Truvada: effetti collaterali e controindicazioni

Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film (Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Trattamento dell’infezione da HIV-1:

Truvada è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Truvada è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti con infezione da HIV-1 con resistenza agli NRTI o tossicità che precludono l’utilizzo di agenti di prima linea (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis, PrEP):

Truvada è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti ad alto rischio (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto, randomizzato negli adulti (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse a Truvada nei due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto Truvada una volta al giorno come profilassi pre-esposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo Truvada nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse in pazienti infetti da HIV-1 da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Truvada, sono di seguito elencate nella Tabella 3, suddivise per classificazione per organi e sistemi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100) o raro (? 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di Truvada sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza Emtricitabina Tenofovir disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune: neutropenia
Non comune: anemia2
Disturbi del sistema immunitario:
Comune: reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: ipofosfatemia1
Comune: iperglicemia, ipertrigliceridemia
Non comune: ipokaliemia1
Raro: acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune: insonnia, incubi
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: cefalea capogiro
Comune: capogiro cefalea
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea
Comune: aumento dell’amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolori addominali, dispepsia dolori addominali, distensione addominale, flatulenza
Non comune: pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune: aumento dell’aspartato aminotransferasi nel siero (AST) e/o aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) nel siero, hyperbilirubinaemia aumento delle transaminasi
Raro: steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: eruzione cutanea
Comune: rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapuloso, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazione)2
Non comune: angioedema3
Raro: angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune: creatinchinasi elevata
Non comune: rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3, miopatia1
Patologie renali e urinarie:
Non comune: aumento della creatinina, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi
Raro: insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)3, diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia
Comune: dolore, astenia

1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

2 Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

3 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato

(n = 7.319).

Descrizione di alcune reazioni avverse

Compromissione renale: Poiché Truvada può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti infetti da HIV-1, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con didanosina: La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione delle reazioni avverse correlate a emtricitabina si basa sull’esperienza in tre studi pediatrici (n = 169) in cui pazienti pediatrici infetti da HIV non precedentemente trattati (n = 123) e precedentemente trattati (n = 46) di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in associazione con altri agenti antiretrovirali. In aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti, anemia (9,5%) e alterazione del colorito cutaneo (31,8%) si sono verificate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti pediatrici che negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazìonì avverse).

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La valutazione delle reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil si basa su due studi clinici randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GSUS-104-0352) in 184 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 18 anni) sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/farmaco attivo di confronto (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per

48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella delle reazìonì avverse e 5.1).

Sono state segnalate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici. Negli adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti trattati con tenofovir

disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti trattati con placebo. Nei bambini infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 15 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti passati a tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti rimasti nel loro regime a base di stavudina o zidovudina (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 con un’età mediana di 7 anni (intervallo da 2 a 15 anni) sono stati esposti a tenofovir disoproxil per un periodo mediano di

331 settimane. Otto degli 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti si sono riscontrati valori stimati di velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 70 e 90 mL/min/1,73 m2. Tra questi, 3 pazienti hanno manifestato un declino clinicamente significativo nella GFR stimata durante la terapia, migliorato dopo la sospensione di tenofovir disoproxil.

Altre popolazioni speciali

Soggetti con compromissione renale: Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale negli adulti con compromissione renale che assumono Truvada (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2). L’uso di Truvada non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV: Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti infetti da HIV nello studio GS-01-934 e co-infetti con HBV (n = 13) o HCV (n = 26) è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza

co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti infetti da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Truvada 200 mg/245 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso

Trasmissione dell’HIV

Anche se è stato dimostrato che un’efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere prese precauzioni per impedire la trasmissione dell’HIV da parte di individui infetti in accordo con le linee guida nazionali.

Pazienti che presentano ceppi di HIV-1 con mutazioni

L’uso di Truvada deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1

Truvada non è sempre efficace nella prevenzione dell’acquisizione dell’HIV-1. Il tempo all’esordio della protezione dopo l’inizio della terapia con Truvada non è noto.

Truvada deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse).

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata:

Truvada deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell’HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l’assunzione di Truvada per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all’HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo.

Truvada da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo Truvada, sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, l’uso di Truvada deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con Truvada per la profilassi pre- esposizione.

Importanza dell’aderenza al trattamento:

L’efficacia di Truvada per la riduzione del rischio di contrarre l’HIV-1 è fortemente correlata all’aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue (vedere paragrafo 5.1). Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato ad intervalli frequenti di aderire strettamente alla posologia giornaliera raccomandata di Truvada.

Pazienti co-infetti con virus dell’epatite B o C

I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti con virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV).

La sicurezza e l’efficacia di Truvada per la profilassi pre-esposizione in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

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In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali. Vedere anche più sotto Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir.

Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell’HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l’efficacia di Truvada non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica.

Nei pazienti infetti da HBV, l’interruzione della terapia con Truvada può essere associata a severe esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti infetti da HBV, che hanno interrotto la terapia con Truvada, devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di Truvada non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesta una modifica della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

I pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti a livello renale e osseo negli adulti

Effetti a livello renale

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

Prima di iniziare la terapia con Truvada per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti.

Nei soggetti senza fattori di rischio renali, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi.

Nei soggetti a rischio di malattia renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Vedere anche quanto sotto riportato in

Co-somministrazione di altri medicinali

.

Gestione della funzionalità renale in pazienti infetti da HIV-1

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 mL/min in ciascun paziente che assume Truvada, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Si deve

anche prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Truvada in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL

(0,32 mmol/L), L’interruzione del trattamento con Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna

altra causa.

La sicurezza renale con Truvada è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 mL/min). Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 mL/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando Truvada viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 mL/min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono Truvada ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L’uso di Truvada non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse dell’associazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Gestione della funzionalità renale nella profilassi pre-esposizione

Truvada non è stato studiato in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina

< 60 mL/min e non è quindi raccomandato per l’uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è

< 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 60 mL/min in ciascun paziente che assume Truvada per la profilassi pre-esposizione, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Si deve anche prendere in considerazione l’interruzione dell’uso di Truvada in soggetti con clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L’interruzione del trattamento con Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Effetti a livello osseo

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.

Trattamento dell’infezione da HIV-1

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non precedentemente trattati con

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antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD dell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo

144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Profilassi pre-esposizione

In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD dal basale alla settimana 24 sono state

tra -0,4% e -1,0% per anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con Truvada (n = 247) rispetto a placebo (n = 251).

Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica

Vi sono incertezze associate agli effetti a lungo termine a livello renale e osseo di tenofovir disoproxil durante il trattamento dell’infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica. Non esistono dati sugli effetti a lungo termine di Truvada a livello renale e osseo quando utilizzato per la profilassi

pre-esposizione in adolescenti non infetti (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, la reversibilità della tossicità renale dopo l’interruzione di tenofovir disoproxil per il trattamento dell’HIV-1 o dopo l’interruzione di Truvada per la profilassi pre-esposizione non può essere verificata completamente.

Si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare il rapporto rischio/beneficio dell’uso di Truvada per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione, decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare la necessità di integrazione caso per caso.

Quando Truvada viene utilizzato per la profilassi pre-esposizione, gli individui devono essere rivalutati ad ogni visita per verificare se restano ad alto rischio di infezione da HIV-1. Il rischio di infezione da HIV-1 deve essere bilanciato contro i potenziali effetti a livello renale e osseo derivanti dall’uso a lungo termine di Truvada.

Effetti a livello renale:

Reazioni avverse renali compatibili con una tubulopatia renale prossimale sono state riportate in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni nello studio clinico

GS-US-104-0352 (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima di iniziare Truvada per il trattamento dell’HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione e deve essere monitorata durante l’uso analogamente agli adulti (vedere sopra).

Gestione della funzionalità renale

Se il fosfato sierico è < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) in un paziente pediatrico che assume Truvada, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio, potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Se si sospettano o rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto con un nefrologo per prendere in considerazione l’eventualità di interrompere l’uso di Truvada.

L’interruzione dell’uso di Truvada deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Co-somministrazione e rischio di tossicità renale

Si applicano le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti (vedere Co-sommìnìstrazìone dì altrì medìcìnalì sotto)

Compromissione renale

L’uso di Truvada non è raccomandato in individui di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Truvada non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto in pazienti pediatrici che sviluppano una compromissione renale durante l’uso di Truvada.

Effetti a livello osseo

L’uso di tenofovir disoproxil può causare una riduzione della BMD. Non sono noti attualmente gli effetti dei cambiamenti della BMD associati all’uso di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio futuro di fratture (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o sospettano anomalie delle ossa in tutti i pazienti pediatrici durante l’uso di Truvada, è necessario richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

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Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione dellaCART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono Truvada o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Co-somministrazione di altri medicinali

L’uso di Truvada deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante con agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Truvada viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione.

Truvada non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Truvada non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

Co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina

La co-somministrazione non è raccomandata perché causa un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate a didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono stati riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co- somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina a una dose di 400 mg al giorno è stata associata

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a una riduzione significativa del numero di cellule CD4, forse a causa di un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Un dosaggio ridotto di 250 mg di didanosina co- somministrato con tenofovir disoproxil è stato associato a tassi elevati di fallimento virologico in diverse associazioni testate.

Triplice terapia nucleosidica

Sono stati segnalati tassi elevati di fallimento virologico ed emergenza di resistenze in fase precoce in pazienti infetti da HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir oltre che a lamivudina e didanosina assunte una volta al giorno. Tra lamivudina ed emtricitabina vi è una stretta somiglianza strutturale, così come tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di questi due agenti. Quindi, gli stessi problemi si possono osservare se Truvada è somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Anziani

Truvada non è stato studiato in soggetti di età superiore a 65 anni. Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto la somministrazione di Truvada alle persone anziane deve essere effettuata con cautela.

Eccipienti

Truvada contiene lattosio monoidrato.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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