Mylotarg: effetti collaterali e controindicazioni
Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
MYLOTARG è indicato in combinazione a terapia con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 15 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) CD33- positiva de novo, precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Mylotarg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Mylotarg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Mylotarg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Mylotarg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di MYLOTARG si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo studio ALFA-0701 con terapia in combinazione, da studi in monoterapia e dall’esperienza post-marketing. Nello studio con terapia in combinazione sono stati raccolti dati sulla sicurezza costituiti da eventi avversi selezionati emersi dal trattamento (TEAE) ritenuti più importanti per la comprensione del profilo di sicurezza di MYLOTARG, che consistevano in emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi. È stato deciso che tutti questi TEAE erano reazioni avverse correlate al farmaco. A causa di questa limitata raccolta di dati, i dati di laboratorio dello studio con terapia in combinazione sono presentati nella Tabella 5. Le informazioni sulle reazioni avverse al farmaco derivanti da studi in monoterapia e dall’esperienza post-marketing sono presentati nella Tabella 6 al fine di fornire una completa caratterizzazione delle reazioni avverse.
Nello studio ALFA-0701 con terapia in combinazione, le reazioni avverse gravi clinicamente rilevanti sono state epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3,8%), emorragia (9,9%), infezione grave (41,2%) e sindrome da lisi tumorale (1,5%). Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse gravi clinicamente rilevanti hanno incluso anche reazioni da infusione (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%).
Le reazioni avverse più comuni (> 30%) nello studio con terapia in combinazione sono state emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia le reazioni avverse più comuni (> 30%) hanno incluso piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite, diarrea, dolore addominale e neutropenia.
Le reazioni avverse più comuni (? 1%) che hanno portato alla interruzione permanente nello studio con terapia in combinazione sono state trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione. Le reazioni avverse più frequenti (? 1%) che hanno portato alla interruzione permanente negli studi in monoterapia sono state infezione, emorragia, insufficienza multi-organo e VOD.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100 , < 1/10); non comune (? 1/1.000 , < 1/100); raro (? 1/10.000 , < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di
frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5. Reazioni avverse selezionate** in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG nello studio con terapia in combinazione (ALFA-0701)
|
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine preferito |
MYLOTARG + daunorubicina daunorubicina + citarabina (N=131) + citarabina (N=137) |
|||
|---|---|---|---|---|
|
Tutti i gradi Grado 3/4 Tutti i gradi Grado 3/4 % % % % |
||||
|
Infezioni ed infestazioni
Molto comune Infezione*a Molto comune Comune Malattia epatica veno- occlusiva *c Molto comune Emoglobina diminuita Piastrine diminuite Globuli bianchi diminuiti Conta (assoluta) dei linfociti diminuita Neutrofili diminuiti Iperglicemia Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata Tempo di protrombina aumentato Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Fosfatasi alcalina aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata |
77,9 | 76,3 | 77,4 | 74,4 |
| 90,1 | 20,6 | 78,1 | 8,8 | |
| 4,6 | 2,3 | 1,5 | 1,5 | |
| 100 | 86,2 | 100 | 89,7 | |
| 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 100 | 100 | 99,3 | 99,3 | |
| 98,5 | 90,7 | 97,8 | 89,6 | |
| 97,7 | 96,1 | 98,5 | 97,0 | |
| 92,0 | 19,2 | 91,1 | 17,8 | |
| 89,2 | 14,0 | 73,9 | 9,0 | |
| 84,8 | 3,3 | 89,1 | 0 | |
| 80,0 | 6,4 | 57,5 | 5,5 | |
| 79,7 | 13,3 | 68,9 | 5,3 | |
| 78,3 | 10,9 | 81,3 | 15,7 | |
| 51,6 | 7,1 | 50,8 | 3,8 | |
| 32,5 | 2,6 | 28,5 | 0 | |
Abbreviazioni: N = numero di pazienti; TP=Termine Preferito
*Compreso esito fatale.
**In questo studio su LMA di nuova diagnosi sono stati raccolti solo selezionati dati di sicurezza.
***La frequenza è basata sui valori di laboratorio (grado come da NCI-CTCAE v4.03).
a. Infezione include sepsi e batteriemia (53,4%), infezione fungina (15,3%), infezione delle vie aeree inferiori (5,3%), infezione batterica (9,2%), infezione gastrointestinale (8,4%), infezione cutanea (2,3%) e altre infezioni (28,4%).
b. Emorragia comprende emorragia del sistema nervoso centrale (3,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (33,6%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (17,6%), emorragia sottocutanea (60,3%), altra emorragia (64,9%) ed epistassi (62,6%).
c. Malattia epatica veno-occlusiva comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia epatica veno- occlusiva *.
Tabella 6. Reazioni avverse in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG negli studi in monoterapia*** e nel periodo post-marketing
Classificazione per sistemi e organi
Frequenza
Termine preferito Infezioni ed infestazioni Molto comune
Tutti i gradi
%
Grado 3/4
%
Infezione*a 68,2 32,8
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
| Neutropenia febbrile | 19,1 | 11,6 |
|---|---|---|
| Trombocitopeniab | 48,4 | 48,0 |
| Neutropeniac | 30,3 | 29,2 |
| Anemiad | 27,1 | 24,2 |
| Leucopeniae | 26,7 | 26,7 |
|
Comune Pancitopeniaf |
5,0 | 4,3 |
| Linfopeniag | 3,6 | 3,2 |
Disturbi del sistema immunitario
Comune
Reazione da infusioneh 7,6 3,6
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
| Iperglicemiai | 11,2 | 6,9 |
|---|---|---|
| Appetito ridotto | 27,1 | 6,1 |
Comune
Sindrome da lisi tumorale** 2,5 1,8
Patologie del sistema nervoso
Molto comune
Cefalea 38,3 12,3
Patologie cardiache
Molto comune
Tachicardiaj 13,0 4,3
Patologie vascolari
Molto comune
| Emorragia*k | 67,1 | 23,8 |
|---|---|---|
| Ipotensionel | 20,2 | 14,8 |
| Ipertensionem | 17,3 | 10,5 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune
Dispnean 27,4 12,6
Non nota
Polmonite interstiziale*
Patologie gastrointestinali
|
Molto comune Vomito |
60,6 | 33,6 |
|---|---|---|
| Diarrea | 33,9 | 14,8 |
| Dolore addominaleo | 33,2 | 7,2 |
| Nausea | 71,1 | 39,3 |
| Stomatitep | 36,1 | 12,3 |
| Stipsi | 25,3 | 5,0 |
| Comune | ||
| Ascite | 2,9 | 0,4 |
| Dispepsia | 8,7 | 1,1 |
| Esofagite | 1,8 | 0,7 |
Non nota
Colite neutropenica*
Patologie epatobiliari
Molto comune
| Transaminasi aumentateq | 24,5 | 18,8 |
|---|---|---|
| Iperbilirubinemiar | 13,0 | 10,5 |
|
Comune Malattia epatica veno-occlusiva *s |
2,9 | 1,1 |
|---|---|---|
| Epatomegalia | 2,5 | 0,7 |
| Ittero | 2,2 | 1,1 |
| Funzione epatica anormalet | 2,5 | 1,4 |
| Gamma-glutamiltransferasi aumentata | 1,8 | 0,7 |
| Non comune | ||
| Insufficienza epatica*# | 0,4 | 0,4 |
| Sindrome di Budd-Chiari# | 0,4 | 0,4 |
| Patologie della cute e del tessuto |
| Eritemav | 9,4 | 2,2 |
|---|---|---|
| Prurito | 5,4 | 0,4 |
| Piressiaw | 82,7 | 52,3 |
|---|---|---|
| Edemax | 21,3 | 3,2 |
| Affaticamentoy | 41,2 | 11,2 |
| Brividi | 67,9 | 17,3 |
*Compreso esito fatale.
**Comprese reazioni avverse fatali in situazioni post-marketing.
***MYLOTARG nel trattamento di LMA recidivante (9 mg/m2).
#Casi singoli.
Abbreviazione: TP = termine preferito.
a. Infezione include sepsi e batteriemia (25,6%), infezione fungina (10,5%), infezione delle prime vie respiratorie (13,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,3%), infezione batterica (3,6%), infezione virale (24,2%), infezione gastrointestinale (3,3%), infezione cutanea (7,9%) e altre infezioni (19,5%). Sono state inoltre riportate le
infezioni polmonari fungine post-marketing (categoria di frequenza non nota), tra cui micosi polmonare e polmonite da Pneumocystis jirovecii* e infezioni batteriche inclusa l’infezione da Stenotrophomonas.
b. Trombocitopenia comprende i seguenti TP riportati: conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia*.
c. Neutropenia comprende i seguenti TP riportati: neutropenia, granulocitopenia e conta dei neutrofili diminuita.
d. Anemia comprende i seguenti TP riportati: anemia ed emoglobina diminuita.
e. Leucopenia comprende i seguenti TP riportati: leucopenia e conta dei leucociti diminuita.
f.Pancitopenia comprende i seguenti TP riportati: pancitopenia e insufficienza midollare.
g. Linfopenia comprende i seguenti TP riportati: linfopenia e conta linfocitaria diminuita.
h. Reazione correlata a infusione comprende i seguenti TP riportati: reazione correlata a infusione, orticaria, ipersensibilità, broncospasmo, ipersensibilità a farmaci e orticaria in sede di iniezione#.
i. Iperglicemia comprende i seguenti TP riportati: iperglicemia e glucosio ematico aumentato#.
j. Tachicardia comprende i seguenti TP riportati: tachicardia, tachicardia sinusale, frequenza cardiaca aumentata# e tachicardia sopraventricolare#.
k. Emorragie comprendono emorragia del sistema nervoso centrale (5,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore
(21,3%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (15,2%), emorragia sottocutanea (28,5%), altra emorragia (32,9%) ed epistassi (28,5%)
l. Ipotensione comprende i seguenti TP riportati: ipotensione e pressione arteriosa ridotta.
m. Ipertensione comprende i seguenti TP riportati: ipertensione e pressione arteriosa aumentata.
n. Dispnea comprende i seguenti TP riportati: dispnea e dispnea da sforzo.
o. Dolore addominale comprende i seguenti TP riportati: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolorabilità addominale.
p. Stomatite comprende i seguenti TP riportati: infiammazione della mucosa, dolore orofaringeo, stomatite, ulcerazioni
della bocca, dolore orale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite aftosa, ulcerazione della lingua, glossodinia, eritema della mucosa orale, glossite# e vescicole orofaringee#.
q. Transaminasi aumentate comprendono i seguenti TP riportati: transaminasi aumentate, lesioni epatocellulari, alanina
aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata ed enzima epatico aumentato.
r.Iperbilirubinemia comprende i seguenti TP riportati: bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia.
s. Malattia epatica veno-occlusiva comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia epatica veno- occlusiva *#.
t. Funzione epatica anormale comprende i seguenti TP riportati: prova di funzionalità epatica anormale e funzione epatica anormale.
u. Eruzione cutanea comprende i seguenti TP riportati: eruzione cutanea, dermatite#, dermatite allergica#, dermatite bollosa, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa#, eruzione da farmaci, prurito allergico# ed esantema eritematoso#, esantema maculare#, eruzione maculo-papulosa, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema vescicolare#.
v. Eritema comprende i seguenti TP riportati: eritema in sede di catetere, eritema ed eritema in sede di infusione#.
w. Piressia comprende i seguenti TP riportati: piressia, temperatura corporea aumentata e ipertermia.
x. Edema comprende i seguenti TP riportati: edema, edema facciale, edema periferico, tumefazione del viso, edema generalizzato ed edema periorbitale.
y. Affaticamento comprende i seguenti TP riportati: affaticamento, astenia, letargia e malessere.
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Epatotossicità, incluse VOD/SOS epatiche
Nello studio con terapia in combinazione sono state raccolte le anomalie di laboratorio epatiche e VOD. Una ulteriore caratterizzazione delle reazioni avverse di epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia.
Nello studio con terapia in combinazione (N=131), VOD è stata riportata in 6 (4,6%) pazienti durante o dopo il trattamento, 2 (1,5%) di queste reazioni sono risultate fatali (vedere Tabella 5). Cinque (3,8%) di queste reazioni VOD si sono verificate entro 28 giorni da qualsiasi dose di gemtuzumab ozogamicin. Un evento VOD si è verificato più di 28 giorni dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; 1 di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo aver iniziato un regime di condizionamento al HSCT. Il tempo mediano dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all’insorgenza di VOD è stato di 9 giorni (intervallo: 2-298 giorni). VOD è stata riportata anche in
2 pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio con terapia in combinazione. Entrambi questi pazienti hanno manifestato VOD più di 28 giorni dopo l’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha manifestato VOD 25 giorni dopo il successivo HSCT.
Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG come monoterapia, i pazienti che hanno ricevuto un HSCT prima dell’esposizione a gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,6 volte superiore (IC al 95%: 1,448; 4,769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin; i pazienti che erano stati sottoposti a un HSCT in seguito al trattamento con gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,9 superiore (IC al 95%: 1,502; 5,636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin; e i pazienti con compromissione epatica moderata/severa al basale avevano una probabilità 8,7 volte superiore (IC al 95%: 1,879; 39,862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza compromissione epatica moderata/grave al basale.
I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nel paragrafo 4.4. La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).
Mielosoppressione
Nello studio con terapia in combinazione in pazienti con LMA de novo, precedentemente non trattata, che hanno ricevuto dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con chemioterapia, sono stati osservati diminuzioni di Grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine in 131 (100%), 124 (96,1%) e 131 (100%) pazienti, rispettivamente.
Durante la fase di induzione, 109 (83,2%) e 99 (75,6%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm3 e 100.000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm3 e 100.000/mm3 sono stati di 34 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 1, 92 (94,8%) e 71 (73,2%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a conte pari a 50.000/mm3 e 100.000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm3 e 100.000/mm3 sono stati di 32 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 2, 80 (97,6%) e 70 (85,4%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm3 e 100.000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50.000/mm3 e 100.000/mm3 sono stati di 36,5 e 43 giorni, rispettivamente.
Trombocitopenia con conta piastrinica < 50.000/mm3 che persiste 45 giorni dopo l’inizio della terapia per i pazienti che rispondono (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) si è manifestata in 22 (20,4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimasto simile nei vari cicli di trattamento (8 [7,4%] pazienti nella fase di induzione e 8 [8,5%] pazienti nella fase di consolidamento 1 e 10 [13,2%] pazienti nella fase di consolidamento 2).
Durante la fase di induzione, 121 (92,4%) e 118 (90,1%) pazienti hanno avuto un recupero neutrofilico documentato ad ANC pari a 500/mm3 e 1.000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad ANC pari a 500/mm3 e 1.000/mm3 sono stati di 25 giorni. Nella fase di consolidamento 1 della terapia, 94 (96,9%) pazienti hanno raggiunto un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm3 e 91 (94%) pazienti sono tornati a un valore pari a 1.000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad ANC pari a 500/mm3 e 1.000/mm3 sono stati di 21 e 25 giorni, rispettivamente. Nella fase di consolidamento 2 della terapia, 80 (97,6%) pazienti hanno mostrato un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm3 e 79 (96,3%) pazienti sono tornati a valori pari a 1.000/mm3. I tempi mediani
per il recupero neutrofilico ad ANC pari a 500/mm3 e 1.000/mm3 sono stati di 22 e 27 giorni, rispettivamente.
Nello studio con terapia in combinazione, in pazienti con LMA de novo trattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con chemioterapia (N=131), 102 (77,9%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi (Grado ? 3) per tutte le cause. Un decesso correlato al trattamento a causa di shock settico è stato riportato in 1 (0,8%) paziente. Infezioni fatali gravi sono state riportate in 2 (1,53%) pazienti nel braccio MYLOTARG e 4 (2,92%) pazienti nel braccio di controllo.
Nello studio con terapia in combinazione (N=131), reazioni di sanguinamento/emorragiche di tutti i gradi e di Grado 3/4 sono state riportate rispettivamente in 118 (90,1%) e 27 (20,6%) pazienti. Le reazioni di sanguinamento/emorragiche di Grado 3 più frequenti sono state epistassi (1,5%), emottisi (3,1%) ed ematuria (2,3%). Reazioni di sanguinamento/emorragia di Grado 4 sono state riportate in 4 (3,1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Reazioni di sanguinamento/emorragiche fatali sono state riportate in 3 (2,3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale).
La gestione di pazienti con gravi infezioni, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il rinvio della dose o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Immunogenicità
Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.
Negli studi clinici con MYLOTARG in pazienti con LMA recidivante o refrattaria, l’immunogenicità di MYLOTARG è stata valutata utilizzando 2 saggi immunoenzimatici (ELISA).
ADA. Non è possibile trarre conclusioni definitive tra la presenza di anticorpi e il potenziale impatto sull’efficacia e la sicurezza a causa del numero limitato di pazienti con ADA positivi.
Il rilevamento degli ADA dipende in gran parte dalla sensibilità e specificità del saggio. L’incidenza della positività dell’anticorpo in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia del saggio, le concentrazioni di gemtuzumab ozogamicin circolante, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i trattamenti concomitanti e la patologia di base. Per queste ragioni, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi anti-gemtuzumab ozogamicin e l’incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.
Popolazione pediatrica
LMA precedentemente non trattata
La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini e negli adolescenti con LMA precedentemente non trattata di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).
Nello studio di fase 3 pediatrico randomizzato completato AAML0531 (vedere paragrafo 5.1) con gemtuzumab ozogamicin in combinazione con terapia intensiva di prima linea in 1.063 bambini di nuova diagnosi (93,7% dei pazienti di età <18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti) con LMA de novo di età compresa tra 0 e 29 anni, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi con gemtuzumab ozogamicin in combinazione a chemioterapia intensiva in pazienti adulti con LMA de novo. Tuttavia, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita, poiché nello studio AAML0531 durante il secondo periodo di intensificazione dopo la seconda dose di gemtuzumab ozogamicin, una proporzione maggiore di pazienti nel braccio gemtuzumab ozogamicin ha manifestato un tempo di recupero dei neutrofili prolungato (> 59 giorni) rispetto al braccio di confronto (21,0% verso 11,5%) e un numero maggiore di pazienti è deceduto durante la remissione (5,5% verso 2,8%).
LMA recidivante o refrattaria
La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.1 e 4.2).
I risultati di sicurezza osservati in una revisione sistematica della letteratura sugli studi in cui è stato valutato MYLOTARG in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1) sono presentati nella Tabella 7.
Tabella 7. Risultati di sicurezza da una revisione sistematica della letteratura in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto MYLOTARG
| Monoterapia | Terapia combinataa | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
MYLOTARG frazionatob |
MYLOTARG non-frazionatob |
MYLOTARG frazionatob |
MYLOTARG non-frazionatob |
|||||||||
| Num ero di studi |
N. per studio (interv allo) |
Freque nzac (%) | Num ero di studi |
N. per studio (interv allo) |
Frequ enza (%) | Num ero di studi |
N. per studio (interv allo) |
Frequ enza (%) | Num ero di studi |
N. per studio (interv allo) |
Frequ enza (%) | |
| VOD | 1 | 6 | 0 | 10 | 5; 30 | 6,8 | 2 | 3; 17 | 0 | 5 | 5; 84 | 4,4 |
| VOD post HSCT | Non riportati | 5 | 4; 14 | 19,1 | 2 | 3; 8 | 0 | 2 | 12; 28 | 14,7 | ||
| Decessod | 1 | 6 | 0 | 4 | 6; 29 | 10,8 | Non riportati | 3 | 5; 45 | 6,5 | ||
| Infezione |
5 studi; N. per studio (intervallo) 12-30; 28,4% |
4 studi; N. per studio (intervallo) 12-84; 42,2% |
||||||||||
| Mielosoppr essionee | Quasi tutti i pazienti (> 90%) hanno manifestato mielosoppressione in tutti gli studi | |||||||||||
|
a: Quando MYLOTARG è stato somministrato in combinazione, in 8 studi su 9 la citarabina faceva parte della terapia combinata studiata. b: Il dosaggio frazionato si riferisce a una dose di MYLOTARG di 3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 7. Il dosaggio non-frazionato si riferisce alla somministrazione di MYLOTARG (dose totale compresa tra 1,8 mg/m2 e 9 mg/m2) 2 volte durante un ciclo ad almeno 14 giorni di distanza. c: Le frequenze tra gli studi sono state stimate mediante la ponderazione della varianza inversa con effetti fissi. Le proporzioni sono state trasformate con la trasformazione angolare mediante arcoseno di Freeman-Tukey prima della combinazione degli studi e la frequenza combinata stimata è stata ritrasformata utilizzando la media armonica delle |
||||||||||||
dimensioni dei campioni degli studi.
d: Entro 30 giorni dall’ultima dose di MYLOTARG.
e: Laddove analizzato, il recupero mediano (definito come 20 x 109/l o 50 x 109/l per le piastrine e 0,5 x 109/l per i neutrofili) variava da 42 a 48 giorni per le piastrine e da 30 a 37 giorni per i neutrofili.
dimensioni dei campioni degli studi.
d: Entro 30 giorni dall’ultima dose di MYLOTARG.
e: Laddove analizzato, il recupero mediano (definito come 20 x 109/l o 50 x 109/l per le piastrine e 0,5 x 109/l per i neutrofili) variava da 42 a 48 giorni per le piastrine e da 30 a 37 giorni per i neutrofili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Mylotarg: avvertenze per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Epatotossicità, inclusa malattia epatica veno-occlusiva /sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)
Epatotossicità, inclusa insufficienza epatica pericolosa per la vita e talvolta fatale e VOD/SOS sono state riportate in pazienti trattati con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8).
Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio, pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG in monoterapia, prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), e pazienti con compromissione epatica moderata o grave presentano un aumentato rischio di sviluppare VOD (vedere paragrafo 4.8).
A causa del rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere strettamente monitorati; questi possono includere innalzamenti di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, che devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale può non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più strettamente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati strettamente durante il periodo post-HSCT, a seconda dei casi. Non è stata individuata alcuna relazione definitiva tra VOD e il tempo intercorso tra il HSCT e le dosi più alte di MYLOTARG in monoterapia; tuttavia, lo studio ALFA-0701 ha raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il HSCT.
La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano VOD/SOS, MYLOTARG deve essere interrotto definitivamente e i pazienti devono essere curati secondo la pratica medica standard.
Reazioni da infusione (compresa anafilassi)
Negli studi clinici sono state riportate reazioni da infusione, inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Nel periodo post-marketing sono state segnalate reazioni da infusione fatali. Segni e sintomi di reazioni da infusione possono includere febbre e brividi, e meno frequentemente ipotensione, tachicardia e sintomi respiratori che possono verificarsi durante le prime 24 ore dopo la somministrazione. L’infusione di MYLOTARG deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. La premedicazione con corticosteroide, antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo) è raccomandata
1 ora prima della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). L’infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano evidenza di reazioni gravi, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente. Deve essere presa seriamente in considerazione l’interruzione permanente del trattamento per i pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi sintomi respiratori gravi o ipotensione clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2).
Mielosoppressione
Negli studi clinici sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita o fatali (vedere
paragrafo 4.8). Le complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia possono includere rispettivamente infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici. Sono state segnalate infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici, alcuni dei quali pericolosi per la vita o fatali.
I valori dell’emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altri effetti di mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento devono essere impiegati test di routine clinici e di laboratorio.
La gestione di pazienti con infezioni gravi, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Negli studi clinici è stata riportata TLS (vedere paragrafo 4.8). Esiti fatali di TLS complicati da insufficienza renale acuta sono stati riportati nel periodo post-marketing. Nei pazienti con LMA iperleucocitaria deve essere presa in considerazione la leucoriduzione con idrossiurea o leucaferesi per ridurre la conta leucocitaria periferica a meno di 30.000/mm3 prima della somministrazione di MYLOTARG per ridurre il rischio di indurre TLS (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di TLS e curati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure appropriate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come l’idratazione, la somministrazione di anti-iperuricemici (ad es., allopurinolo) o altri agenti per il trattamento dell’iperuricemia (ad es., rasburicase).
LMA con rischio citogenetico avverso
L’efficacia di MYLOTARG è stata stabilita nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio, con incertezza rispetto all’entità degli effetti nei pazienti con citogenetica sfavorevole (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con MYLOTARG in combinazione con daunorubicina e citarabina per LMA de novo di nuova diagnosi, una volta disponibili i risultati dei test citogenetici si deve valutare se il potenziale beneficio di proseguire il trattamento con MYLOTARG superi i rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).
Contraccezione
Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco