Nuperal (Doxilamina Succinato + Piridossina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Nuperal (Doxilamina Succinato + Piridossina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Nuperal è indicato per il trattamento sintomatico di nausea e vomito in gravidanza (NVP) negli adulti che non rispondono a una gestione conservativa.
Limiti di impiego: La combinazione di doxilamina/piridossina non è stata studiata in caso di iperemesi gravidica (vedere paragrafo 4.4).
Nuperal: come funziona?
Ma come funziona Nuperal? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nuperal
Categoria farmacoterapeutica: Antistaminici per uso sistemico, codice ATC: R06AA59 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
La doxilamina è un derivato dell’etanolamina, un antistaminico di prima generazione che blocca in modo competitivo, reversibile e non specifico i recettori H1. È anche un antagonista non specifico che può bloccare altri recettori come i recettori muscarinici centrali o periferici.
L’azione antiemetica della doxilamina è anche associata al blocco dei recettori H1 e colinergici centrali, nonostante il meccanismo di azione sia sconosciuto
La piridossina è un fattore vitaminico idrosolubile (vitamina B6) la cui forma attiva è il piridossale-5′-fosfato. Agisce come co-fattore enzimatico in numerose reazioni biochimiche coinvolte nella scomposizione digestiva delle proteine e degli aminoacidi e, in misura minore, dei lipidi e dei carboidrati. La piridossina è coinvolta anche nel metabolismo degli acidi grassi non saturi (conversione di acido linoleico in acido arachidonico). E’ un coenzima per transaminasi e decarbossilasi e consente la conversione del triptofano in acido nicotinico.
Efficacia e sicurezza clinica
L’esperienza clinica con la combinazione di doxilamina e piridossina è ampiamente documentata in letteratura. Vari studi controllati con placebo, in doppio cieco e studi in aperto dimostrano l’efficacia e la sicurezza della combinazione di principi attivi per il trattamento sintomatico di nausea e vomito in gravidanza.
Nuperal: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nuperal, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nuperal
Le sostanze attive vengono integrate in microgranuli rivestiti con una membrana dializzante che rilascia le sostanze attive dopo un determinato periodo di tempo. Quindi la comparsa degli effetti farmacologici è ritardata e Cmax viene raggiunta dopo circa 6-7 ore dall’ingestione a digiuno per la doxilamina e dopo circa 4 ore per la piridossina.
Assorbimento
La doxilamina viene assorbita attraverso il tratto gastrointestinale. Le concentrazioni di picco vengono raggiunte dopo 6-7 ore dalla somministrazione orale a digiuno e l’attività terapeutica risulta estesa per un periodo di 4-6 ore.
La piridossina viene rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, principalmente nel digiuno. L’assorbimento non varia con l’età, ma subisce alterazioni nel caso di pazienti alcolizzati.
Uno studio realizzato per identificare l’effetto degli alimenti ha mostrato che l’azione di Nuperal può essere ritardata e l’assorbimento può risultare ridotto qualora le capsule vengano assunte ai pasti.
Distribuzione
La distribuzione generale della doxilamina avviene rapidamente. Il legame alle proteine del plasma è ridotto rispetto ad altri antistaminici, con valori di legale dell’albumina umana del 24%. La doxilamina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.
Il principale metabolita attivo della piridossina (piridossale-5′-fosfato) viene rilasciato nel sangue, dove si lega saldamente alle proteine del plasma.
Biotrasformazione o metabolismo
La doxilamina viene biotrasformata nel fegato attraverso la N-dealchilazione ai suoi principali metaboliti, – N-desmetildoxilamina e N,N-didesmetildoxilamina – escreti dai reni.
La piridossina viene metabolizzata principalmente nel fegato tramite fosforilazione. Eliminazione
L’emivita di eliminazione della doxilamina è di circa 10 ore. I suoi metaboliti principali (N-
desmetildoxilamina e N,N-didesmetildoxilamina) vengono escreti nell’urina.
L’emivita di eliminazione della piridossina, somministrata in una dose di 20 mg a digiuno, è di 1,90 ore mentre per i metaboliti principali è 454,71 ore per il piridossale-5′-fosfato e 118,56 ore per il piridossale. In termini di concentrazioni relative di siero, non viene raggiunta una situazione stabile durante le 6-8 settimane in cui solitamente durano nausea e vomito in gravidanza, a meno che non si proceda alla somministrazione di dosi di carico di vitamina B6. Il principale metabolita della piridossina, l’acido 4-piridossico, è inattivo e viene secreto nell’urina.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Uno studio ha esaminato gli effetti farmacocinetici della doxilamina in 12 donne volontarie sane cui è stata somministrata una dose orale di 2 capsule (20 mg di doxilamina succinato () e 20 mg di piridossina cloridrato ) – a digiuno e a stomaco pieno. I parametri farmacocinetici medi (±SD) sono stati:
| Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | t1/2 (h) | |
|---|---|---|---|
| R-doxilamina | 47,30 ± 6,25 | 6,58 ± 1,52 | 10,84 ± 2,65 |
| S-doxilamina | 43,78 ± 5,64 | 6,50 ± 1,37 | 12,33 ± 2,02 |
| Piridossale-5′-fosfato | 64,99 ± 45,17 | 50,42 ± 99,46 | 454,71 ± 663,56 |
| Piridossale | 35,85 ± 9,51 | 4,94 ± 1,04 | 118,56 ± 51,88 |
| Piridossina | 15,80 ± 2,96 | 3,89 ± 0,98 | 1,90 ± 1,38 |
| Principali parametri farmacocinetici di NUPERAL a digiuno | |||
| Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | t1/2 (h) | |
| R-doxilamina | 44,89 ± 5,90 | 11,28 ± 2,50 | 10,98 ± 2,44 |
| S-doxilamina | 42,07 ± 3,54 | 11,28 ± 2,50 | 12,19 ± 2,09 |
| Piridossale-5′-fosfato | 61,81 ± 25,97 | 83,13 ± 134,93 | 191,75 ± 199,72 |
| Piridossale | 31,72 ± 9,71 | 5,83 ± 1,44 | 106,00 ± 69,27 |
| Piridossina | 11,87 ± 5,34 | 4,79 ± 2,48 | 3,34 ± 1,50 |
| Principali parametri farmacocinetici di NUPERAL a stomaco pieno | |||
Nuperal: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nuperal agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nuperal è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nuperal: dati sulla sicurezza
Non sono disponibili studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta con la combinazione doxilamina/piridossina.
Per quanto riguarda la piridossina, gli effetti riscontrati dopo la somministrazione orale, sottocutanea ed endovenosa ripetuta su ratti e cani in dosi di 40 volte superiori a quelle massime raccomandate per l’uomo (MRHD) basata su mg/m2, sono stati principalmente di tipo neurologico come atassia, debolezza muscolare, mancanza di coordinazione, ipotonia, flessione degli arti anteriori e anomalie propiocettive. Nei cani questi effetti sono stati accompagnati da lesioni al sistema nervoso (perdita di mielina e assoni nei funicoli dorsali e nelle radici dorsali nonché lesioni degenerative nel funicolo dorsale, nella fibra del nervo trigemino e nei tratti spinali dei nervi trigemini).
La doxilamina ha provocato danni epatici nei roditori in dosi 10 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo.
Non sono stati eseguiti studi di genotossicità o cancerogenicità con la piridossina o con la combinazione di piridossina e doxilamina.
Gli studi di genotossicità con la doxilamina non indicano un rischio genotossico per l’uomo.
Non sono stati realizzati studi sulla fertilità negli animali con la piridossina. La piridossina non mostra segni di tossicità riproduttiva negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti con dosi orali fino a 200 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo.
La doxilamina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei ratti maschi e femmine in dosi 24 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo. Studi nei topi mostrano che la doxilamina attraversa la barriera placentare e la presenza del farmaco è stata rilevata negli embrioni in concentrazioni superiori ai livelli del plasma di femmine gravide. La doxilamina somministrata separatamente o in combinazione con la piridossina a ratti, conigli e scimmie durante il periodo dell’organogenesi ha causato effetti avversi sui feti (ridotta salute prenatale, alterazioni del peso del feto e malformazioni scheletriche). Segni di teratogenicità sono stati osservati in dosi da 9 a 120 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo (MRHD), a indicare la scarsa rilevanza in termini di uso clinico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nuperal: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nuperal
Nuperal: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Nuperal.
Per gli antistaminici della classe dell’etanolamina sono note interazioni con i seguenti prodotti medicinali:
Agenti anticolinergici (antidepressivi triciclici, MAOI, neurolettici): possono potenziare la tossicità a causa dell’aggiunta dei loro effetti anticolinergici.
Sedativi (barbiturici, agenti antipsicotici, analgesici oppioidi): possono potenziare l’azione ipnotica.
Farmaci antipertensivi con effetto sedativo sul sistema nervoso centrale (soprattutto alfa- metildopa) in quanto possono potenziare l’effetto sedativo se somministrati insieme agli antistaminici.
Alcol: in alcuni studi è stata rilevata una maggiore tossicità, con capacità intellettiva e psicomotoria alterata. Il meccanismo non è stato definito.
Farmaci ototossici: Antistaminici sedativi della classe dell’etanolamina come la doxilamina potrebbero mascherare i segni di danni causati da farmaci ototossici come aminoglicosidi antibatterici,
Farmaci con effetto fotosensibilizzante: L’uso concomitante di antistaminici con altri farmaci fotosensibilizzanti come amiodarone, chinidina, imipramina, doxepina, amitriptilina, griseofulvina, clorfenamina, piroxicam, furosemide, captopril – per fare alcuni esempi – può causare effetti fotosensibilizzanti aggiuntivi.
Dato che vari agenti antistaminici possono prolungare l’intervallo QT, nonostante tale effetto non sia stato osservato con la doxilamina, evitare l’uso concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo (ad es. farmaci antiaritmici, alcuni antibiotici, alcuni antimalarici, alcuni antistaminici, alcuni farmaci antilipemici o alcuni agenti neurolettici).
Evitare l’uso concomitante di farmaci che causano squilibri elettrolitici come ipopotassiemia o ipomagnesemia (ad es. alcuni diuretici).
Le interazioni con la piridossina sono note con i seguenti farmaci:
Riducono l’effetto di levodopa anche se ciò non si verifica in caso di co- somministrazione con un inibitore della dopa decarbossilasi.
E’ stata descritta una riduzione nei livelli di plasma di alcuni antiepilettici come fenobarbital e fenitoina.
Alcuni farmaci come idroxizina, isoniazide o penicillamina possono interferire con la piridossina e aumentare la richiesta di vitamina B6.
Gli effetti anticolinergici della doxilamina, un componente di questo farmaco, possono portare a falsi negativi nei test cutanei di ipersensibilità con gli estratti di antigeni. Si raccomanda di interrompere il trattamento alcuni giorni prima di iniziare il test.
E’ stato studiato l’effetto degli alimenti sulla biodisponibilità della doxilamina e della piridossina. I parametri AUC e Cmax della doxilamina mostrano l’assenza di effetti degli alimenti sulla biodisponibilità; emerge solo un ritardo in Tmax. Il ritardo di azione del farmaco può risultare prolungato se le capsule vengono assunte insieme ad alimenti.
Nuperal: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nuperal: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nuperal compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Questo farmaco può causare sonnolenza e visione annebbiata soprattutto nei primi giorni di trattamento. Quindi i pazienti dovranno evitare lo svolgimento di attività che richiedano completa prontezza mentale come guidare o usare macchinari pesanti.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco