Advagraf: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali

A cosa serve

Advagraf è indicato negli adulti per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di rene o di fegato. È inoltre indicato per il trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori negli adulti.^[1]

Nel foglio illustrativo viene anche specificato che può essere usato negli adulti per controllare il rigetto di un organo trapiantato, mentre la scheda tecnica precisa che l’indicazione registrata riguarda rene e fegato. Per il trapianto di cuore, la scheda tecnica segnala che non sono ancora disponibili dati clinici per Advagraf nella profilassi del rigetto.^{[1, 2]}

Formulazioni e come si usa

Advagraf è disponibile come capsule rigide a rilascio prolungato da 0,5 mg, 1 mg, 3 mg e 5 mg. Le confezioni di Advagraf a base di tacrolimus risultano rimborsabili SSN in classe A e con ricetta non ripetibile.^{[1, 5]}

È una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. Va assunta al mattino, e il riassunto EPAR dell’EMA specifica che va presa a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima dei pasti oppure 2 o 3 ore dopo.^{[1, 4]}

La scheda tecnica sottolinea che la terapia richiede un attento monitoraggio da parte di personale qualificato e che le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate solo da medici con esperienza nella gestione del paziente trapiantato. Dopo un eventuale passaggio a un’altra formulazione di tacrolimus, è necessario monitorare il farmaco nel sangue e adattare la dose.^[1]

Per gli adulti, la scheda tecnica non riporta un dosaggio fisso uguale per tutti ma indica che la posologia iniziale va definita come orientamento generale dal medico, in base al trapianto, alla risposta clinica, alla tollerabilità e ai livelli ematici del medicinale.^[1]

Per la durata, la scheda tecnica segnala che non è possibile stabilire un limite, perché per impedire il rigetto occorre mantenere lo stato di immunosoppressione.^[1]

Per i bambini e gli adolescenti sotto i 18 anni, la scheda tecnica dice che Advagraf non è consigliato. Per qualsiasi possibile impiego pediatrico e per l’eventuale tabella posologica di altre formulazioni o schemi, occorre fare riferimento alla scheda tecnica e al pediatra o allo specialista trapiantologo; qui non vengono riportate dosi numeriche.^{[1, 2]}

Controindicazioni e avvertenze

Advagraf è controindicato in caso di ipersensibilità a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti, e anche in caso di ipersensibilità ad altri macrolidi. Il foglio illustrativo cita come esempio eritromicina, claritromicina e josamicina.^{[1, 2]}

La scheda tecnica avverte che lo scambio tra formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus è pericoloso se fatto senza supervisione, perché può provocare rigetto dell’organo o reazioni avverse da sottoesposizione o sovraesposizione.^[1]

Tra le principali precauzioni, la scheda tecnica raccomanda di evitare l’associazione con ciclosporina, di evitare l’assunzione di potassio ad alte dosi o di diuretici risparmiatori di potassio, e di evitare i vaccini vivi attenuati.^[1] Il foglio illustrativo conferma che l’associazione con ciclosporina non è consigliata.^[2]

Con gli inibitori del CYP3A4 si possono avere aumenti delle concentrazioni di tacrolimus e reazioni avverse gravi. La scheda tecnica raccomanda di evitare l’uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4, come ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina e josamicina; se l’uso è inevitabile, serve monitoraggio stretto da parte di uno specialista.^[1]

La scheda tecnica segnala anche il rischio di nefrotossicità e raccomanda attenzione nei pazienti con funzionalità renale compromessa, soprattutto se tacrolimus è usato insieme ad altri farmaci nefrotossici.^[1]

Gravidanza e allattamento

In gravidanza, tacrolimus attraversa la placenta. La scheda tecnica dice che può essere considerato solo quando non esiste un’alternativa più sicura e quando i benefici attesi giustificano il rischio potenziale per il feto. Se c’è stata esposizione in utero, è consigliato monitorare il neonato, in particolare per possibili effetti renali.^[1]

La scheda tecnica segnala un rischio di parto prematuro e di iperkaliemia nel neonato, che in genere si normalizza spontaneamente.^[1]

Durante l’allattamento, i dati nell’uomo indicano che tacrolimus passa nel latte materno; per questo le madri in terapia con Advagraf non devono allattare.^[1]

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni, riferiti in più del 10% dei pazienti, sono tremore, insufficienza renale, iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.^{[1, 4]}

La scheda tecnica e la sintesi EMA riportano anche che nei pazienti trattati con tacrolimus aumenta la predisposizione alle infezioni e il rischio di neoplasie, comprese quelle cutanee e i disordini linfoproliferativi associati a EBV.^{[1, 4]}

Tra gli altri effetti segnalati nella scheda tecnica figurano alterazioni neurologiche, visive, cardiache, vascolari, gastrointestinali ed ematologiche, con gravità e frequenza variabili.^[1]

Studi principali

L’EMA riassume uno studio su 668 pazienti sottoposti a trapianto renale, in cui Advagraf è stato confrontato con Prograf/Prograft o ciclosporina, con micofenolato mofetile in associazione. Dopo un anno, un’insufficienza d’organo si è verificata nel 14% dei pazienti trattati con Advagraf, nel 15% con Prograf/Prograft e nel 17% con ciclosporina.^[4]

La stessa sintesi riporta che studi più brevi su 119 pazienti trapiantati di rene e 129 pazienti trapiantati di fegato hanno mostrato livelli simili di tacrolimus nell’organismo con Advagraf una volta al giorno e con Prograf/Prograft due volte al giorno.^[4]

Domande frequenti

Advagraf si prende una o due volte al giorno? Una volta al giorno, di mattino; la formulazione è a rilascio prolungato.^{[1, 4]}

Advagraf e Prograf sono intercambiabili? No, non devono essere sostituiti tra loro senza supervisione medica.^{[1, 2]}

Si può assumere con i pasti? L’EPAR EMA indica di prenderlo a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima dei pasti oppure 2 o 3 ore dopo.^[4]

È adatto ai bambini? No, la scheda tecnica dice che non è consigliato sotto i 18 anni; per eventuali riferimenti pediatrici bisogna consultare la tabella della scheda tecnica e il pediatra.^{[1, 2]}