Temodal: effetti collaterali e controindicazioni

Temodal 100 mg capsule rigide (Temozolomide) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

al è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in associazione a radioterapia

(RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età > 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

Temodal 100 mg capsule rigide: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Temodal 100 mg capsule rigide ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Temodal 100 mg capsule rigide, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Temodal 100 mg capsule rigide: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

Temodal 100 mg capsule rigide: effetti collaterali

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

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Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Classificazione per sistemi e organi TMZ + RT concomitante n=288* TMZ in monoterapia n=224
Infezioni ed infestazioni
Comune: Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale Infezione, candidiasi orale
Non comune: Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comune: Neutropenia febbrile, anemia Linfopenia, petecchie
Patologie endocrine
Non comune: Sindrome Cushingoide Sindrome Cushingoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia Anoressia
Comune: Iperglicemia, diminuzione di peso Diminuzione di peso
Non comune: Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso Iperglicemia, aumento di peso
Disturbi psichiatrici
Comune: Ansia, labilità emotiva, insonnia Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia
Non comune: Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni Allucinazioni, amnesia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea Convulsioni, cefalea
Comune: Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore
Non comune: Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali
Patologie dell’occhio
Comune: Visione confusa Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia
Non comune: Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Disturbi dell’udito Disturbi dell’udito, tinnitus
Non comune: Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia Sordità, vertigini, otalgia
Patologie cardiache
Non comune: Palpitazione
Patologie vascolari
Comune: Emorragia, edema, edema agli arti inferiori Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori
Non comune: Emorragia cerebrale, ipertensione Embolia polmonare, edema, edema periferico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, tosse Dispnea, tosse
Non comune: Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Stipsi, nausea, vomito Stipsi, nausea, vomito
Comune: Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci
Non comune: Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Rash, alopecia Rash, alopecia
Comune: Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito Secchezza della cute, prurito
Non comune: Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Debolezza muscolare, artralgia Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Non comune: Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia Miopatia, mal di schiena
Patologie renali e urinarie
Comune: Minzione frequente, incontinenza urinaria Incontinenza urinaria
Non comune: Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Impotenza Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Affaticamento Affaticamento
Comune: Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto
Non comune: Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali
Esami diagnostici
Comune: Aumento delle ALT Aumento delle ALT
Non comune: Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST

*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose-limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 – 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temodal.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
3.1 Infezioni ed infestazioni
Raro: Infezioni opportunistiche, compresa PCP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4)
Non comune: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia
Comune: Calo ponderale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea
Comune: Sonnolenza, vertigini, parestesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Vomito, nausea, stipsi
Comune: Diarrea, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Rash, prurito, alopecia
Molto raro: Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Affaticamento
Comune: Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto
Molto raro: Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giomo 21 e il Giomo 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5 %, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post-marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing
Infezioni ed infestazioni 2
Non comune: infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione come infezione da citomegalovirus, infezione da virus dell’epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: prolungata pancitopenia, anemia aplastica
Tumori benigni, maligni e non specificati
Molto raro: sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide
Patologie endocrine 2
Non comune: diabete insipido
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria
Patologie epatobiliari2
Comune: aumento degli enzimi epatici
Non comune: iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

2Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Temodal 100 mg capsule rigide: avvertenze per l’uso

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis ^ jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado < 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l’ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con slioblastoma multiforme di prima diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o _progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC > 1,5 x 109/l e conta piastrinica

> 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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