Detrusitol (Tolterodina Tartrato): sicurezza e modo d’azione
Detrusitol (Tolterodina Tartrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico dellโincontinenza da urgenza e/o dellโaumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti con sindrome da vescica iperattiva.
Detrusitol: come funziona?
Ma come funziona Detrusitol? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Detrusitol
Gruppo farmacoterapeutico: antispastici urinari. Codice ATC: G04BD07
La tolterodina รจ uno specifico antagonista competitivo dei recettori muscarinici che in vivo dimostra selettivitร per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari. Uno dei metaboliti della tolterodina (5- idrossimetile derivato), mostra un profilo farmacologico simile a quello del composto progenitore. Nei metabolizzatori veloci questo metabolita contribuisce significativamente all’effetto terapeutico della tolterodina (vedรฌ paragrafo 5.2).
Gli effetti del trattamento possono essere attesi entro 4 settimane.
Effetti del trattamento con Detrusitol 2 mg, due volte al giorno, rispettivamente dopo 4 e 12 settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi). Variazioni assolute e percentuali rispetto al basale.
Variabile | Studi a 4 settimane Studi a 12 settimane
|
| Detrusitol Placebo Significativitร Detrusitol Placebo Significativitร
| 2 mg statistica vs. 2 mg statistica vs.
| 2 volte die placebo 2 volte die placebo
|
Numero di minzioni | -1,6 -0,9 * -2,3 -1,4 **
nelle 24 ore | (-14%) (-8%) (-20%) (-12%)
| n=392 n=189 n=354 n=176
|
Numero di episodi di | -1,3 -1,0 n.s. -1,6 -1,1 *
incontinenza nelle | (-38%) (-26%) (-47%) (-32%)
24 ore | n= 288 n=151 n=299 n=145
|
Volume medio per | +25 +12 *** +35 +10 ***
minzione (ml) | (+17%) (+8%) (+22%) (+6%)
| n=385 n=185 n=354 n=176
|
Numero di pazienti | 16% 7% ** 19% 15% n.s. con assenza di o con | n=394 n=190 n=356 n=177
minimi problemi alla |
vescica, dopo il |
trattamento (%) |
n.s. = non significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001
Gli effetti della tolterodina sono stati valutati in pazienti, sottoposti ad esame per la valutazione urodinamica di base che, a seguito del risultato dei test urodinamici sono stati collocati nei gruppi urodinamico positivo (urgenza motoria) o urodinamico negativo (urgenza sensitiva). Nellโambito di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere sia la tolterodina che il placebo. Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina abbia effetti rispetto al placebo in pazienti con urgenza sensitiva.
Gli effetti clinici della tolterodina sullโintervallo QT i si basano sugli ECG ottenuti da oltre 600 pazienti trattati, inclusi pazienti anziani e pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari. Le alterazioni dellโintervallo QT non hanno presentato differenze significative tra il gruppo placebo ed il gruppo trattato con farmaco attivo.
Pazienti pediatrici
Lโefficacia nella popolazione pediatrica non รจ stata dimostrata. Sono stati condotti due studi di fase III in doppio cieco controllati verso placebo randomizzati della durata di 12 settimane con le capsule di tolterodina a rilascio prolungato. Sono stati studiati 710 pazienti pediatrici (486 trattati con tolterodina e 224 trattati con placebo) di etร compresa tra 5 e 10 anni con aumentata frequenza urinaria e urgenza urinaria.
In entrambi gli studi, non si รจ osservata nessuna variazione significativa rispetto al basale tra i due gruppi, per quanto riguarda il numero totale di episodi di incontinenza/settimana (vedรฌ paragrafo 4.8).
Detrusitol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Detrusitol, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Detrusitol
Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione: La tolterodina รจ rapidamente assorbita. Sia la tolterodina che il 5-idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1-3 ore dopo la somministrazione.
Nei metabolizzatori veloci, il cibo non influenza l’esposizione alla tolterodina non-legata e al metabolita attivo 5-idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo.
Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei metabolizzatori lenti.
Distribuzione: La tolterodina e il 5-idrossimetile metabolita si legano principalmente all’orosomucoide. Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%. Il volume di distribuzione della tolterodina รจ di 113 litri.
Eliminazione: A seguito di somministrazione orale la tolterodina รจ ampiamente metabolizzata a livello del fegato.
La rimanente parte della popolazione รจ costituita da metabolizzatori veloci. Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica sierica della tolterodina รจ di circa 30 l/ora. Nei metabolizzatori lenti la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5-idrossimetile metabolita.
Il metabolita 5-idrossimetile รจ farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina.
L’escrezione di radioattivitร dopo somministrazione di [14C]-tolterodina รจ circa il 77% nell’urina e il 17% nelle feci. Meno dell’1% della dose รจ escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5- idrossimetile. Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nell’intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica รจ lineare.
Particolari gruppi di pazienti
Alterazione della funzionalitร epatica: nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un’esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5-idrossimetile (Vedรฌ paragrafo 4.2 e 4.4).
Alterazione della funzionalitร renale: l’esposizione media di tolterodina libera e del suo metabolita 5- idrossimetile รจ raddoppiata nei pazienti con grave alterazione della funzionalitร renale [clearance dell’inulina (GFR) < 30 ml/min].
In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte). Non รจ nota la rilevanza clinica dell’aumentata esposizione di tali metaboliti.
Non sono disponibili dati in caso di alterazione della funzionalitร renale da lieve a moderata (Vedรฌ paragrafo 4.2 e 4.4).
Pazienti pediatrici
Lโesposizione della sostanza attiva per dose/mg รจ simile negli adulti e negli adolescenti. Lโesposizione media della sostanza attiva per dose/mg รจ circa due volte superiore nei bambini tra 5 e 10 anni rispetto agli adulti (Vedรฌ paragrafo 4.2 e 5.1)
Detrusitol: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Detrusitol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Detrusitol รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Detrusitol: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi e di sicurezza farmacologica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco.
Studi sulla riproduzione sono stati condotti sui topi e conigli.
Nel topo non cโerano effetti della tolterodina sulla fertilitร o sulla funzione riproduttiva.
La tolterodina ha determinato mortalitร embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte piรน elevata rispetto a quelle osservate negli uomini trattati.
Nei conigli non sono stati osservati effetti sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte piรน elevati rispetto a quelli attesi nell’uomo dopo dosi terapeutiche.
La tolterodina, cosรฌ come i suoi metaboliti attivi nellโuomo, prolunga la durata del potenziale di azione (90% della ripolarizzazione) nelle fibre canine di purkinje (14-75 volte i livelli terapeutici) e blocca il flusso di K+ nei canali hERG (cloned human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1 volte i livelli terapeutici).
Negli studi condotti nei cani a seguito di somministrazione di tolterodina e dei suoi metaboliti attivi nellโuomo (dosi da 3,1 a 61,0 volte superiori ai livelli terapeutici) รจ stato osservato un prolungamento dellโintervallo QT.
Non รจ nota la rilevanza clinica di tale effetto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Detrusitol: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Detrusitol
Detrusitol: interazioni
Malattia epatica (Vedรฌ paragrafo 4.2 e 5.2)
Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo
Ernia iatale
Rischio di diminuita motilitร gastrointestinale
Eโ stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina a rilascio immediato determina un prolungamento dellโintervallo QTc (Vedรฌ paragrafo 5.1). La rilevanza clinica di questi dati non รจ chiara e dipende dai fattori di rischio e dalle sensibilitร del singolo paziente. La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento del QT compresi:
Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato
Disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia
Bradicardia
Malattie coronariche importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco)
Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano lโintervallo QT inclusi farmaci di Classe 1A (p.es. chinidina, procainamide) e di Classe III (p.es. amiodarone, sotalolo), antiaritmici.
Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza prima del trattamento, devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l’urgenza e la frequenza.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono proprietร antimuscariniche puรฒ determinare effetto terapeutico e reazioni avverse piรน pronunciati. Al contrario, l’effetto terapeutico della tolterodina puรฒ essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L’effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride puรฒ essere diminuito dalla tolterodina
.
Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Detrusitol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Detrusitol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Poichรฉ questo farmaco puรฒ causare disturbi di accomodazione o influenzare il tempo di reazione, la capacitร di guidare e di usare macchinari puรฒ essere modificata negativamente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco