Besponsa: effetti collaterali e controindicazioni
Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
BESPONSA è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B CD22-positivi, recidivante o refrattaria. I pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), devono aver fallito il trattamento con almeno un inibitore della tirosinchinasi (TKI) .
Come tutti i farmaci, però, anche Besponsa ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Besponsa, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Besponsa: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS) precedente confermata grave o in corso.
Pazienti con grave malattia epatica in corso (ad es., cirrosi, iperplasia rigenerativa nodulare, epatite attiva).
Besponsa: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni (? 20%) sono state trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), infezioni (48%), anemia (36%), leucopenia (35%), affaticamento (35%), emorragia (33%), piressia
(32%), nausea (31%), cefalea (28%), neutropenia febbrile (26%), transaminasi aumentate (26%),
dolore addominale (23%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (21%) e iperbilirubinemia (21%).
Nei pazienti che hanno ricevuto BESPONSA, le reazioni avverse più comuni (? 2%) sono state infezione (23%), neutropenia febbrile (11%), emorragia (5%), dolore addominale (3%), piressia (3%),
VOD/SOS (2%) e affaticamento (2%). Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 5 mostra le reazioni avverse segnalate in pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto BESPONSA.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (? 1/10); comune (da ? 1/100
a < 1/10); non comune (da ? 1/1.000 a < 1/100); raro (da ? 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro
(< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5. Reazioni avverse segnalate in pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria che hanno ricevuto BESPONSA
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Infezione (48%)a (comprende sepsi e batteriemia [17%], micosi [9%], infezione delle vie aeree inferiori [12%], infezione delle vie aeree superiori [12%], infezione batterica [1%], infezione virale [7%], infezione gastrointestinale [4%], infezione della cute [4%]) |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia febbrile (26%) Neutropenia (49%) Trombocitopenia (51%) Leucopenia (35%) Linfopenia (18%) Anemia (36%) |
Pancitopeniab (2%) |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (1%) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto (12%) |
Sindrome da lisi tumorale (2%) Iperuricemia (4%) |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea (28%) | |
| Patologie vascolari |
Emorragiac (33%) (comprende emorragia del sistema nervoso centrale [1%], emorragia del tratto gastrointestinale superiore [6%], emorragia del tratto gastrointestinale inferiore [4%], epistassi [15%]) |
|
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale (23%) Vomito (15%) Diarrea (17%) Nausea (31%) Stomatite (13%) Stipsi (17%) |
Ascite (4%) Distensione dell’addome (6%) |
| Patologie epatobiliari |
Iperbilirubinemia (21%) Transaminasi aumentate (26%) GGT aumentata (21%) |
Malattia veno-occlusiva del fegato (sindrome da ostruzione sinusoidale) (3% [pre-HSCT]d) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Piressia (32%) Affaticamento (35%) Brividi (11%) |
|
| Esami diagnostici | Fosfatasi alcalina aumentata (13%) |
Prolungamento dell’intervallo QT in ECG (1%) Amilasi aumentata (5%) Lipasi aumentata (9%) |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Reazione da infusione (10%) |
Le reazioni avverse hanno incluso episodi da tutte le cause emergenti dal trattamento che sono iniziati il giorno stesso o dopo il Ciclo 1 Giorno 1 ed entro 42 giorni dopo l’ultima dose di BESPONSA, ma prima dell’inizio di un nuovo trattamento antitumorale (compreso il HSCT).
I termini preferiti sono stati recuperati mediante l’applicazione del Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (MedDRA) versione 19.1.
Abbreviazioni: LLA = leucemia linfoblastica acuta; ECG = elettrocardiogramma;
GGT = gamma-glutamiltransferasi; HSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
a Infezione include anche altri tipi di infezione (11%). Nota: i pazienti potrebbero aver avuto > 1 tipo di infezione.
b Pancitopenia comprende i seguenti termini preferiti riportati: insufficienza midollare, aplasia midollare febbrile e pancitopenia.
c Emorragia comprende anche altri tipi di emorragia (17%). Nota: i pazienti potrebbero aver avuto > 1 tipo di emorragia.
d VOD/SOS comprende 1 ulteriore paziente con malattia veno-occlusiva del fegato che si è manifestata il Giorno 56 senza interferenza del HSCT. VOD/SOS è stata riportata anche in 18 pazienti dopo un successivo
HSCT.
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)
Nello studio clinico pivotal (N=164), VOD/SOS è stata riportata in 23 (14%) pazienti, inclusi 5 (3%) pazienti durante la terapia in studio o in follow-up senza interferenza del HSCT. Tra i 79 pazienti che sono stati sottoposti ad un successivo HSCT (8 dei quali hanno ricevuto una terapia di salvataggio aggiuntiva dopo il trattamento con BESPONSA prima di procedere al HSCT), VOD/SOS è stata riportata in 18 (23%) pazienti. Cinque dei 18 episodi di VOD/SOS emersi dopo il HSCT sono risultati fatali (vedere paragrafo 5.1).
VOD/SOS è stata riportata fino a 56 giorni dopo l’ultima dose di inotuzumab ozogamicin senza interferenza del HSCT. Il tempo mediano dal HSCT all’insorgenza di VOD/SOS è stato di 15 giorni (intervallo: 3-57 giorni). Dei 5 pazienti che hanno manifestato VOD/SOS durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin ma senza interferenza del HSCT, 2 pazienti avevano già ricevuto un HSCT prima del trattamento con BESPONSA.
Tra i pazienti che sono stati sottoposti a HSCT dopo il trattamento con BESPONSA, VOD/SOS è stata riportata in 5/11 (46%) pazienti sottoposti a un HSCT sia prima sia dopo il trattamento con BESPONSA e in 13/68 (19%) pazienti sottoposti solo al HSCT dopo il trattamento con BESPONSA.
Relativamente ad altri fattori di rischio, VOD/SOS è stata riportata in 6/11 (55%) pazienti sottoposti a un regime di condizionamento al HSCT contenente 2 agenti alchilanti e in 9/53 (17%) pazienti sottoposti a un regime di condizionamento contenente 1 agente alchilante, in 7/17 (41%) pazienti di età ? 55 anni e in 11/62 (18%) pazienti di età < 55 anni, in 7/12 (58%) pazienti con bilirubina sierica
? ULN prima del HSCT e in 11/67 (16%) pazienti con bilirubina sierica < ULN prima del HSCT.
Nello studio pivotal (N=164), iperbilirubinemia e transaminasi aumentate sono state riportate in 35 (21%) e 43 (26%) pazienti, rispettivamente. Iperbilirubinemia di grado ? 3 e transaminasi
aumentate sono state riportate in 9 (6%) e 11 (7%) pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano alla comparsa di iperbilirubinemia e transaminasi aumentate è stato di 73 giorni e 29 giorni, rispettivamente.
Per la gestione clinica dell’epatotossicità, comprese VOD/SOS, vedere paragrafo 4.4.
Mielosoppressione/citopenie
Nello studio pivotal (N=164), trombocitopenia e neutropenia sono state riportate in 83 (51%) e
81 (49%) pazienti, rispettivamente. Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 sono state riportate in 23 (14%) e 33 (20%) pazienti, rispettivamente. Trombocitopenia e neutropenia di grado 4 sono state riportate in 46 (28%) e 45 (27%) pazienti, rispettivamente. La neutropenia febbrile, che può essere pericolosa per la vita, è stata riportata in 43 (26%) pazienti.
Per la gestione clinica di mielosoppressione/citopenie, vedere paragrafo 4.4.
Infezioni
Nello studio pivotal (N=164), infezioni, incluse infezioni gravi, alcune delle quali pericolose per la vita o fatali, sono state riportate in 79 (48%) pazienti. Le frequenze di specifiche infezioni sono state: sepsi e batteriemia (17%), infezione delle vie aeree inferiori (12%), infezione delle vie aeree superiori (12%), micosi (9%), infezione virale (7%), infezione gastrointestinale (4%), infezione della cute (4%) e infezione batterica (1%). Infezioni fatali, tra cui polmonite, sepsi neutropenica, sepsi, shock settico e sepsi da pseudomonas, sono state riportate in 8 (5%) pazienti.
Per la gestione clinica delle infezioni, vedere paragrafo 4.4.
Sanguinamento/emorragia
Nello studio clinico pivotal (N=164), episodi di sanguinamento/emorragici, per lo più di grado lieve, sono stati riportati in 54 (33%) pazienti. Le frequenze di specifici episodi emorragici/sanguinamenti sono state: epistassi (15%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (6%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (4%) ed emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (1%). Episodi di sanguinamento/emorragici di grado 3/4 sono stati riportati in 8/164 (5%) pazienti. È stato riportato un episodio di sanguinamento/emorragico di grado 5 (emorragia intra-addominale).
Per la gestione clinica degli episodi di sanguinamento/emorragici, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni da infusione
Nello studio pivotal (N=164), reazioni da infusione sono state riportate in 17 (10%) pazienti. Tutti gli episodi sono stati di grado ? 2. Le reazioni da infusione in genere si sono verificate nel Ciclo 1 e poco dopo la fine dell’infusione di inotuzumab ozogamicin e si sono risolte spontaneamente o con terapia medica.
Per la gestione clinica delle reazioni da infusione, vedere paragrafo 4.4.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Nello studio pivotal (N=164), la TLS, che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata riportata in 4/164 (2%) pazienti. TLS di grado 3/4 è stata riportata in 3 (2%) pazienti. La TLS si è manifestata poco dopo la fine dell’infusione di inotuzumab ozogamicin e si è risolta con terapia medica.
Per la gestione clinica della TLS, vedere paragrafo 4.4.
Prolungamento dell’intervallo QT
Nello studio pivotal (N=164), aumenti massimi dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ? 30 msec e ? 60 msec rispetto al basale sono stati misurati in 30/162 (19%) e 4/162 (3%) pazienti, rispettivamente. Un aumento dell’intervallo QTcF di
> 450 msec é stato osservato in 26/162 (16%) pazienti. Nessun paziente ha riportato un aumento dell’intervallo QTcF > 500 msec. Il prolungamento dell’intervallo QT di grado 2 è stato riportato in 2/164 (1%) pazienti. Non sono stati riportati prolungamenti dell’intervallo QT di grado ? 3 o episodi di torsione di punta.
Per il monitoraggio periodico di ECG e livelli di elettroliti, vedere paragrafo 4.4.
Amilasi e lipasi aumentate
Nello studio pivotal (N=164), sono stati riportati aumenti di amilasi e lipasi in 8 (5%) e 15 (9%) pazienti, rispettivamente. Aumenti di amilasi e lipasi di grado ? 3 sono stati riportati in 3 (2%) e 7 (4%) pazienti, rispettivamente.
Per il monitoraggio periodico di amilasi e lipasi aumentate, vedere il paragrafo 4.4.
Immunogenicità
Negli studi clinici di BESPONSA in pazienti con LLA recidivante o refrattaria, 7/236 (3%) pazienti sono risultati positivi per gli anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin. Nessun paziente è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti anti-inotuzumab ozogamicin. Nei pazienti che sono risultati positivi agli anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin non è stato osservato alcun effetto sulla clearance di BESPONSA in base all’analisi farmacocinetica della popolazione. Il numero di pazienti era troppo piccolo per valutare l’impatto degli anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin su efficacia e sicurezza.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Besponsa: avvertenze per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere riportati chiaramente nella cartella clinica del paziente.
Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva del fegato/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)
Epatotossicità, inclusa VOD/SOS epatica grave, pericolosa per la vita e talvolta fatale, è stata riportata nei pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto BESPONSA (vedere paragrafo 4.8). BESPONSA ha aumentato significativamente il rischio di VOD/SOS in misura maggiore rispetto a quello dei regimi chemioterapici standard in questa popolazione di pazienti. Questo rischio era più marcato nei pazienti sottoposti a HSCT successivo.
Nei seguenti sottogruppi, la frequenza riportata di VOD/SOS post-HSCT era ? 50%:
Pazienti che hanno ricevuto un regime di condizionamento HSCT contenente 2 agenti alchilanti;
Pazienti di età ? 65 anni; e
Pazienti con bilirubina sierica ? ULN prima dell’HSCT.
Deve essere evitato l’uso di regimi di condizionamento HSCT contenenti 2 agenti alchilanti. Il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato attentamente prima di somministrare BESPONSA a pazienti in cui è probabilmente inevitabile l’uso futuro di regimi di condizionamento HSCT contenenti 2 agenti alchilanti.
In pazienti in cui la bilirubina sierica è ? ULN prima del HSCT, l’HSCT dopo il trattamento con BESPONSA può essere effettuato solo dopo attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio. Se questi pazienti procedono con l’HSCT, la presenza di eventuali segni e sintomi di VOD/SOS deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafo 4.2).
Altri fattori dei pazienti che sembrano essere associati a un aumento del rischio di VOD/SOS dopo il HSCT comprendono HSCT precedente, età ? 55 anni, storia di malattia epatica e/o epatite prima del trattamento, terapie di salvataggio in fase avanzata e un maggior numero di cicli di trattamento.
È necessaria un’attenta valutazione dei pazienti sottoposti a un HSCT precedente prima di somministrare BESPONSA. Nessun paziente con LLA recidivante o refrattaria trattato con BESPONSA nell’ambito degli studi clinici era stato sottoposto a HSCT nei 4 mesi precedenti.
I pazienti con una storia di malattia epatica devono essere valutati con attenzione (ad es., ecografia,
test dell’epatite virale) prima del trattamento con BESPONSA per escludere una malattia epatica grave in corso (vedere paragrafo 4.3).
A causa del rischio di VOD/SOS, per i pazienti che procedono al HSCT la durata raccomandata del trattamento con inotuzumab ozogamicin è di 2 cicli; un terzo ciclo potrebbe essere considerato per i pazienti che non raggiungono una CR o una CRi e una negatività della MRD dopo 2 cicli (vedere paragrafo 4.2).
Devono essere monitorati attentamente i segni e sintomi di VOD/SOS in tutti i pazienti, in particolare post-HSCT. I segni possono includere innalzamento della bilirubina totale, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale potrebbe non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. In tutti i pazienti devono essere monitorati i test epatici, tra cui ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, prima e dopo ogni dose di BESPONSA. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più frequentemente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati
attentamente durante il primo mese post-HSCT, e poi meno frequentemente, secondo la pratica medica standard. L’aumento dei parametri della funzionalità epatica può richiedere sospensione della somministrazione, riduzione della dose oppure interruzione permanente di BESPONSA (vedere paragrafo 4.2).
In caso di VOD/SOS il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2). Se si verifica una VOD/SOS grave, il paziente deve essere curato secondo la pratica medica standard.
Mielosoppressione/citopenie
Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8).
In alcuni pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin sono state riportate complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia (comprese infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.8).
I valori dell’emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di BESPONSA e i segni e sintomi di infezione durante il trattamento e dopo l’HSCT (vedere paragrafo 5.1), sanguinamento/emorragia e altri effetti di mielosoppressione devono essere monitorati durante il trattamento. Se appropriato, devono essere somministrati anti-infettivi in profilassi e devono essere impiegati test di controllo durante e dopo il trattamento.
La gestione di infezioni gravi, sanguinamenti/emorragie e altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia, può richiedere la sospensione della somministrazione, la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni da infusione
Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin, sono state riportate reazioni da infusione (vedere paragrafo 4.8).
Prima della somministrazione, si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antipiretico e un antistaminico (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere monitorati attentamente durante e per almeno 1 ora dopo la fine dell’infusione per la potenziale insorgenza di reazioni da infusione, tra cui sintomi quali ipotensione, vampate di calore o problemi respiratori. Se si verifica una reazione da infusione, l’infusione deve essere sospesa
e deve essere iniziata una adeguata terapia medica di supporto. A seconda della gravità della reazione da infusione, deve essere presa in considerazione l’interruzione dell’infusione o la somministrazione di steroidi e antistaminici (vedere paragrafo 4.2). Per reazioni gravi o pericolose per la vita, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin è stata riportata TLS, che può essere pericolosa per la vita o fatale (vedere paragrafo 4.8).
Prima della somministrazione a pazienti con un elevato carico tumorale, si raccomandano la premedicazione per ridurre i livelli di acido urico e l’idratazione (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di TLS e trattati secondo la pratica medica standard.
Prolungamento dell’intervallo QT
Nei pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8 e 5.2).
BESPONSA deve essere somministrato con cautela nei pazienti che hanno una storia di, o la predisposizione al prolungamento dell’intervallo QT, che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5) e nei pazienti con disturbi elettrolitici. ECG ed elettroliti devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento e monitorati periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).
Amilasi e lipasi aumentate
In pazienti che ricevono inotuzumab ozogamicin sono stati riportati aumenti di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per l’aumento di amilasi e lipasi. Deve essere valutata la presenza di una potenziale malattia epatobiliare e di conseguenza trattata secondo la pratica medica standard.
Immunizzazioni
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo la terapia con BESPONSA non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con BESPONSA, durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B dopo l’ultimo ciclo di trattamento.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco