Thymoglobuline: effetti collaterali
Thymoglobuline (Immunoglobulina Di Coniglio Antitimociti Umani) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Profilassi e trattamento degli episodi di rigetto dopo trapianto di rene, cuore, fegato, pancreas.
Profilassi nell’adulto della malattia acuta e cronica da trapianto verso ospite (Graft versus Host Disease, GvHD).
Trattamento dell’anemia aplastica quando le altre terapie sono inefficaci.
Come tutti i farmaci, però, anche Thymoglobuline ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Thymoglobuline, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Thymoglobuline: controindicazioni
Thymoglobuline è controindicata nei pazienti con:
ipersensibilità alle proteine di coniglio o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
infezioni acute o croniche attive, che rendono controindicata qualsiasi immunosoppressione aggiuntiva.
Thymoglobuline: effetti collaterali
lla delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nelle esperienze di post marketing sono dettagliate qui sotto.
La frequenza delle reazionio avverse è stata definita usando la seguente convenzione: molto comune (?1/10), comune (?1/100 – <1/10); non comune (?1/1.000 – <1/100); raro (?1/10.000 – <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nella tabella qui sotto sono inclusi anche gli eventi avversi dello Studio di Sorveglianza Post-marketing Multicentrico Francese.
Dal giugno 1997 al marzo 1998, 18 centri trapianto francesi hanno partecipato allo studio di sorveglianza post-marketing multicentrico francese 00PTF0.
Un totale di 240 pazienti ha partecipato a questo studio di coorte prospettico, a braccio singolo, osservazionale. Tutti i pazienti hanno ricevuto Thymoglobuline come profilassi per il rigetto acuto del trapianto renale.
| Reazioni avverse considerate correlate a Thymoglobuline riportate in studi clinici e di post- marketing | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune: linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia Comune: neutropenia febbrile |
|||||
| Patologie gastrointestinali | Comune: diarrea, disfagia, nausea, vomito | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione |
Molto comune: febbre Comune: brividi Non comune: reazioni correlate all’infusione (infusion associated reaction (IARs))* |
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| Patologie epatobiliari | Comune: aumento delle transaminasi* Non comune: lesione epatocellulare epatotossicità, insufficienza epatica* Frequenza non nota: iperbilirubinemia | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Comune: malattia da siero*, sindrome da rilascio di citochine (CRS)*, reazione anafilattica | |||||
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune: infezione) Comune: sepsi | infezione | (inclusa | la | riattivazione | di |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: mialgia | |||||
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Comune: evoluzione di malignità, linfomi (che potrebbero | |||||
| (cisti e polipi compresi) | essere mediati da virus), tumori maligni (tumori solidi) Non comune: disordini linfoproliferativi | ||
|---|---|---|---|
| Patologie respiratorie, mediastiniche | toraciche e | Comune: dispnea | |
| Patologie della cute sottocutaneo | e | del tessuto | Comune: prurito, rash |
| Patologie vascolari | Comune: ipotensione | ||
*= Vedere sotto
Reazioni associate all’infusione e disturbi del sistema immunitario
Dopo la somministrazione di Thymoglobuline possono insorgere reazioni associate all’infusione (IAR), che possono manifestarsi già dopo la prima o la seconda infusione. Le manifestazioni cliniche di IAR includono alcuni dei seguenti segni e sintomi: febbre, brividi/irrigidimento, dispnea, nausea/vomito, diarrea, ipotensione o ipertensione, malessere, rash, orticaria e/o cefalea. Le reazioni associate all’infusione di Thymoglobuline sono generalmente lievi e transitorie e sono gestite riducendo la velocità di infusione e/o con trattamento farmacologico.
Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche gravi e, in casi molto rari, fatali (vedere paragrafo 4.4). Le fatalità sono state osservate in pazienti che non hanno ricevuto adrenalina durante l’evento.
Sono state segnalate IAR compatibili con la sindrome da rilascio di citochine (CRS). Una CRS grave e potenzialmente pericolosa per la vita è stata riportata raramente. Segnalazioni post-marketing di grave Sindrome da Rilascio di Citochine sono state associate a disfunzione cardiorespiratoria (compresi ipotensione, ARDS, edema polmonare, infarto miocardico, tachicardia e/o decesso).
Malattia da siero
Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate reazioni quali febbre, rash, orticaria, artralgia e/o mialgia, che suggerivano una possibile malattia da siero. La malattia da siero tende a manifestarsi da 5 a 15 giorni dopo l’avvio della terapia con Thymoglobuline. I sintomi sono generalmente autolimitanti o si risolvono rapidamente con il trattamento con corticosteroidi.
Eventi avversi dovuti ad immunosoppressione
Sono state segnalate infezioni, riattivazioni di infezioni, neutropenia febbrile e sepsi in seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi. In rari casi, queste infezioni sono state fatali (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate neoplasie maligne compresi, a titolo non esclusivo, disturbi linfoproliferativi (LPD) e altri linfomi (che possono essere mediati da virus), nonché tumori solidi. Questi eventi sono stati associati talvolta ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Questi eventi avversi sono sempre stati associati ad una combinazione di vari agenti immunosoppressivi.
Patologie epatobiliari Durante il trattamento con Thymoglobuline sono stati segnalati aumenti reversibili transitori delle transaminasi senza segni clinici o sintomi.
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica secondari ad epatite allergica e riattivazione di epatite in pazienti con patologie ematologiche e/o trapianto di cellule staminali come fattori confondenti.
Per la sicurezza in relazione agli agenti trasmissibili vedere paragrafo 4.4.
Popolazione pediatrica
I dati attualmente disponibili sono limitati. Le informazioni disponibili indicano che il profilo di sicurezza di Thymoglobuline nei pazienti pediatrici non è fondamentalmente diverso rispetto a quella osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
Thymoglobuline: avvertenze per l’uso
Thymoglobuline deve essere utilizzata esclusivamente sotto stretta supervisione medica in ambito ospedaliero;Thymoglobuline deve essere somministrata solo in accordo alle indicazioni di un medico con esperienza nella terapia immunosoppressiva. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione. Particolare attenzione deve essere posta nel monitorare il paziente per qualsiasi sintomo di shock anafilattico. Uno stretto monitoraggio del paziente deve continuare sia durante l’infusione che per un periodo di tempo adeguato, dopo la fine dell’infusione, finchè il paziente non sia stabile.
Prima della somministrazione di Thymoglobuline è necessario stabilire se il paziente è allergico alle proteine di coniglio.
Il personale medico e l’attrezzatura, etc. deve essere prontamente disponibile durante i primi giorni di terapia per fornire il trattamento di emergenza in caso di necessità.
Avvertenze
Reazioni immuno-mediate
In rari casi, in seguito all’uso di Thymoglobuline sono state segnalate gravi reazioni immuno-mediate, quali anafilassi o grave sindrome da rilascio di citochine (CSR).
Molto raramente, è stata riportata anafilassi fatale ( vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). In caso di reazione anafilattica, si deve interrompere immediatamente l’infusione e avviare l’opportuno trattamento di
emergenza. L’attrezzatura per la terapia di emergenza di uno shock anafilattico deve essere prontamente disponibile.
Ogni ulteriore somministrazione di Thymoglobuline in pazienti con storia di anafilassi alla Thymoglobuline deve essere iniziata solo dopo attenta valutazione.
Gravi, acute reazioni associate all’infusione (IARs) sono compatibili con CRS attribuita al rilascio di citochine da monociti e linfociti attivati. Raramente, queste reazioni riportate sono associate a seri eventi cardiorespiratori e/o morte (vedere paragrafo Precauzìonì e ìl paragrafo 4.8).
Thymoglobuline è normalmente impiegata in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni (batteriche, fungine, virali e protozoarie), riattivazione di infezioni (in particolare da citomegalovirus [CMV]) e sepsi. In casi rari, queste infezioni sono risultate fatali.
Patologie epatiche
Thymoglobuline deve essere somministrata con particolare cautela in pazienti con patologie epatiche poichè malattie pre-esistenti della coagulazione possono aggravarsi. Si raccomanda di monitorare attentamente le piastrine e parametri di coagulazione.
Precauzioni
Generale
Il corretto dosaggio di Thymoglobuline differisce da quello di altri prodotti a base di immunoglobuline anti- timociti (ATG), perché la composizione e la concentrazione proteica varia a seconda della fonte di ATG utilizzata. I medici devono pertanto prestare cautela, per garantire che la dose prescritta sia corretta per la tipologia di ATG da somministrare.
Thymoglobuline deve essere utilizzata esclusivamente sotto stretta supervisione medica in ambito ospedaliero. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione e per un periodo di tempo dopo la fine dell’infusione, finché il paziente non sia stabile. La stretta osservanza delle raccomandazioni relative al dosaggio e alla durata dell’infusione può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni correlate all’infusione (IARs) (vedì oltre). Inoltre, la diminuzione della velocità di infusione può minimizzare molte delle reazioni correlate all’infusione. La premedicazione con antipiretici, corticosteroidi e/o antistaminici può ridurre sia l’incidenza, sia la gravità di tali reazioni avverse.
Effetti ematologici
Sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo aggiustamenti della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia di base o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si suggeriscono le seguenti riduzioni della dose:
una riduzione del dosaggio deve essere considerata se la conta piastrinica è compresa tra 50.000 e
75.000 cellule/mm3 o se la conta leucocitaria è compresa tra 2.000 e 3.000 cellule/mm3;
l’interruzione del trattamento con Thymoglobuline deve essere considerata in caso di sviluppo di grave e persistente trombocitopenia (< 50.000 cellule/mm3) o leucopenia (< 2.000 cellule/mm3).
È necessario monitorare la conta leucocitaria e piastrinica durante e dopo la terapia con Thymoglobuline. I pazienti con grave anemia aplastica neutropenica richiedono un monitoraggio molto attento, una profilassi appropriata e il trattamento della febbre e delle infezioni così come un adeguato supporto trasfusionale piastrinico.
Infezioni
In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni, riattivazione di infezioni (in particolare CMV) e sepsi. Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente ed una appropriata profilassi anti-infettiva.
Neoplasie maligne
L’uso di agenti immunosoppressivi, compresa Thymoglobuline, può aumentare l’incidenza di neoplasie maligne, compresi linfoma o malattia linfoproliferativa (che può essere mediata da virus). Talvolta questi eventi sono stati associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Rischio di trasmissione di agenti infettivi
Nel processo produttivo di Thymoglobuline sono utilizzati componenti del sangue umano (eritrociti trattati con formaldeide) e cellule del timo. Le misure standard per la prevenzione di infezioni derivate dall’uso di medicinali preparati a partire da componenti di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci ai fini dell’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante tali misure, nella somministrazione di medicinali preparati a partire da componenti di origine umana non si può escludere completamente la trasmissione di agenti infettivi. Questo rischio riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri patogeni.
Le misure adottate per Thymoglobuline sono ritenute efficaci per virus incapsulati quali HIV, HBV e HCV e il virus non capsulato HAV.
I provvedimenti adottati potrebbero essere limitatamente efficaci per virus non capsulati quali il Parvovirus B19.
Si raccomanda vivamente di registrare il nome ed il lotto del prodotto ogni volta che Thymoglobuline è somministrata ad un paziente, al fine di mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto di prodotto usato.
Considerazioni particolari sull’infusione di Thymoglobuline
Sono state anche riportate reazioni avverse locali quali dolore, gonfiore ed eritema in corrispondenza del punto di infusione.
Sodio
La specialità medicinale Thymoglobuline contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose, pertanto si deve considerare essenzialmente “priva di sodio”.
Immunizzazioni
L’immunizzazione con vaccini vivi attenuati dopo la terapia con Thymoglobuline non è stata studiata; pertanto, l’immunizzazione con virus vivi attenuati non è raccomandata per i pazienti che siano stati trattati di recente con Thymoglobuline.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco