Dinutuximab: effetti collaterali e controindicazioni
Dinutuximab Beta Eusa (Dinutuximab Beta) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Qarziba è indicato nel trattamento del neuroblastoma ad alto rischio in pazienti a partire dai 12 mesi di età che sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia di induzione conseguendo almeno una risposta parziale, seguita da terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali, nonché in pazienti con storia clinica di neuroblastoma recidivante o refrattario, con o senza malattia residua. Prima del trattamento del neuroblastoma recidivante, qualsiasi malattia in fase di progressione attiva dovrebbe essere stabilizzata mediante altre misure adeguate.
In pazienti con una storia clinica di malattia recidivante/refrattaria e in pazienti che non hanno conseguito una risposta completa dopo una terapia di prima linea, Qarziba deve essere associato a terapia con interleuchina-2 (IL-2).
Come tutti i farmaci, però, anche Dinutuximab Beta Eusa ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Dinutuximab Beta Eusa, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Dinutuximab Beta Eusa: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD, graft-versus-host disease) cronica estensiva o acuta di grado 3 o 4
Dinutuximab Beta Eusa: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di dinutuximab beta è stata valutata in 514 pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio e recidivante/refrattario, che lo hanno assunto come infusione continua (98) o come infusioni giornaliere ripetute (416). È stato associato all’acido 13-cis retinoico nella maggior parte dei pazienti e a IL-2 in 307 pazienti.
Le reazioni avverse più comuni, che si sono manifestate nonostante il trattamento analgesico, sono state piressia (88%) e dolore (77%). Altre reazioni avverse frequenti sono state ipersensibilità (63%), vomito (57%), diarrea (51%), sindrome da perdita capillare (40%) e ipotensione (39%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono riepilogate nella tabella che segue. Queste reazioni avverse sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e la relativa frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (? 1/10), comune (da ? 1/100 a < 1/10) e non comune (da ? 1/1000 a < 1/100). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | infezione (tra cui polmonite, infezione cutanea, infezione da herpes virus, mielite, encefalomielite), infezione correlata a dispositivo | sepsi | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia | linfopenia | coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia |
| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità, sindrome da rilascio di citochine | reazione anafilattica | malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ritenzione di liquidi | appetito ridotto, ipoalbuminemia, iponatriemia, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, disidratazione | |
| Disturbi psichiatrici | agitazione, ansia | ||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | neuropatia periferica, crisi epilettiche, parestesie, capogiro, tremore | aumento della pressione intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile |
| Patologie dell’occhio | midriasi, pupillotonia, edema oculare (palpebrale, periorbitale) | oftalmoplegia, papilledema, disturbo dell’accomodazione, visione offuscata, fotofobia | |
| Patologie cardiache | tachicardia | insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, versamento pericardico | |
| Patologie vascolari | ipotensione, sindrome da perdita capillare | ipertensione | shock ipovolemico, malattia veno-occlusiva |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ipossia, tosse | broncospasmo, dispnea, insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, edema polmonare, versamento pleurico, |
| tachipnea, laringospasmo | |||
|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | vomito, diarrea, stipsi, stomatite | nausea, edema delle labbra, ascite, distensione addominale, ileo, labbra secche | enterocolite |
| Patologie epatobiliari | danno epatocellulare | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito, eruzione cutanea, orticaria | dermatite (inclusa quella esfoliativa), eritema, secchezza cutanea, iperidrosi, petecchie, reazione di fotosensibilità | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | spasmi muscolari | ||
| Patologie renali e urinarie | oliguria, ritenzione urinaria, iperfosfaturia, ematuria, proteinuria | insufficienza renale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia, brividi, dolore*, edema periferico, edema facciale | reazione in sede di iniezione | |
| Esami diagnostici | aumento del peso, aumento delle transaminasi, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento della bilirubinemia, aumento della creatininemia | perdita di peso, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, ipertrigliceridemia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di trombina |
*include dolore addominale, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico, artralgia Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Ipersensibilità
Le reazioni di ipersensibilità più frequenti includevano ipotensione (39%), orticaria (18%) e broncospasmo (4%). La sindrome da rilascio di citochine è stata inoltre segnalata nel 32% dei pazienti. Reazioni anafilattiche gravi si sono manifestate nel 3,5 % dei pazienti.
Dolore
Il dolore generalmente si manifesta durante la prima infusione di dinutuximab beta e diminuisce nel corso dei cicli del trattamento. Più comunemente, i pazienti hanno riportato dolore addominale, dolore alle estremità, dolore alla schiena, dolore toracico o artralgia.
Sindrome da perdita capillare (CLS)
Complessivamente, il 10% di casi di CLS è stato grave (grado 3-4) e la frequenza di tali casi è diminuita nel corso dei cicli del trattamento.
Problemi oculari
Questi includevano deficit nell’accomodazione visiva, correggibile mediante l’uso di occhiali da vista, nonché midriasi (13%), visione offuscata (3%) o fotofobia (3%), che sono stati generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati gravi patologie dell’occhio tra cui oftalmoplegia (2%) e atrofia ottica.
Neuropatia periferica
Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica sia motoria sia sensoriale complessivamente nel 9% dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati di grado 1-2 e si sono risolti.
Profilo di sicurezza con e senza IL-2
La combinazione di Qarziba con IL-2 aumenta il rischio di reazioni avverse al farmaco rispetto a Qarziba senza IL-2, in particolare per, rispettivamente, piressia (92% versus 79%), CLS (50% versus 25%), dolore dovuto a dinutuximab beta (75% versus 63%), ipotensione (43% versus 26%) e
neuropatia periferica (14% versus 7%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Dinutuximab Beta Eusa: avvertenze per l’uso
Dolore
Solitamente si manifesta dolore neuropatico all’inizio del trattamento e, pertanto, è necessaria una premedicazione con analgesici, compresi oppiacei per endovena, prima di ciascuna infusione di dinutuximab beta. Una triplice terapia, che comprende analgesici non oppiacei (secondo le linee guida OMS), gabapentin e oppiacei, è raccomandata per il trattamento del dolore. La dose individuale può variare ampiamente.
Analgesici non oppiacei
Durante il trattamento devono essere utilizzati in modo permanente analgesici non oppiacei, per es. paracetamolo o ibuprofene.
Da assumere preventivamente in quantità pari a 10 mg/kg/giorno, iniziando 3 giorni prima dell’infusione di dinutuximab beta. Il giorno successivo, la dose giornaliera di gabapentin è aumentata a 2×10 mg/kg/giorno per via orale e a 3×10 mg/kg/giorno per via orale il giorno prima dell’inizio dell’infusione di dinutuximab beta e in seguito. La singola dose massima di gabapentin è di 300 mg. Questo schema posologico deve essere mantenuto fino a quando sia ritenuto necessario per il paziente. Il gabapentin per via orale deve essere diminuito gradualmente dopo aver interrotto in maniera graduale l’infusione endovenosa di morfina, al più tardi dopo l’interruzione della terapia di infusione di dinutuximab beta.
Oppiacei
Il trattamento con oppiacei è standard con dinutuximab beta. Solitamente, il primo giorno e il primo ciclo di infusione richiedono una dose più alta rispetto a quella somministrata nei giorni e nei cicli successivi.
Prima dell’inizio di un’infusione endovenosa continua di morfina, deve essere somministrata un’infusione in bolo di morfina che varia da 0,02 a 0,05 mg/kg/ora, 2 ore prima dell’infusione di dinutuximab beta.
Successivamente, è raccomandata una velocità di dosaggio pari a 0,03 mg/kg/ora contemporaneamente all’infusione di dinutuximab beta.
In caso di infusioni giornaliere di dinutuximab beta, l’infusione di morfina deve essere proseguita a una velocità ridotta (per es. 0,01 mg/kg/ora) per 4 ore dalla fine dell’infusione di dinutuximab beta.
Con l’infusione continua, in risposta alla percezione del dolore da parte del paziente, è possibile dismettere la morfina nel corso di 5 giorni riducendone progressivamente la velocità di dosaggio (per es. a 0,02 mg/kg/ora, 0,01 mg/kg/ora, 0,005 mg/kg/ora).
Se l’infusione continua di morfina è necessaria per più di 5 giorni, il trattamento deve essere ridotto gradualmente del 20% al giorno, dopo l’ultimo giorno di infusione di dinutuximab beta.
Dopo l’interruzione graduale della morfina per endovena, in caso di dolore neuropatico severo può essere somministrato su richiesta solfato di morfina per via orale (da 0,2 a 0,4 mg/kg ogni 4-6 ore). In caso di dolore neuropatico moderato, può essere somministrato tramadolo per via orale.
Reazioni di ipersensibilità
Nonostante l’uso della premedicazione, possono manifestarsi gravi reazioni correlate all’infusione, tra cui sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome), reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Il manifestarsi di una grave reazione correlata all’infusione (tra cui la CRS) richiede l’interruzione immediata della terapia con dinutuximab beta e può rendere necessario un trattamento di emergenza.
La sindrome da rilascio di citochine spesso si manifesta entro un tempo compreso tra minuti e ore dall’inizio della prima infusione ed è caratterizzata da sintomi sistemici quali febbre, ipotensione e orticaria.
Entro pochi minuti dalla prima infusione di dinutuximab beta possono verificarsi reazioni anafilattiche, comunemente associate a broncospasmo e orticaria.
Premedicazione
La premedicazione antistaminica (per es. difenidramina) deve essere somministrata tramite iniezione endovenosa circa 20 minuti prima di iniziare ciascuna infusione di dinutuximab beta. Se necessario, è raccomandato ripetere la somministrazione di antistaminico ogni 4-6 ore durante l’infusione di dinutuximab.
I pazienti devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare eventuali reazioni allergiche e anafilattiche, in particolare durante il primo e il secondo ciclo di trattamento.
Trattamento delle reazioni di ipersensibilità
Antistaminici per via endovenosa, epinefrina (adrenalina) e prednisolone per via endovenosa devono essere immediatamente disponibili al letto del paziente durante la somministrazione di dinutuximab beta per gestire eventuali reazioni allergiche potenzialmente fatali. Si raccomanda che il trattamento per tali reazioni comprenda prednisolone somministrato come bolo endovenoso ed epinefrina somministrata come bolo endovenoso ogni 3-5 minuti a seconda delle necessità, in base alla risposta clinica. In caso di reazione di ipersensibilità bronchiale e/o polmonare, si raccomanda di somministrare epinefrina (adrenalina) per inalazione da ripetersi ogni 2 ore, in base alla risposta clinica.
Sindrome da perdita capillare (CLS)
La CLS è caratterizzata da una perdita di tono vascolare e stravaso di proteine plasmatiche e liquidi nello spazio extravascolare. La CLS solitamente insorge entro qualche ora dall’inizio del trattamento, mentre la comparsa di sintomi clinici (ovvero ipotensione, tachicardia) è riportata dopo 2-12 ore. È necessario monitorare attentamente la funzionalità circolatoria e respiratoria.
Patologie neurologiche dell’occhio
Si possono verificare patologie dell’occhio poiché dinutuximab beta si lega alle cellule del nervo ottico. Non è necessaria una modifica della dose nel caso di un deficit nell’accomodazione visiva, correggibile mediante l’uso di occhiali da vista, finché sia ritenuto tollerabile.
Il trattamento deve essere interrotto in pazienti che presentano tossicità oculare di grado 3 (ovvero parziale perdita della vista per gradazione di tossicità). In caso di problemi oculari, i pazienti devono essere indirizzati tempestivamente a uno specialista oculista.
Neuropatia periferica
Sono stati segnalati eventi sporadici di neuropatia periferica con l’assunzione di Qarziba. Casi di neuropatia motoria o sensoriale di durata superiore a 4 giorni devono essere valutati in modo da escludere cause non infiammatorie, quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e terapia concomitante.
Il trattamento deve essere definitivamente sospeso in pazienti che presentano una prolungata debolezza oggettiva attribuibile alla somministrazione di dinutuximab beta. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con neuropatia (motoria con o senza neuropatia sensoriale) moderata (grado 2) e può essere ripreso dopo la risoluzione dei sintomi neurologici.
Infezioni sistemiche
I pazienti sono suscettibili di risultare immunocompromessi come conseguenza di terapie precedenti. Poiché generalmente viene loro applicato un catetere venoso centrale in situ, essi sono a rischio di sviluppare un’infezione sistemica. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza di infezione sistemica ed eventuali infezioni identificate devono essere sotto controllo prima dell’inizio della terapia.
Tossicità ematologiche
Sono stati segnalati eventi di tossicità ematologiche con l’assunzione di Qarziba, quali eritropenia, trombocitopenia o neutropenia. Le tossicità ematologiche di grado 4, che migliorano sino a raggiungere almeno il grado 2 o i valori al basale all’inizio del ciclo di trattamento successivo, non richiedono modifica della dose.
Anomalie negli esami di laboratorio
È raccomandato un monitoraggio regolamentare della funzionalità epatica e degli elettroliti.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco