Rubraca: effetti collaterali e controindicazioni
Rubraca (Rucaparib Camsilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Rubraca è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino sensibile di carcinoma ovarico epiteliale ad alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, in risposta (risposta completa o parziale) dopo chemioterapia a base di platino.
Rubraca è indicato come trattamento monoterapico di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale
di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario con mutazione di BRCA (germinale e/o somatica), platino sensibile, in recidiva o progressione, precedentemente trattate con due o più linee chemioterapiche a base di platino e che non sono idonee a tollerare ulteriore chemioterapia a base di platino.
Come tutti i farmaci, però, anche Rubraca ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Rubraca, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Rubraca: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).
Rubraca: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo generale di sicurezza di rucaparib si basa su dati ricavati in studi clinici da 937 pazienti con carcinoma ovarico trattate in monoterapia con rucaparib.
Reazioni avverse manifestatesi nel ? 20% delle pazienti che ricevono rucaparib sono state nausea, affaticamento/astenia, vomito, anemia, dolore addominale, disgeusia, aumento dell’ALT, aumento dell’AST, riduzione dell’appetito, diarrea, trombocitopenia e aumento della creatinina. La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado da lieve a moderato (Grado 1 o 2). Reazioni avverse di grado ? 3, manifestatesi in > 5% delle pazienti sono state anemia (23%), aumento dell’ALT (10%), affaticamento/ astenia (10%), neutropenia (8%), trombocitopenia (6%) e nausea (5%). La sola reazione avversa grave, manifestatasi in > 2% delle pazienti, è stata l’anemia (5%). Le reazioni avverse che hanno determinato con maggiore frequenza la riduzione o l’interruzione della dose sono state anemia (20%), affaticamento/astenia (18%), nausea (16%), trombocitopenia (15%) e aumento dell’AST/ALT (10%). Reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione permanente del trattamento si sono manifestate nel 10% delle pazienti, le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione permanente con maggiore frequenza sono state trombocitopenia, nausea, anemia e affaticamento/astenia. .
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza di reazioni avverse è indicata dalla classificazione MedDRA per organi e sistemi (System Organ Class, SOC) a livello di terminologia convenzionale raccomandata. La frequenza delle manifestazioni delle reazioni avverse è definita come: molto comune (? 1/10); comune (da ? 1/100 a
< 1/10); non comune (da ? 1/1.000 a < 1/100); rara (da ? 1/10.000 a < 1/1000); molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3. Elenco tabulato delle reazioni avverse secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi
| Reazioni avverse | ||
|---|---|---|
| Classificazione MedDRA per organi e sistemi | Frequenza di tutti i gradi CTCAE | Frequenza del grado 3 CTCAE e superiori |
|
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (cisti e polipi compresi) |
ComuneSindrome mielodisplastica / Leucemia mieloide acutaa | ComuneSindrome mielodisplastica / Leucemia mieloide acutaa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune Anemiaab, trombocitopeniab, neutropeniab, Comune Leucopeniab, linfopeniab, neutropenia febbrile |
Molto comune Anemiab Comune Trombocitopeniab, Neutropeniab, Neutropenia febbrile, leucopeniab Non comune |
| Linfopeniab | ||
|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune Riduzione dell’appetito, Aumento della creatinina ematicab Comune Ipercolesterolemiab Disidratazione |
Comune Riduzione dell’appetito, Disidratazione Non comune Aumento della creatinina ematica, Ipercolesterolemiab |
|
Patologie del sistema nervoso |
Molto comune Disgeusia, vertigini |
Non comune Disgeusia, vertigini |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune Dispnea |
Non comune Dispnea |
| Patologie gastrointestinali |
Molto comune Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale |
Comune Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale Non comune Dispepsia |
| Patologie epatobiliari |
Molto comune Aumentato dell’alanina transaminasi, aumentato dell’aspartato transaminasi Comune Aumentato delle transaminasib |
Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi/ Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune Aumento delle transaminasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune Reazione di fotosensibilità, eruzione cutanea Comune Eruzione cutanea maculopapulare, eritrodisestesia palmo-plantare, eritema |
Non comune Reazione di fotosensibilità, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eritrodisestesia palmo-plantare |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune Affaticamento c, Piressia |
Comune Affaticamento c Non comune Piressia |
a Il tasso di MDS/AML si basa sulla popolazione complessiva totale delle 1321 pazienti che hanno ricevuto una dose di rucaparib orale.
b Include i risultati di laboratorio
c Include affaticamento, astenia e letargia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tossicità ematologica
Reazioni avverse ematologiche di anemia, trombocitopenia e neutropenia, di tutti i gradi CTCAE, sono state segnalate rispettivamente nel 42%, 26% e 16% delle pazienti. Trombocitopenia e anemia hanno determinato l’interruzione del trattamento nell’1,8% e 2,1% delle pazienti. Reazioni avverse CTCAE di grado 3 o superiore, si sono verificate nel 23% (anemia), 8% (neutropenia) e 6% (trombocitopenia) delle pazienti. Il momento di esordio delle reazioni avverse di mielosoppressione di grado 3 o superiore è stato generalmente più tardivo nel trattamento (dopo 2 o più mesi). Per la mitigazione e la gestione del rischio, vedere paragrafo 4.4.
Sindrome mielodisplastica/Leucemia mieloide acuta
La MDS/AML sono reazioni avverse gravi non comuni (0,5%) che si verificano nelle pazienti in
trattamento e durante i 28 giorni di follow-up di sicurezza, e comuni (1,3%) in tutte le pazienti, compreso il periodo di follow-up di sicurezza a lungo termine (il tasso è calcolato in base alla popolazione di sicurezza complessiva di 1321 pazienti esposte ad almeno una dose di rucaparib orale in tutti gli studi clinici). Nello studio pivotale di fase 3 (ARIEL3), l’incidenza di MDS/AML in corso del trattamento nelle pazienti che hanno ricevuto rucaparib è stata dello 0,8%. Sebbene non siano stati segnalati casi durante il trattamento nelle pazienti che hanno ricevuto placebo, è stato segnalato un caso in una paziente trattata con placebo durante il follow-up di sicurezza a lungo termine. Tutte le pazienti presentavano potenziali fattori contributivi per lo sviluppo di MDS/AML; in tutti i casi, le pazienti avevano ricevuto precedenti regimi chemioterapici contenenti platino e/o altri agenti che danneggiano il DNA. Per la mitigazione e la gestione del rischio, vedere paragrafo 4.4.
Tossicità gastrointestinali
Vomito e nausea sono stati segnalati rispettivamente nel 42% e nel 77% delle pazienti ed erano generalmente di basso grado (CTCAE grado da 1 a 3). Il dolore addominale (termini combinati dolore addominale, dolore addominale basso, dolore addominale alto) è stato segnalato nel 40,1% delle pazienti trattate con rucaparib, ma è stato un effetto molto comune (33%) anche nelle pazienti trattate con placebo, molto probabilmente in relazione alla patologia sottostante. Per la mitigazione e la gestione del rischio, vedere paragrafo 4.4.
Fotosensibilità
La fotosensibilità è stata segnalata nel 13% delle pazienti come reazioni cutanee di basso grado (CTCAE grado 1 o 2) e da 2 pazienti (0,2%) come reazione ? CTCAE grado 3. Per la mitigazione e la gestione del rischio, vedere paragrafo 4.4.
Aumenti delle transaminasi sieriche (AST/ALT)
Eventi legati agli aumenti di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) sono stati osservati nel 38% (tutti i gradi) e nell’11% (? CTCAE grado 3) delle pazienti. Tali eventi si sono verificati entro le prime settimane di trattamento con rucaparib, erano reversibili e raramente associati a un aumentato della bilirubina. Sono stati osservati un aumento dell’ALT nel 34,8% (tutti i gradi) e nel 9,9% (? CTCAE grado 3) delle pazienti, un aumento dell’AST nel 31,4% (tutti i gradi) e nel 2,8% (? CTCAE grado 3) delle pazienti, e un aumento dell’ALT e dell’AST nel 28,6% (tutti i gradi) e nel 2,1% (? CTCAE grado 3) delle pazienti. Nessun evento ha soddisfatto i criteri della Legge di Hy che è un indicatore delle lesioni del fegato farmaco-indotte. Potrebbe essere necessario gestire gli aumenti dei valori di AST/ALT con l’interruzione della terapia e/o la riduzione della dose come indicato nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). La maggior parte delle pazienti ha potuto continuare il trattamento con rucaparib, con o senza modifica della terapia, senza episodi ricorrenti di anomalie LFT di Grado ? 3.
Aumenti dei valori della creatininemia
Aumenti della creatinina sierica, prevalentemente di grado da lieve a moderato (CTCAE grado 1 o 2), sono stati osservati nel 20% delle pazienti entro le prime settimane di trattamento con rucaparib.
Quattro pazienti (0,4%) hanno riferito una reazione CTCAE di grado 3. Gli aumenti della creatinina con il trattamento con rucaparib possono essere dovuti all’inibizione dei trasportatori renali MATE1 e MATE2-K (vedere paragrafo 4.5). Questi aumenti della creatinina sierica sono stati clinicamente asintomatici.
Anziani
Nelle pazienti di età ? 75 anni, le frequenze di alcune reazioni avverse sono aumentate: aumento della creatinina ematica (32%), le vertigini (20%), il prurito (15%) e la compromissione della memoria (4%) erano superiori rispetto alle pazienti di età < 75 anni (rispettivamente 18%, 15%, 9% e 1%).
Pazienti con insufficienza renale
Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr pari a 30-59 mL/min), la frequenza di alcune reazioni avverse è aumentata: l’anemia grado 3 o 4 (31%), la trombocitopenia grado 3 o 4 (12%) e l’affaticamento/ astenia grado 3 (15%) erano superiori rispetto alle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr > 59-80 mL/min) o con funzione renale normale (CLcr > 80mL/min) (rispettivamente 21%, 5% e 8%).
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di rucaparib nelle pazienti pediatriche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
Rubraca: avvertenze per l’uso
L’efficacia di Rubraca in pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PARP per il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in recidiva o progressione, non è stata studiata. Pertanto, l’utilizzo in questa popolazione di pazienti non è raccomandato.
Tossicità ematologica
Durante il trattamento con rucaparib è possibile osservare eventi di mielosoppressione (anemia, neutropenia, trombocitopenia), generalmente osservati per la prima volta dopo 8-10 settimane di trattamento con rucaparib. Queste reazioni sono gestibili con il trattamento medico di routine e/o l’aggiustamento del dosaggio nei casi più gravi. Si consiglia di eseguire un esame emocromocitometrico completo prima di iniziare il trattamento con Rubraca e successivamente una volta al mese; le pazienti non devono iniziare il trattamento con Rubraca fino a quando non si siano riprese dalle tossicità ematologiche (? CTCAE di grado 1) dovute a una chemioterapia precedente. Per la gestione delle citopenie evidenziate all’emocromo devono essere attuate terapie di supporto e seguite le linee guida istituzionali per il trattamento dell’anemia e della neutropenia. Rubraca deve essere interrotto o si deve ridurne il dosaggio conformemente alla Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2) e gli indici ematologici vanno monitorati settimanalmente fino al recupero. Se dopo 4 settimane i livelli non sono risaliti a un CTCAE di grado 1 o migliore, la paziente deve essere rinviata a un ematologo per ulteriori esami diagnostici.
Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta
Casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/AML), inclusi quelli ad esito fatale, sono stati segnalati in pazienti trattate con rucaparib. La durata della terapia con rucaparib in pazienti che hanno sviluppato una MDS/AML era variabile, da meno di 1 mese a circa 28 mesi.
Se si sospetta una MDS/AML, la paziente deve essere inviata a un ematologo per ulteriori esami diagnostici, tra cui l’analisi del midollo osseo e il prelievo di campioni ematici per citogenetica. Nel caso in cui, in seguito agli esami diagnostici per la prolungata tossicità ematologica, la MDS/AML venga confermata, Rubraca deve essere interrotto.
Fotosensibilità
In pazienti trattate con rucaparib è stata osservata fotosensibilità. Le pazienti devono evitare di trascorrere tempo alla luce solare diretta, in quanto durante il trattamento con rucaparib possono scottarsi più facilmente; quando si trovano all’aperto, le pazienti devono indossare un cappello e abiti protettivi, e utilizzare crema solare e burro di cacao con un fattore di protezione solare (FPS) pari o superiore a 50.
Tossicità gastrointestinale
Per rucaparib vengono segnalate frequentemente tossicità gastrointestinali (nausea e vomito), che sono generalmente di grado basso (CTCAE di grado 1 o 2) e possono essere gestite con la riduzione della dose (fare riferimento alla Tabella 1) o con l’interruzione. Per il trattamento della nausea/del vomito si possono impiegare gli antiemetici, quali gli antagonisti di 5-HT3, il desametasone, l’aprepitant e il fosaprepitant, che possono inoltre essere presi in considerazione per l’uso profilattico (ovvero, preventivo) prima di iniziare Rubraca. È importante gestire questi eventi in maniera proattiva per evitare eventi prolungati o più gravi di nausea/ vomito che potrebbero comportare altre complicazioni, quali disidratazione o ricovero in ospedale.
Tossicità embrio-fetale
Rubraca può causare danno al feto quando somministrato ad una donna incinta, in base al suo meccanismo d’azione e ai risultati derivati dagli studi sugli animali. In uno studio sulla riproduzione animale, la somministrazione di rucaparib a femmine di ratto incinte durante l’organogenesi ha determinato la tossicità embrio-fetale in esposizioni inferiori a quelle delle pazienti che avevano ricevuto la dose umana raccomandata di 600 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza/contraccezione
Le donne incinte devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Alle donne potenzialmente fertili deve essere raccomandata l’adozione di una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di Rubraca (vedere paragrafo 4.6). Si raccomanda l’esecuzione di un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento nelle donne potenzialmente fertili.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco