Netildex (Desametasone Fosfato Disodico + Netilmicina Solfato): sicurezza e modo d’azione
Netildex (Desametasone Fosfato Disodico + Netilmicina Solfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
NETILDEX è indicato negli stati infiammatori del segmento anteriore dell’occhio, post-operatori e non, in presenza o a rischio di infezione batterica.
Quando si prescrive NETILDEX, occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato di agenti antibatterici.
Netildex: come funziona?
Ma come funziona Netildex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Netildex
Categoria farmacoterapeutica: agenti anti-infiammatori e anti-infettivi in associazione, corticosteroidi e anti-infettivi in associazione, Codice ATC: S01C A01
NETILDEX contiene due principi attivi: desametasone e netilmicina.
Desametasone:
Meccanismo d’azione
Il desametasone è un corticosteroide dotato di una intensa attività anti- infiammatoria pari a 25 volte quella dell’idrocortisone. Come tutti i corticosteroidi agisce principalmente attraverso l’inibizione del rilascio dell’acido arachidonico, che è il principale precursore dei più importanti mediatori del processo flogistico, come prostaglandine e leucotrieni.
L’efficacia del desametasone per il trattamento di condizioni infiammatorie dell’occhio è consolidata.
Effetti farmacodinamici
L’effetto anti-infiammatorio dei corticosteroidi si esplica attraverso la soppressione delle molecole di adesione vascolari delle cellule endoteliali e dell’espressione delle citochine. Questo determina una ridotta espressione dei mediatori pro-infiammatori e la soppressione dell’adesione di leucociti circolanti all’endotelio vascolare, impedendo la loro migrazione nei tessuti infiammati oculari.
Il desametasone è caratterizzato da una marcata attività anti-infiammatoria ed una ridotta attività mineralcorticoide rispetto ad alcuni altri steroidi, ed è uno dei più potenti agenti anti-infiammatori.
Netilmicina:
Meccanismo d’azione
La netilmicina è un potente antibiotico aminoglicosidico ad ampio spettro con rapido effetto battericida. Essa esercita il suo effetto principale interferendo con la sintesi e l’assemblaggio delle proteine della cellula batterica a livello della subunità 30S.
In questa combinazione la netilmicina offre una protezione antibatterica contro i batteri sensibili.
Effetti farmacodinamici:
La tabella 1 fornisce le MIC al breakpoint, distinguendo tra organismi sensibili e organismi resistenti, sulla base di dati EUCAST.
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate e sono auspicabili informazioni sulla resistenza locale, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente in alcuni tipi di infezione è dubbia, si consiglia di rivolgersi ad esperti. Le seguenti informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulle probabilità che i batteri siano sensibili alla netilmicina in NETILDEX.
Le definizioni al breakpoint che classificano gli isolati come sensibili o resistenti sono utili nel predire l’efficacia clinica degli antibiotici che vengono somministrati per via sistemica. Tuttavia, quando l’antibiotico viene somministrato topicamente in concentrazioni molto elevate direttamente sul sito di infezione, le definizioni al breakpoint non sono applicabili. La maggior parte degli isolati che sarebbero classificati come resistenti al breakpoint sistemico sono trattati con successo per via topica. In alcuni Paesi europei, la frequenza di resistenza complessiva agli aminoglicosidi può raggiungere il 50% di tutti gli stafilococchi.
| Microorganismi | MIC breakpoint clinici (mg/l) | ||
|---|---|---|---|
| S (?) | R (?) | ECOFF | |
| Enterobacteriaceae | 2 | 4 | 2 |
| Pseudomonas | 4 | 4 | 4 |
| Acinetobacter | 4 | 4 | NR |
| Staphylococcus | 1 | 1 | 1 |
| Staphylococcus, coagulase negative | 1 | 1 | NR |
| Enterococcus | IE | IE | NR |
| Streptococcus A, B, C and G | NR | NR | NR |
| Streptococcus pneumoniae | NR | NR | NR |
| Viridans Streptococci | NR | NR | NR |
| Haemophilus influenzae | IE | IE | NR |
| Moraxella catarrhalis | IE | IE | NR |
| Neisseria gonorrhea | NR | NR | NR |
| Neisseria meningitidis | NR | NR | NR |
| Gram-positive anaerobes except Clostridium difficile | NR | NR | NR |
| Gram-negative anaerobes | NR | NR | NR |
| Breakpoint non specie-correlati | 2 | 4 | NR |
|
Note: S= Sensibile. R = Resistente. ECOFF = Valore cut-off comune epidemiologico per la sorveglianza della resistenza. IE = Mancanza di evidenza sufficiente che la specie in questione sia un buon target per la terapia con questo farmaco. NR = Non Riportato. |
|||
Tabella 1 MIC Breakpoint clinici specie-correlati (EUCAST 2012)
Studi in vitro hanno dimostrato che la netilmicina è attiva contro la maggior parte dei ceppi di agenti patogeni oculari comuni e contro la flora saprofita cutanea. La tabella 2 fornisce un elenco dei livelli di suscettibilità alla netilmicina per un totale di 767 isolati batterici da campioni clinici oculari raccolti in Francia (FR), Germania (DE), Italia (IT), Polonia (PL), Repubblica slovacca (SK), Spagna (ES) e Regno Unito (UK), dimostrando il livello generale di sensibilità dei batteri della flora oculare all’antibiotico.
Tabella 2 Dati di sensibilità in vitro alla netilmicina da isolati europei
| Sensibili |
Mediamen te sensibili |
Resistenti |
MIC5 0 (µg/ ml) |
MIC90 (µg/ml) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Organismi | [n] | [%] | [n] | [%] | [n] | [%] | ||
| S.aureus | 252 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.25 | 0.5 |
|
S.aureus (Coagulase negative) |
302 | 96.5 | 10 | 3.2 | 1 | 0.3 | 0.06 | 4 |
|
S. epidermidis |
216 | 95.6 | 9 | 4 | 1 | 0.4 | 0.05 | 4 |
|
S. pneumoniae |
4 | 8 | ||||||
|
H. influenzae |
0.25 | 0.5 | ||||||
|
Ps. Aeruginosa |
39 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 4 |
Altre informazioni:
La resistenza crociata fra aminoglicosidi (ad esempio gentamicina, tobramicina e netilmicina) è dovuta alla specificità delle modificazioni degli enzimi adeniltransferasi e acetiltransferasi. Tuttavia, la resistenza crociata varia tra gli antibiotici aminoglicosidi a causa della diversa specificità dei vari enzimi modificanti. Il meccanismo più comune di resistenza acquisita agli aminoglicosidi è l’inattivazione dell’antibiotico da parte di enzimi che modificano i plasmidi ed i trasposoni-encoded.
Netildex: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Netildex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Netildex
Desametasone:
Assorbimento
Dopo instillazione nel sacco congiuntivale, il desametasone raggiunge concentrazioni intraoculari terapeutiche. Le concentrazioni massime nella cornea e nell’umore acqueo si raggiungono entro 1-2 ore. L’emivita plasmatica del desametasone è di circa 3 ore.
Distribuzione:
Dopo somministrazione topica oculare di NETILDEX, la distribuzione sistemica del desametasone è bassa.
Dopo somministrazione di una goccia di NETILDEX in ciascun occhio per quattro volte al giorno per due giorni consecutivi, il picco dei livelli plasmatici di desametasone dopo l’ultima somministrazione topica va da 220 a 888 picogrammi / ml (media 555 ± 217 pg / ml).
Metabolismo:
Dopo somministrazione oculare, il desametasone sodio fosfato viene sottoposto ad una reazione di idrolisi, catalizzata da enzimi del film lacrimale e della cornea ed è parzialmente convertito nella forma liposolubile desametasone alcool.
Eliminazione:
Il desametasone è ampiamente eliminato sotto forma di metaboliti.
Netilmicina:
Assorbimento
Come tutti gli altri aminoglicosidi, la netilmicina è una molecola scarsamente lipofila, pertanto, dopo applicazione topica oculare, penetra scarsamente nella camera anteriore dell’occhio.
Distribuzione:
Studi condotti sull’uomo hanno evidenziato che dopo una singola somministrazione topica la netilmicina raggiunge nelle lacrime le concentrazioni di: 256 microgrammi/ml dopo 5 minuti, 182 microgrammi/ml
dopo 10 minuti, 94 microgrammi/ml dopo 20 minuti e 27 microgrammi/ml dopo
ora.
Metabolismo:
La netilmicina somministrata per via topica oculare non viene metabolizzata.
Eliminazione:
Come con altri antibiotici aminoglicosidici, la netilmicina viene eliminata immodificata principalmente per via renale.
Netildex: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Netildex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Netildex è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Netildex: dati sulla sicurezza
I dati di sicurezza non clinici derivano principalmente dalla bibliografia.
Desametasone
La tossicità del desametasone è comune a quella di altri cortisonici ed è stata studiata in diverse specie animali dopo somministrazione sistemica. Sono state osservate tossicità acuta e tossicità epatica. Il desametasone inibisce la carcinogenesi cutanea e la sintesi di DNA, RNA e di proteine nell’epidermide del topo.
Il desametasone ha la stessa azione generale teratogena del cortisone e sono stati riportati difetti di chiusura del tubo neurale nel coniglio ed un maggiore potenziale di produzione di palatoschisi rispetto all’idrocortisone.
Negli studi sui ratti dopo applicazione cutanea, non sono stati riportati effetti avversi sui feti. In scimmie trattate con 10 mg / kg al giorno per 22-50 giorni sono stati riportati cranio bifido ed aplasia cutanea congenita.
Il desametasone ha dimostrato di attraversare la placenta e di indurre una varietà di malformazioni in animali da laboratorio. Il trattamento di babbuini in gravidanza con desametasone ha determinato, in tutte le fasi della gravidanza, un calo significativo delle concentrazioni di cortisolo nel siero materno, che torna rapidamente a concentrazioni normali dopo la conclusione del trattamento. In qualsiasi fase della gestazione, le concentrazioni di progesterone non sono influenzate dal desametasone. Dopo somministrazione di desametasone, le concentrazioni seriche di estradiolo, testosterone e androstenedione sono rimaste invariate. Dopo instillazione topica oculare nel coniglio di desametasone alcol e desametasone-21-terz-butil-acetato è stata riportata tossicità dovuta al desametasone. Modificazioni dose-dipendenti sono state rilevate rispetto ad a) infiltrazione di lipidi di glicogeno del fegato, b) modifiche idropiche a livello epatico, c) vacuolizzazione e necrosi epatica multifocale, d) atrofia delle placche di Peyer dell’intestino, e) atrofia della polpa bianca di milza; e f) atrofia della corteccia surrenale. Non sono state rilevate alterazioni patologiche negli altri tessuti esaminati (cervello, cuore, polmoni, tiroide, rene, pancreas, gonadi, cistifellea, muscoli scheletrici, vescica urinaria ed occhio).
Netilmicina
È noto che la classe degli antibiotici aminoglicosidi può potenzialmente causare notevoli effetti nefrotossici ed ototossici, alcuni dei quali possono essere
irreversibili. Studi su fertilità, teratogenicità e post-natali sulla netilmicina nel ratto e nel coniglio non hanno fornito alcun elemento significativo di tossicità di netilmicina, in particolare dopo somministrazione oculare.
In uno studio di tollerabilità oculare nel coniglio non sono state osservate lesioni a livello congiuntivale e corneale o del fondo oculare ed i riflessi oculari non sono stati alterati.
Combinazione fissa
Risultati simili a quelli sopra riassunti per ciascun principio attivo sono stati riscontrati in studi con la combinazione fissa nel coniglio.
Valutazione del rischio ambientale
Il calcolo della concentrazione ambientale prevista (PEC) delle acque superficiali per desametasone e netilmicina è stato basato su una dose massima per l’uomo di otto gocce di farmaco in un periodo di 24 ore.
Ogni goccia contiene 0,0608 mg di desametasone e 0,114 mg di netilmicina. I valori calcolati di PEC Surface Water derivanti dalla somministrazione del collirio, rispettivamente per desametasone e netilmicina, sono 0,000304 microgrammi/l e 0,000456 microgrammi/l. Questi valori sono inferiori al limite di azione del 5% (0,01 microgrammi/l) e quindi non è probabile che la quantità di desametasone e netilmicina nell’uso normale del prodotto rappresenti un rischio per l’ambiente acquatico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Netildex: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Netildex
Netildex: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con NETILDEX.
Di seguito sono riportate informazioni su ciascuno dei componenti attivi.
Non sono state segnalate interazioni farmacologiche significative con l’uso della netilmicina in collirio.
La contemporanea somministrazione di altri antibiotici potenzialmente nefrotossici ed ototossici (anche topica, specie se intracavitaria) può accrescere il rischio di tali effetti.
È stato riferito un potenziale aumento della nefrotossicità di alcuni aminoglicosidi a seguito della somministrazione successiva o contemporanea di altre sostanze potenzialmente nefrotossiche, quali: cisplatino, polimixina B, colistina, viomicina, streptomicina, vancomicina, altri aminoglicosidi ed alcune cefalosporine (cefaloridina) o di diuretici potenti quali l’acido etacrinico e la furosemide per le ripercussioni sul rene.
La somministrazione contemporanea o successiva di questi farmaci con netilmicina deve essere evitata.
In vitro, l’associazione di un aminoglicoside con un antibiotico betalattamico (penicilline o cefalosporine) può causare una reciproca e significativa inattivazione. Anche quando un antibiotico aminoglicosidico ed uno penicillino- simile sono stati somministrati attraverso due vie differenti, è stata riportata una riduzione dell’emivita o dei livelli plasmatici dell’aminoglicoside in pazienti con insufficienza renale ed in alcuni pazienti con funzionalità renale normale.
Desametasone:
In pazienti predisposti al glaucoma acuto ad angolo chiuso, il rischio di aumento della pressione intraoculare associato ad una prolungata terapia con corticosteroidi può verificarsi con maggiore probabilità con l’uso concomitante di farmaci anticolinergici, in particolare atropina e composti correlati.
soppressione surrenalica/sindrome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio degli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi.
Il rischio di depositi corneali o di opacità della cornea può verificarsi con maggiore probabilità in pazienti con cornea compromessa in politerapia con altri farmaci oculari contenenti fosfato.
Netildex: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Netildex: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
NETILDEX influisce moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
L’instillazione del collirio può causare un annebbiamento transitorio della vista. Fino a quando questo non si è risolto, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco