Javlor: effetti collaterali e controindicazioni
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Vinflunina Bitartrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.
L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con performance status (PS) ?2.
Come tutti i farmaci, però, anche Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca. Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso.
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale ?1.500/mm3 per la prima somministrazione, ANC al basale <1.000/mm3 per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.4).
Piastrine ?100.000/mm3 (vedere paragrafo 4.4). Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmente neutropenia ed anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stitichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea, e disturbi generali come astenia/stanchezza.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante in base alla Classificazione per Sistemi e Organi, alla frequenza ed al grado di gravità (NCI CTC versione 2.0). La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a<1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio trattati con vinflunina
| Classificazione perSistemi e Organi | Frequenza | Reazioni avverse | Peggior Grado NCI per paziente (%) | |
| Tutti i gradi | Grado 3-4 | |||
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezione neutropenica | 2,4 | 2,4 |
| Infezioni (virali, batteriche, fungine) | 7,6 | 3,6 | ||
| Non comune | Sepsi neutropenica | 0,2 | 0,2 | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Non comune | Dolore in sede tumorale | 0,2 | 0,2 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia | 79,6 | 54,6 |
| Leucopenia | 84,5 | 45,2 | ||
| Anemia | 92,8 | 17,3 | ||
| Trombocitopenia | 53,5 | 4,9 | ||
| Comune | Neutropenia febbrile | 6,7 | 6,7 | |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Ipersensibilità | 1,3 | 0,2 |
| Patologie endocrine | Non comune | Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH) a | 0,4 b | 0,4 b |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Iponatriemia | 39,8 | 11,7 |
| Riduzione dell’appettito | 34,2 | 2,7 | ||
| Comune | Disidratazione | 4,4 | 2,0 | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 5,1 | 0,2 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Neuropatia sensoriale periferica | 11,3 | 0,9 |
| Comune | Sincope | 1,1 | 1,1 | |
| Cefalea | 6,2 | 0,7 | ||
| Capogiri | 5,3 | 0,4 | ||
| Nevralgia | 4,4 | 0,4 | ||
| Disgeusia | 3,3 | 0 | ||
| Neuropatia | 1,3 | 0 | ||
| Non comune | Neuropatia motoria periferica | 0,4 | 0 | |
| Rara | Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibilea | 0,03b | 0,03b | |
| Patologie dell’occhio | Non comune | Disturbi visivi | 0,4 | 0 |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune | Dolori all’orecchio | 1,1 | 0 |
| Non comune | Vertigini | 0,9 | 0,4 | |
| Tinnito | 0,9 | 0 | ||
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia | 1,8 | 0,2 |
| Non comune | Ischemia miocardica | 0,7 | 0,7 | |
| Infarto miocardico | 0,2 | 0,2 | ||
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione | 3,1 | 1,6 |
| Trombosi venosa | 3,6 | 0,4 | ||
| Flebiti | 2,4 | 0 | ||
| Ipotensione | 1,1 | 0,2 | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea | 4,2 | 0,4 |
| Tosse | 2,2 | 0 | ||
| Non comune | Sindrome da distress respiratorio acuto | 0,2 | 0,2 | |
| Dolore faringo- laringeo | 0,9 | 0 | ||
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Stitichezza | 54,9 | 15,1 |
| Dolori addominali | 21,6 | 4,7 | ||
| Vomito | 27,3 | 2,9 | ||
| Nausea | 40,9 | 2,9 | ||
| Stomatite | 27,1 | 2,7 | ||
| Diarrea | 12,9 | 0,9 | ||
| Comune | Ileo | 2,7 | 2,2 | |
| Disfagia | 2,0 | 0,4 | ||
| Disturbi alla bocca | 4,0 | 0,2 | ||
| Dispepsia | 5,1 | 0,2 | ||
| Non comune | Odinofagia | 0,4 | 0,2 | |
| Disturbi gastrici | 0,8 | 0 | ||
| Esofagite | 0,4 | 0,2 | ||
| Disturbi gengivali | 0,7 | 0 | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia | 28,9 | NA |
| Comune | Rash | 1,8 | 0 | |
| Orticaria | 1,1 | 0 | ||
| Prurito | 1,1 | 0 | ||
| Iperidrosi | 1,1 | 0 | ||
| Non comune | Secchezza cutanea | 0,9 | 0 | |
| Eritema | 0,4 | 0 | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Mialgia | 16,7 | 3,1 |
| Comune | Debolezza muscolare | 1,8 | 0,7 | |
| Artralgia | 7,1 | 0,4 | ||
| Dolore dorsale | 4,9 | 0,4 | ||
| Dolore mandibolare | 5,6 | 0 | ||
| Dolore alle estremità | 2,4 | 0 | ||
| Dolore osseo | 2,9 | 0 | ||
| Dolori muscolo- scheletrici | 2,7 | 0,2 | ||
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Compromissione renale | 0,2 | 0,2 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Astenia/Stanchezza | 55,3 | 15,8 |
| Reazioni nel sito di iniezione | 26,4 | 0,4 | ||
| Piressia | 11,7 | 0,4 | ||
| Comune | Dolore toracico | 4,7 | 0,9 | |
| Brividi | 2,2 | 0,2 | ||
| Dolore | 3,1 | 0,2 | ||
| Edema | 1,1 | 0 | ||
| Non comune | Stravaso | 0,7 | 0 | |
| Esami diagnostici | Molto comune | Perdita di peso | 24,0 | 0,4 |
| Non comune | Aumento delle transaminasi | 0,4 | 0 | |
| Aumento di peso | 0,2 | 0 | ||
a reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing.
b frequenza calcolata sulla base degli studi clinici non-TCCU
Reazioni avverse in tutte le indicazioni
Le reazioni avverse verificatesi in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio e le reazioni avverse potenzialmente gravi verificatesi in pazienti con patologia diversa da questa indicazione o le reazioni avverse che sono un effetto di classe degli alcaloidi della vinca, sono elencate di seguito:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 43,8% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 8,8 e 3,1 %). Neutropenia febbrile definita come ANC <1.000/mm³ e febbre ≥38,5° C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamentemicrobiologicamente (NCI CTC versione 2.0) è stata osservata nel 5,2% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 2,8% dei pazienti.
Complessivamente 8 pazienti (0,6% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia.
Patologie gastrointestinali
La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: l’ 11,8% dei pazienti hanno manifestato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L’ileo di Grado 3/4 riferito nel 1,9% dei pazienti è stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso
La neuropatia sensoriale periferica è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,6% dei pazienti è stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio.
Sono stati riportati rari casi di Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (vedere paragrafo 4.4).
Patologie cardiovascolari
Eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L’infarto miocardico o l’ischemia miocardica si sono verificati nello 0,5% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva una patologia cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente è morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare.
Dopo la somministrazione di vinflunina è stato osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Casi di dispnea si sono verificati nel 3,2% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 1,2%).
È stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso
Tossicità ematologica
Neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina. È necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare i valori della conta assoluta dei neutrofili (ANC), delle piastrine e dell’emoglobina prima di ogni infusione di vinflunina (vedere paragrafo 4.3).
L’inizio del trattamento con vinflunina è controindicato in soggetti con ANC al basale <1.500/mm3 o piastrine <100.000/ mm3. Per somministrazioni successive, vinflunina è controindicata in soggetti con ANC al basale <1.000/mm3 o piastrine < 100.000/mm3. La dose raccomandata deve essere ridotta in
pazienti con tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi gastrointestinali
Stipsi di Grado ? 3 si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. Stipsi di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come costipazione che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. La stipsi è reversibile e può essere prevenuta da particolari misure dietetiche quali l’idratazione per via orale e l’assunzione di fibre, e dalla somministrazione di lassativi stimolanti o ammorbidenti fecali dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamento concomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, precedente chirurgia addominale maggiore) devono essere trattati con lassativi osmotici dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione.
In caso di stipsi di Grado 2, definita come necessitante di lassativi, di durata uguale o superiore a 5 giorni o di Grado ?3 di qualsiasi durata, la dose di vinflunina deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).
In caso di qualsiasi tossicità gastrointestinale di Grado ?3 (ad eccezione di vomito o nausea) o di mucosite (di Grado 2 per 5 o più giorni o di Grado ?3 di qualsiasi durata) è necessario aggiustare la dose. Il Grado 2 è definito come “moderato”, il Grado 3 come “grave” e il Grado 4 come “potenzialmente letale”(vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).
Patologie Cardiache
Dopo la somministrazione di vinflunina si è osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Questo effetto può portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare benché non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nonostante ciò, occorre usare vinflunina con cautela in pazienti con aumento del rischio pro-aritmico (es. insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT, ipokaliemia) (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l’intervallo QT/QTc non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina è somministrata a pazienti con precedente anamnesi di infarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti con patologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono Javlor devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve valutare attentamente e regolarmente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca.
Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)
Casi di PRES sono stati osservati dopo la somministrazione di vinflunina. I tipici sintomi clinici, con vari gradi, sono: neurologici (cefalea, confusione, crisi epilettica, disturbi visivi), sistemici (ipertensione), e gastrointestinali (nausea, vomito).
I segni radiologici sono anomalie della sostanza bianca nelle regioni posteriori del cervello. La pressione arteriosa deve essere controllata in pazienti che sviluppano sintomi di PRES. Per confermare la diagnosi, sono raccomandati degli esami radiologici del cervello.
I segni clinici e radiologici generalmente si risolvono rapidamente senza sequele dopo l’interruzione del trattamento.
L’interruzione di vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano i segni neurologici di PRES (vedere paragrafo 4.8).
Iponatriemia:
Iponatriemia grave, compresi casi dovuti a Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH), sono stati osservati con l’uso di vinflunina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di sodio sierico durante il trattamento con vinflunina.
Compromissione epatica
La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti anziani (?75 anni di età)
La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti di 75 anni di età e oltre (vedere paragrafo 4.2).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco