Thalidomide celgene (Talidomide): sicurezza e modo d’azione
Thalidomide celgene (Talidomide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Thalidomide Celgene, in associazione a melfalan e prednisone, รจ indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di etร ? 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.
Thalidomide Celgene viene prescritta e dispensata in conformitร al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.4).
Thalidomide celgene: come funziona?
Ma come funziona Thalidomide celgene? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Thalidomide celgene
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX02.
Talidomide presenta un centro chirale e viene utilizzata nella pratica clinica nelle forme racemiche (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomide. Lo spettro di attivitร di talidomide non รจ pienamente caratterizzato.
Meccanismo dโazione
Talidomide mostra attivitร immunomodulante, antinfiammatoria e potenziale attivitร antineoplastica. Dati provenienti da studi in vitro e da sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori ed antineoplastici di talidomide possono essere correlati alla soppressione dellโiperproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?), alla sotto modulazione di selezionate molecole di adesione cellulare, coinvolte nella migrazione leucocitica e nellโattivitร antiangiogenica.
Talidomide รจ anche un sedativo ipnotico, non barbiturico, attivo a livello centrale. Non ha effetti antibatterici.
Efficacia e sicurezza clinica
I risultati dello studio IFM 99-06, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli, in cui talidomide รจ stata usata in associazione con melfalan e prednisone per 12 cicli di 6 settimane nel trattamento di pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza. In questo studio, lโetร dei pazienti variava tra 65 e 75 anni, con il 41 % (183/447) dei pazienti di etร pari o superiore a 70 anni. La dose mediana di talidomide era di
217 mg e oltre il 40 % dei pazienti รจ stato trattato per 9 cicli. Le dosi di melfalan e prednisone erano di 0,25 mg/kg/die e 2 mg/kg/die rispettivamente, nei giorni da 1 a 4 di ciascun ciclo di 6 settimane.
In seguito allโanalisi per-protocol, รจ stato eseguito un aggiornamento dello studio IFM 99-06, che fornisce dati di follow-up per ulteriori 15 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) รจ risultata pari a 51,6 ยฑ 4,5 e 33,2 ยฑ 3,2 mesi nei gruppi di trattamento con MPT e MP rispettivamente (IC al 97,5 % 0,42 โ 0,84). Questa differenza di 18 mesi รจ statisticamente significativa, con un hazard ratio per la riduzione del rischio di morte nel braccio MPT pari a 0,59, intervallo di confidenza al 97,5 % di 0,42 โ 0,84 e valore p < 0,001 (vedere Fรฌgura 1).
Figura 1: Sopravvivenza totale in base al trattamento
Trattamento
O/N+
Tempi medi
di sopravvivenza ยฑ se (mese)
MP
MP -T
128/196
62/125
33,2 ยฑ 3,2
51,6 ยฑ 4,5
1
0.8
0.6
Proporzione
0.4
0.2
0
0 12 24 36 48 60 72 84
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
Popolazione pediatrica
LโAgenzia europea dei medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con talidomide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Thalidomide celgene: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Thalidomide celgene, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Thalidomide celgene
Assorbimento
Lโassorbimento di talidomide, dopo la somministrazione orale, รจ lento. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1-5 ore dopo la somministrazione. La cosomministrazione di alimenti ha ritardato lโassorbimento ma non ne ha alterato lโentitร complessiva.
Distribuzione
ร stato rilevato che la proteina plasmatica legante gli enantiomeri (+)-(R) e (-)-(S) รจ pari al 55 % e 65 % rispettivamente. Nei pazienti maschi, talidomide รจ presente nel liquido seminale a livelli simili alle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.4). La distribuzione di talidomide non รจ influenzata in maniera significativa da etร , sesso, funzionalitร renale e variabili ematochimiche.
Biotrasformazione
Talidomide รจ metabolizzata quasi esclusivamente per idrolisi non enzimatica. Nel plasma talidomide immodificata rappresenta il 80 % dei componenti circolatori. Nelle urine talidomide immodificata รจ risultata essere un componente minore (< 3 % della dose). Oltre a talidomide anche i prodotti idrolitici N-(o-carbossibenzoil) glutarimide e ftaloil isoglutammina formati tramite processi non enzimatici sono presenti nel plasma e in maggior quantitร nelle urine. Il metabolismo ossidativo non contribuisce
Eliminazione
Lโemivita media di eliminazione di talidomide nel plasma dopo lโassunzione di dosi orali singole comprese fra 50 mg e 400 mg varia da 5,5 a 7,3 ore. A seguito di una singola dose orale di 400 mg di talidomide radiomarcata, il recupero totale medio รจ stato il 93,6 % della dose somministrata fino al giorno 8. La maggior parte della dose radioattiva รจ stata eliminata entro 48 ore dalla somministrazione della dose. La via principale di eliminazione รจ stata quella urinaria (> 90 %), mentre lโeliminazione fecale รจ stata di minore entitร .
Esiste una relazione lineare tra peso corporeo e clearance stimata di talidomide; nei pazienti con mieloma multiplo con peso corporeo da 47 a 133 kg, la clearance di talidomide variava approssimativamente da 6 a 12 L/h, rappresentando un aumento nella clearance di talidomide di 0,621 L/h per 10 kg di aumento di peso corporeo.
Linearitร /Non linearitร
Lโesposizione sistemica totale (AUC) รจ proporzionale alla dose in condizioni di monodose. Non รจ stata osservata dipendenza temporale della farmacocinetica.
Compromissione epatica e renale
Thalidomide celgene: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Thalidomide celgene agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Thalidomide celgene รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Thalidomide celgene: dati sulla sicurezza
Nel cane maschio, dopo un anno di somministrazione sono stati osservati tappi reversibili nei canalicoli biliari a esposizioni superiori a 1,9 volte quella umana.
ร stata riscontrata una diminuzione delle conte piastriniche negli studi su topi e ratti, che in questi ultimi sembra correlata a talidomide ed avveniva a esposizioni superiori a 2,4 volte lโesposizione umana. Tale diminuzione non ha provocato segni clinici.
In uno studio di un anno sul cane, nelle femmine รจ stato osservato ingrossamento e/o colorazione blu delle ghiandole mammarie e prolungamento del ciclo estrale a esposizioni rispettivamente pari a 1,8 o superiori a 3,6 volte quella umana. La rilevanza per lโuomo รจ sconosciuta.
Lโeffetto di talidomide sulla funzione tiroidea รจ stato valutato sia nei ratti che nei cani. Non sono stati osservati effetti nei cani, mentre nei ratti รจ stata rilevata una apparente riduzione dose-dipendente del T4 totale e libero, piรน consistente nelle femmine.
Nel corso di una serie standard di test di genotossicitร di talidomide, non sono emersi effetti mutageni o genotossici. Non sono state osservate evidenze di carcinogenicitร ad esposizioni di circa 15, 13 e
39 volte lโAUC stimata della dose iniziale raccomandata, rispettivamente nei topi, nei ratti maschi e nei ratti femmine.
Gli studi condotti su animali hanno dimostrato differenze nella suscettibilitร delle specie agli effetti teratogenici di talidomide. ร stato provato che talidomide รจ teratogena nellโuomo.
Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilitร nรฉ nei maschi, nรฉ nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.
Uno studio di tossicitร peri e postnatale condotto sul coniglio, nel quale talidomide รจ stata somministrata a dosi fino a 500 mg/kg/die, ha provocato aborti, un aumento del numero di nati morti e una ridotta capacitร di sopravvivenza dei cuccioli durante lโallattamento. Nei cuccioli di madri trattate con talidomide si รจ riscontrato un numero piรน elevato di aborti, un ridotto aumento del peso corporeo, alterazioni dellโapprendimento e mnemoniche, ridotta fertilitร e minor indice di gravidanza.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Thalidomide celgene: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Thalidomide celgene
Thalidomide celgene: interazioni
Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali
Talidomide ha proprietร sedative, quindi puรฒ potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool. Particolare cautela รจ richiesta nel somministrare talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza.
Effetto bradicardico
A causa della potenziale bradicardia indotta da talidomide, รจ necessario avere cautela nellโuso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici.
Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica
I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide.
Contraccettivi ormonali
Talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo. Ai livelli di steady-state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide sono stati simili.
Tuttavia si sconsiglia lโuso di contraccettivi ormonali combinati a causa dellโaumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.
In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dellโINR (International Normalized Ratio). Tuttavia, alla luce dellโaumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo di warfarin con corticosteroidi, si consiglia lโattento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide-prednisone che durante le prime settimane post-trattamento.
Talidomide non interagisce con la digossina. In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di piรน dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di talidomide. Non รจ noto se lโeffetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.
Thalidomide celgene: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Thalidomide celgene: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Alla posologia raccomandata, Thalidomide Celgene altera lievemente o moderatamente la capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari. Talidomide puรฒ indurre stanchezza (molto comune), capogiri (molto comune), sonnolenza (molto comune) e vista offuscata (comune) (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti, durante il trattamento con talidomide, deve essere sconsigliato di guidare veicoli, usare macchinari o eseguire mansioni pericolose se si sentono stanchi, con un senso di capogiro, assonnati o hanno la visione offuscata.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco