Advagraf: effetti collaterali e controindicazioni
Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato (Tacrolimus Monoidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato.
Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.
Come tutti i farmaci, però, anche Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato: controindicazioni
Ipersensibilità a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Ipersensibilità ad altri macrolidi
Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato: effetti collaterali
Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molti altri farmaci.
Le reazione avverse più comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.
La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100,
< 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e infestazioni
Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.
Casi di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf compreso.
Tumori benigni, maligni e non specificati
I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.
Patologie del sistema emolinfopoietico
comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell’ematocrito, leucocitosi, non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e
sanguinamento
raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia
non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
Patologie endocrine
Raro: irsutismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia
comune: anoressia, acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia
non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia
Disturbi psichiatrici
molto comune: insonnia
comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi
non comune: disturbi psicotici
Patologie del sistema nervoso molto comune: cefalea, tremore
comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacità di scrivere
non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, paralisi e paresi, amnesie
raro: ipertono
molto raro: miastenia
Patologie dell’occhio
comune: disturbi all’occhio, visione sfocata, fotofobia non comune: cataratta
raro: cecità
Patologie dell’orecchio e del labirinto comune: tinnito
non comune: ipoacusia
raro: sordità neurosensoriale molto raro: compromissione dell’udito
Patologie cardiache
comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia
non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, esami ECG alterati, ipertrofia ventricolare, palpitazioni, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati
raro: versamento pericardico molto raro: ecocardiogramma alterato
Patologie vascolari
molto comune: ipertensione
comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici
non comune: trombosi venosa profonda dell’arto, shock, infarto Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione
non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma raro: sindrome da dispnea acuta
Patologie gastrointestinali
molto comune: diarrea, nausea
comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli
non comune: pancreatite acuta e cronica, peritonite, aumento dell’amilasi nel sangue, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico
raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo
Patologie epatobiliari
molto comune: alterazione dei test di funzionalità epatica
comune: disordini del condotto biliare, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero raro: malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell’arteria epatica
molto raro: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione non comune: dermatite, fotosensibilità
raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) molto raro: sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune: artralgia, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti non comune: artropatie
Patologie renali e urinarie
molto comune: alterazione della funzionalità renale
comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulo- renale, alterazioni urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali
non comune: sindrome emolitica uremica, anuria molto raro: nefropatia, cistite emorragica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso
non comune: perdita di peso, malattia simil influenzale, aumento della lattato deidrogenasi ematica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, compromissione della funzionalità multi-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura
raro: lipotimia, ulcera, costrizione toracica, diminuzione della mobilità, sete molto raro: aumento del tessuto adiposo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura comune: disfunzione da trapianto primario
Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Sono stati
riportati un certo numero di casi di rigetto dell’organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato: avvertenze per l’uso
Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a reazioni avverse gravi compreso il rigetto dell’organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Advagraf non è consigliato per l’uso in bambini al di sotto dei 18 anni a causa della limitata disponibilità di dati di tollerabilità e/o di efficacia.
Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione a rilascio prolungato Advagraf.
Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto di cuore non sono ancora disponibili dati clinici per Advagraf.
Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.
L’assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitata durante la terapia con Advagraf a causa del fatto che può provocare la diminuzione sia della concentrazione di tacrolimus nel sangue sia dell’efficacia terapeutica di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5 ).
La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5).
Deve essere evitata l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).
L’uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di questi effetti (vedere paragrafo 4.5).
Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.
Disordini cardiaci
In rari casi, in pazienti trattati con Prograf, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie, che possono verificarsi anche con Advagraf. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Analogalmente i pazienti ad alto rischio, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9- 12 mesi). In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Advagraf oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare Torsades de Pointes. Si raccomanda cautela nell’utilizzo del farmaco in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT.
Disordini linfoproliferativi e tumori
Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi Epstein Barr Virus (EBV)-associati (vedere paragrafo 4.8). Una combinazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti-linfociti (ad esempio basiliximab, daclizumab) somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati. E’stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale(VCA)-negativi corrono un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, in tale gruppo di pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con Advagraf. Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e ciò non è per se indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma.
Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).
Come con altri medicinali immunosoppressivi, che hanno in sè il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.
I pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi). Tra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) associate al virus JC. Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali, esiti che il medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.
Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica). Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all’immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti completamente dopo che le opportune misure sono state adottate.
Aplasia pura delle cellule della serie rossa
Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia – PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.
Popolazioni specifiche
Nei pazienti non caucasici e in quelli ad elevato rischio immunologico (cioè, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi, PRA) l’esperienza clinica è limitata.
Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti
Le capsule di Advagraf contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza della lattasi di Lapp o con sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere tale medicinale.
L’inchiostro per stampa utilizzato per marcare le capsule di Advagraf contiene lecitina di soia. In pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia deve essere soppesato il rischio di grave reazione di ipersensibilità con il beneficio dell’utilizzo di Advagraf.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco