con film (Ticagrelor) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Brilique, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), รจ indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con
sindrome coronarica acuta (SCA) o
storia di infarto miocardico (IM) ed un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico (vedere paragrafรฌ 4.2 e 5.1).
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Brilique 90 mg compresse rivestite con film? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Brilique 90 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa lโeparina Codice ATC: B01AC24
Meccanismo dโazione
Brilique contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine
Ticagrelor inoltre aumenta i livelli endogeni locali di adenosina attraverso lโinibizione del trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT-1).
Ticagrelor ha dimostrato di aumentare i seguenti effetti adenosina-indotti in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata come aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e in pazienti con SCA; mal di testa), inibizione della funzione delle piastrine (nel sangue umano intero in vitro) e dispnea. Tuttavia, non รจ stato chiarito il legame tra lโaumento osservato dellโadenosina e gli esiti clinici (ad es. morbilitร -mortalitร ).
Effetti farmacodinamici
Insorgenza dellโazione (Onset)
Nei pazienti con coronaropatia stabile (CAD) trattati con ASA, ticagrelor induce una rapida insorgenza dellโeffetto farmacologico, come dimostrato da unโinibizione dellโaggregazione piastrinica (IPA) media per ticagrelor, 0,5 ore dopo una dose da carico di 180 mg, di circa il 41% con un effetto massimo sullโIPA dellโ89% entro 2-4 ore successive dalla dose, e mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti presentava unโIPA finale >70% entro 2 ore dopo la dose.
Reversibilitร dellโazione (Offset)
Se viene pianificata una procedura CABG, il rischio di sanguinamento con ticagrelor รจ aumentato rispetto a clopidogrel quando interrotto meno di 96 ore prima dellโintervento.
Dati relativi al cambio di terapia
Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno risulta in un aumento assoluto dellโIPA del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel risulta in una diminuzione assoluta dellโIPA pari al 24,5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel a quella con ticagrelor senza interruzione dellโeffetto antipiastrinico (vedere paragrafo 4.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Lโevidenza clinica dellโefficacia e sicurezza di ticagrelor deriva da due studi di fase 3:
Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], di confronto tra ticagrelor e clopidogrel, entrambi somministrati in associazione ad ASA ed altra terapia standard.
Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], di confronto tra ticagrelor in associazione ad ASA e la terapia con solo ASA.
Studio PLATO (Sindrome Coronarica Acuta)
Lo studio PLATO ha incluso 18.624 pazienti che si presentavano entro 24 ore dallโinsorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI), ed erano stati inizialmente trattati farmacologicamente o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con CABG.
Efficacia clinica
A paritร di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno รจ risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dellโendpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza
guidata dalla riduzione di morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.
Il risultato รจ stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento che si รจ mantenuto costante nei 12 mesi, ottenendo unโARR dellโ1,9% allโanno ed una RRR del 16%. Questi dati suggeriscono che รจ opportuno trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti affetti da SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel eviterebbe lโinsorgenza di 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti eviterebbe 1 morte CV (vedere Fรฌgura 1 e Tabella 4).
Lโeffetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel risulta coerente in tutti i sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti peso, sesso, storia clinica di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapie concomitanti comprendenti eparine, inibitori GpIIb/IIIa ed inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5), diagnosi finale dellโevento (STEMI, NSTEMI o UA) e percorso di trattamento assegnato alla randomizzazione (invasivo o medico).
ร stata osservata unโinterazione debolmente significativa fra il trattamento e la regione geografica, per cui lโHazard Ratio (HR) per lโendpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, mentre favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresenta approssimativamente il 10% della popolazione globale studiata (p-value di interazione=0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, dal momento che รจ stata osservata unโefficacia ridotta con ticagrelor associata a dosi crescenti di ASA. La dose cronica giornaliera di ASA, somministrato insieme a ticagrelor, deve essere compresa tra 75 e 150 mg (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).
La Figura 1 mostra la stima del rischio di prima insorgenza di qualsiasi evento valutato nellโendpoint composito di efficacia.
Figura 1 โ Analisi dellโendpoint composito clinico primario di morte CV, IM e ictus (PLATO)
<.. image removed ..>
<.. image removed ..>
Percentuale sec. Kaplan-Meier
N a
Giorni dalla Randomizzazione
Ticagrelor ha ridotto lโinsorgenza dellโendpoint composito primario rispetto al clopidogrel in entrambe le popolazioni UA/NSTEMI e STEMI (Tabella 4). Perciรฒ, Brilique 90 mg due volte al giorno in associazione ad un basso dosaggio di ASA puรฒ essere usato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]); compresi i pazienti trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o ad impianto di by-pass aorto-coronarico (CABG).
Tabella 4โAnalisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)
Ticagrelor 90 mg due volte al giorno (% di pazienti con evento) N=9.333 |
Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% di pazienti con evento) N=9.291 |
ARRa (%/anno) |
RRRa (%) (95% IC) | p-value | |
---|---|---|---|---|---|
Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus |
9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8; 23) | 0,0003 |
Intenzione di trattamento invasivo | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6; 25) | 0,0025 |
Intenzione di trattamento medico |
11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3; 27) | 0,0444d |
Morte CV | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9; 31) | 0,0013 |
IM (escluso IM silente)b | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5; 25) | 0,0045 |
Ictus | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 (-52; 9) | 0,2249 |
Mortalitร per tutte le cause, IM (escluso IM silente) o ictus |
9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8; 23) | 0,0001 |
Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA o altri ATEc | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5; 19) | 0,0006 |
Mortalitร per tutte le cause |
4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11; 31) | 0,0003d |
Trombosi da stent definita | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8; 49) | 0,0123d |
a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del rischio relativo.
b Escluso IM silente.
c SRI = ischemia ricorrente grave; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento aterotrombotico. LโIM totale comprende lโIM silente, con data dellโevento fissata alla data della diagnosi.
d Valore di significativitร nominale; tutti gli altri valori sono formalmente statisticamente significativi in base a test gerarchico predefinito.
Sottostudio di genetica dello studio PLATO
Associazione composita di efficacia e sicurezza
Lโassociazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non รจ annullato dagli eventi di sanguinamento Maggiore (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p=0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.
Sicurezza clinica
Sottostudio Holter:
Al fine di studiare lโinsorgenza di pause ventricolari ed altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito un monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3.000 pazienti, dei quali circa 2.000 disponevano di registrazioni relative sia alla fase acuta della Sindrome Coronarica Acuta, sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era rappresentata dallโinsorgenza di pause ventricolari
?3 secondi. Nella fase acuta piรน pazienti trattati con ticagrelor (6,0%) hanno avuto pause ventricolari rispetto a quelli trattati con clopidogrel (3,5%); dopo 1 mese il 2,2% e 1,6%, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). Lโaumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA รจ stato piรน pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con storia clinica di ICC (9,2% verso 5,4% nei pazienti senza storia clinica di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% nei pazienti con storia clinica di ICC verso 3,6% in quelli senza storia clinica di ICC). Questa differenza non รจ stata osservata dopo un mese: 2,0% verso 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza storia clinica di ICC, rispettivamente; e 3,8% verso 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono state rilevate conseguenze cliniche avverse associate a questa differenza (comprese le applicazioni di pacemaker).
Studio PEGASUS (Storia di Infarto Miocardico)
Lo studio PEGASUS TIMI-54 รจ uno studio di 21.162 pazienti, randomizzato, doppio cieco,
placebo-controllato, guidato dagli eventi, a gruppi paralleli, internazionale e multicentrico disegnato per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato in 2 dosi (sia 90 mg due volte al giorno che 60 mg due volte al giorno) associato ad una bassa dose di ASA (75-150 mg), rispetto alla terapia con solo ASA in pazienti con storia clinica di IM e un fattore di rischio addizionale per lโaterotrombosi.
I pazienti erano eleggibili a partecipare allo studio se avevano unโetร pari o superiore a 50 anni, con una storia clinica di IM (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione), e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio aterotrombotici: etร ?65 anni, diabete mellito in terapia, un ulteriore precedente IM, evidenza di malattia multivasale CAD o disfunzione renale cronica non terminale.
un tumore al sistema nervoso centrale o unโanormalitร intracranica vascolare; i pazienti che avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o un intervento maggiore nei 30 giorni precedenti.
Efficacia Clinica
Figura 2 โ Analisi dellโendpoint composito clinico primario di morte CV, IM e ictus (PEGASUS)
<.. image removed ..>
<.. image removed ..>
Tabella 5 โ Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PEGASUS)
Ticagrelor 60 mg due volte al giorno +ASA N = 7.045 |
Solo ASA N = 7.067 | p-value | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Caratteristiche | Pazienti con eventi | KM % | HR (95% IC) | Pazienti con eventi | KM % | |
Endpoint primari | ||||||
Composito di morte CV/IM /Ictus |
487 (6,9%) | 7,8% |
0,84 (0,74; 0,95) |
578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
Morte CV | 174 (2,5%) | 2,9% |
0,83 (0,68; 1,01) |
210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
IM | 285 (4,0%) | 4,5% |
0,84 (0,72; 0,98) |
338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
Ictus | 91 (1,3%) | 1,5% |
0,75 (0,57; 0,98) |
122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
Ticagrelor 60 mg due volte al giorno +ASA N = 7.045 |
Solo ASA N = 7.067 | p-value | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Caratteristiche | Pazienti con eventi | KM % | HR (95% IC) | Pazienti con eventi | KM % | |
Endpoint secondari | ||||||
Morte CV | 174 (2,5%) | 2,9% |
0,83 (0,68; 1,01) |
210 (3,0%) | 3,4% | – |
Tutte le cause di mortalitร | 289 (4,1%) | 4,7% |
0,89 (0,76; 1,04) |
326 (4,6%) | 5,2% | – |
Gli hazard ratio e i p-values sono calcolati separatamente per ticagrelor vs la terapia con solo ASA sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox (Cox proportional hazard model) con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.
KM percentuale calcolata a 36 mesi.
Nota: il numero di primi eventi per le componenti morte CV, IM e ictus sono il numero attuale di primi eventi per ogni componente e non si aggiungono al numero di eventi nellโendpoint composito
(s) indica significativitร statistica
IC = Intervallo di confidenza; CV = Cardiovascolare; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = Infarto miocardico; N = Numero di pazienti.
Sia il trattamento con ticagrelor 60 mg due volte al giorno che con ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA รจ risultato superiore a solo ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto consistente per lโintero periodo di studio, raggiungendo una RRR del 16% e una ARR dellโ1,27% per ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una ARR del 1,19% per ticagrelor 90 mg.
Nonostante i profili di efficacia di 90 mg e 60 mg siano risultati simili, vi รจ evidenza che la dose piรน bassa abbia un migliore profilo di tollerabilitร e sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea.
Pertanto, Brilique 60 mg due volte al giorno co-somministrato con ASA รจ raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con una storia di IM e un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico.
Rispetto a solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduce significativamente lโendpoint composito primario di morte CV, IM e ictus. Ognuno dei componenti ha contribuito alla riduzione dellโendpoint composito primario (RRR del 17% per la morte CV, RRR del 16% per IM e RRR del 25% per ictus).
La RRR per lโendpoint composito da 1 a 360 giorni (RRR del 17%) e da 361 giorni in poi (RRR del 16%) รจ risultata simile. Esistono dati limitati sullโefficacia e sicurezza di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato.
Non รจ stato riscontrato alcun beneficio (nessuna riduzione nellโendpoint composito primario di morte CV, IM e ictus, ma un aumento di sanguinamenti maggiori) quando ticagrelor 60 mg due volte al giorno, รจ stato somministrato in pazienti clinicamente stabili per un periodo >2 anni dallโIM o per piรน di un anno dallโinterruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore per lโADP (vedere anche paragrafo 4.2).
Sicurezza clinica
Il tasso di interruzione della terapia con ticagrelor 60 mg a causa di sanguinamento e dispnea รจ stato piรน alto nei pazienti >75 anni (42%) rispetto ai pazienti piรน giovani (range: 23-31%), con una differenza versus il placebo piรน alta del 10% (42% vs. 29%) nei pazienti > 75 anni.
Popolazione pediatrica
LโAgenzia Europea dei Medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Brilique in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con sindrome coronarica acuta (SCA) e storia di infarto miocardico (IM) (vedere paragrafรฌ 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Brilique 90 mg compresse rivestite con film, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Brilique 90 mg compresse rivestite con film
Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e lโesposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (AR- C124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1.260 mg.
Assorbimento
Lโassorbimento di ticagrelor รจ rapido, con un tmax mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante, AR-C124910XX (anchโesso attivo), derivato dal ticagrelor, รจ rapida, con un tmax
mediano di circa 2,5 ore. A seguito della somministrazione orale di ticagrelor 90 mg, in dose singolain pazienti sani in condizioni di digiuno, la Cmax รจ pari a 529 ng/ml e lโAUC รจ 3.451 ng*h/ml. Il rapporto metabolita precursore รจ di 0,28 per la Cmax e 0,42 per lโAUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di
AR-C124910XX nei pazienti con storia clinica di IM รจ stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA. Sulla base dellโanalisi farmacocinetica della popolazione nello studio PEGASUS la Cmax mediana di ticagrelor รจ stata di 391 ng/ml e lโAUC รจ stata di 3.801 ng*h/ml allo stato stazionario per ticagrelor 60 mg. Per ticagrelor 90 mg la Cmax รจ stata di 627 ng/ml e lโAUC รจ stata di 6.255 ng*h/ml allo stato stazionario.
La biodisponibilitร assoluta media di ticagrelor รจ stata stimata essere del 36%. Lโingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha causato un incremento del 21% dellโAUC del ticagrelor ed una riduzione del 22% della Cmax del metabolita attivo, ma non ha prodotto effetti sulla Cmax di ticagrelor nรฉ sullโAUC del metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor puรฒ essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.
Ticagrelor come compresse frantumate miscelate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico nello stomaco, ha una biodisponibilitร comparabile alle compresse intere per quanto riguarda lโAUC e Cmax sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. Lโesposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua รจ risultata piรน elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazione nelle ore successive generalmente identico (da 2 a 48 ore).
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario รจ di 87,5 l. Ticagrelor ed il suo metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (>99,0%).
Biotrasformazione
Eliminazione
La via primaria di eliminazione di ticagrelor รจ rappresentata dal metabolismo epatico. Quando si somministra ticagrelor radiomarcato, il recupero medio di radioattivitร รจ di circa lโ84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). Le quote recuperate sia di ticagrelor, sia del metabolita attivo, presenti nelle urine, erano inferiori allโ1% della dose.
La via primaria di eliminazione del metabolita attivo รจ verosimilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio era circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita attivo.
Popolazioni speciali
Anziani
Esposizioni piรน elevate a ticagrelor (circa 25% sia per Cmax sia per AUC) ed al metabolita attivo sono state osservate nei pazienti anziani (?75 anni) con SCA rispetto ai pazienti piรน giovani, tramite unโanalisi
farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Ticagrelor non รจ stato valutato nella popolazione pediatrica (vedere paragrafรฌ 4.2 e 5.1).
Sesso
Esposizioni piรน elevate di ticagrelor e del metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.
Danno renale
Lโesposizione a ticagrelor era inferiore di circa il 20% e lโesposizione al metabolita attivo era superiore di circa il 17% nei pazienti con danno renale severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai soggetti con normale funzionalitร renale .
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, l’AUC e la Cmax di ticagrelor 90 mg somministrati in un giorno senza dialisi erano del 38% e del 51% piรน alti rispetto ai soggetti con funzionalitร renale normale. Un simile aumento dell’esposizione รจ stato osservato quando ticagrelor รจ stato somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), dimostrando che ticagrelor non รจ dializzabile. L’esposizione al metabolita attivo รจ aumentata in misura minore (AUC 13-14% e Cmax 17- 36%). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) del ticagrelor era indipendente dalla dialisi in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e simile nei soggetti con funzionalitร renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Cmax e AUC di ticagrelor sono risultate del 12% e del 23% maggiori nei pazienti con lieve compromissione della funzionalitร epatica rispetto a un campione paragonabile di soggetti sani, comunque lโeffetto sullโinibizione dellโaggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor รจ risultato simile fra i due gruppi. Non รจ stato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Ticagrelor non รจ stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalitร epatica severa e non sono disponibili informazioni farmacocinetiche nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che riportavano al basale un aumento moderato o severo in uno o piรน test per la funzionalitร epatica, la concentrazione di ticagrelor nel plasma risultava mediamente simile o leggermente superiore rispetto ai pazienti senza aumenti nei test per la funzionalitร epatica al basale. Nessun aggiustamento della dose รจ raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).
Etnia
I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilitร media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrato una biodisponibilitร di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, lโesposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei pazienti giapponesi รจ stata superiore di circa il 40% (20% dopo lโaggiustamento in funzione del peso corporeo) rispetto ai pazienti caucasici. Lโesposizione nei pazienti che si sono identificati come Ispanici o Latini รจ stata simile a quella della popolazione Caucasica.
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Brilique 90 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Brilique 90 mg compresse rivestite con film รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati preclinici di ticagrelor e del suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per lโuomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร a dose singola o a dosi ripetute e potenziale genotossico.
Lโirritazione gastrointestinale รจ stata osservata in diverse specie animali per livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8).
Nei ratti femmina, ticagrelor ad alti dosaggi ha mostrato un aumento dellโincidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) ed un aumento dellโincidenza di adenomi epatici. Il meccanismo di insorgenza dei tumori uterini รจ probabilmente correlato ad uno squilibrio ormonale che puรฒ portare alla formazione di tumori nei
ratti. Il meccanismo alla base della formazione di adenomi epatici รจ probabilmente dovuto ad una induzione enzimatica epatica specifica dei roditori. Pertanto le osservazioni relative al potenziale cancerogeno sono considerate di improbabile rilevanza per lโuomo.
Nei ratti sono state osservate anomalie minori dello sviluppo ad una dose tossica per la madre (margine di sicurezza 5,1). Nei conigli sono stati osservati un lieve ritardo della maturitร epatica e dello sviluppo scheletrico nei feti di madri esposte ad alte dosi, senza segni di tossicitร materna (margine di sicurezza 4,5).
Studi nei ratti e nei conigli hanno mostrato tossicitร riproduttiva, con lieve riduzione dellโaumento di peso corporeo della madre, ridotta vitalitร neonatale e diminuzione del peso alla nascita, con ritardo nella crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli piรน prolungati) nei ratti femmina, ma non ha provocato effetti sulla fertilitร generale nei ratti maschio e femmina. Studi di farmacocinetica eseguiti con ticagrelor radiomarcato hanno mostrato che il composto originario ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Brilique 90 mg compresse rivestite con film
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti di medicinali e altri prodotti su ticagrelor
Un aumento di 2 volte dellโesposizione a ticagrelor รจ stato osservato dopo il consumo giornaliero di grandi quantitร di succo di pompelmo (3 x 200 ml). Si ritiene che tale dimensione dellโaumento dellโesposizione non sia clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.
La co-sommininistrazione di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato la Cmax e lโAUC di ticagrelor di 2,3 volte e 2,8 volte, rispettivamente. LโAUC del metabolita attivo รจ aumentata del 32% e la Cmax รจ diminuita del 15% in presenza di ciclosporina.
Altri
Studi clinici di interazione farmacologica hanno mostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina ed ASA o desmopressina non ha provocato effetti sul profilo farmacocinetico di ticagrelor o del metabolita attivo o sullโaggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicati, medicinali che alterano lโemostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.
Effetti di ticagrelor su altri medicinali
Simvastatina โ La co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dellโ81% e lโAUC del 56%, e ha prodotto un incremento della Cmax della simvastatina– acido del 64% e dellโAUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La co- somministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno puรฒ causare reazioni avverse dovute alla simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non ci sono stati effetti della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Ticagrelor puรฒ indurre effetti similari sulla lovastatina. Lโuso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a
40 mg non รจ raccomandato.
Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dellโatorvastatina-acido del 23% e lโAUC del 36%. Simili incrementi di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dellโatorvastatina-acido. Tali incrementi non sono considerati clinicamente significativi.
Substrati della P-gp (inclusa digossina, ciclosporina)
La co-somministrazione di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e lโAUC del 28%. La media dei livelli di digossina โa valleโ รจ stata aumentata di circa il 30% con la co-somministrazione di ticagrelor, con aumenti individuali massimi di 2 volte. In presenza di digossina, Cmax e AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate.
Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un indice terapeutico basso dipendenti dalla P-gp, come la digossina, in concomitanza con ticagrelor.
Non cโรจ stato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. Lโ effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non รจ stato studiato.
La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato lโesposizione allโetinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del levonorgestrel. Non รจ atteso un effetto clinicamente rilevante sullโefficacia del contraccettivo orale in seguito ad assunzione contemporanea di levonorgestrel ed etinilestradiolo e ticagrelor.
Medicinali noti per indurre bradicardia
In seguito allโosservazione di pause ventricolari per lo piรน asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza ad altri medicinali che inducono bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia nello studio PLATO, non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative in seguito alla somministrazione concomitante con uno o piรน medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina).
Altre terapie concomitanti
Negli studi clinici, ticagrelor รจ stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dellโenzima di conversione dellโangiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dellโangiotensina, cosรฌ come richiesto da condizioni cliniche concomitanti, a lungo termine ed anche con eparina, eparina a basso peso molecolare ed inibitori GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine (vedere paragrafo 5.1). Nessuna evidenza di interazioni avverse clinicamente rilevanti รจ stata osservata con questi medicinali.
La co-somministrazione di ticagrelor ed eparina, enoxaparina o desmopressina non ha effetti sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di coagulazione attivato (ACT) o dosaggi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, occorre esercitare cautela nel caso di somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali noti per alterare lโemostasi.
A seguito di segnalazioni di anormalitร nei sanguinamenti cutanei con SSRI (per es. paroxetina, sertralina e citalopram) deve essere consigliata cautela quando si somministrano SSRI con ticagrelor dato che questo puรฒ causare un aumento del rischio di sanguinamento.
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Brilique 90 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ticagrelor non altera o altera in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con ticagrelor sono stati riportati capogiri e confusione. Pertanto, i pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco