Yondelis: effetti collaterali e controindicazioni
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion (Trabectedina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Yondelis è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide, o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.
Yondelis, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), è indicato nel trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile.
Come tutti i farmaci, però, anche Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: controindicazioni
Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Infezione concomitante grave o non controllata
Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)
Associazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4)
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Se non altrimenti specificato, il seguente profilo di sicurezza di Yondelis si basa sulla valutazione nelle sperimentazioni cliniche eseguite su pazienti trattati con i regimi di trattamento raccomandati per entrambe le indicazioni.
Ci si attende che la maggior parte dei pazienti presenterà reazioni avverse di qualunque grado (il 91% in monoterapia ed il 99% in terapia associata) e meno di un terzo presenterà reazioni avverse gravi di grado 3 o 4 di gravità (il 10% in monoterapia ed il 25% in terapia associata). Le reazioni avverse più comuni, considerando qualsiasi grado di gravità, sono state neutropenia, nausea, vomito, aumento delle AST/ALT, anemia, affaticamento, trombocitopenia, anoressia e diarrea.
Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,9% e nello 0,9% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime in monoterapia e in associazione. Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorganica e rabdomiolisi.
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse riportate qui di seguito vengono classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100, < 1/10) e non comuni (da ≥ 1/1.000, < 1/100).
La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti trattati con il regime raccomandato per il sarcoma dei tessuti molli (1,5 mg/m² in un’infusione della durata di 24 ore, una volta ogni 3 settimane) in base alla classificazione standard per sistemi e organi MedDRA (MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities, Dizionario Medico per le attività Regolatorie). Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia le reazioni avverse sia i valori degli esami di laboratorio. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderabili sono presentati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli negli studi clinici |
| Infezioni e infestazioni | Comune |
| Infezioni | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune |
| Neutropenia* (Grado 3 = 26%, Grado 4 = 24%), trombocitopenia* (Grado 3 = 11%, Grado 4 = 2%), anemia* (Grado 3 = 10%, Grado 4 = 3%), leucopenia* | |
| Comune | |
| Neutropenia febbrile | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune |
| Anoressia (Grado 3-4 < 1%) | |
| Comune | |
| Disidratazione, riduzione dell’appetito, ipokaliemia | |
| Disturbi psichiatrici | Comune |
| Insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune |
| Cefalea | |
| Comune | |
| Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, capogiri, parestesia | |
| Patologie vascolari | Comune |
| Ipotensione, vampate | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune |
| Dispnea (Grado 3-4 = 2%), tosse | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune |
| Vomito (Grado 3-4 = 6,5%), nausea (Grado 3-4 = 6%), Stipsi (Grado 3-4 < 1%) | |
| Comune | |
| Diarrea (Grado 3-4 < 1%), stomatite (Grado 3-4 < 1%), dolore addominale, dispepsia, dolore addominale superiore | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune |
| Iperbilirubinemia* (Grado 3 = 1%), Alanina amminotrasferasi aumentata* (Grado 3 = 38%, Grado 4 = 3%), Aspartato amminotrasferasi aumentata* (Grado 3 = 44%, Grado 4 = 7%), Fosfatasi alcalina ematica aumentata*, Gamma-glutamiltransferasi aumentata* | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune |
| Alopecia | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune |
| Mialgia, artralgia, dolore alla schiena | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune |
| Affaticamento (Grado 3-4 = 9%), astenia (Grado 3-4 = 1%) | |
| Comune | |
| Piressia, edema, edema periferico, reazione in sede di iniezione | |
| Esami diagnostici | Molto comune |
| Creatinfosfochinasi ematica aumentata* (Grado 3-4 = 4%), Creatinina ematica aumentata*, Albumina ematica diminuita* | |
| Comune | |
| Diminuzione del peso |
Valori ricavati dai dati di laboratorio
La tabella seguente illustra le frequenze e la gravità degli effetti indesiderati con correlazione possibile al medicinale oggetto di studio e riportati da ≥ 5% delle pazienti con cancro ovarico randomizzate per ricevere Yondelis 1,1 mg/m²/PLD 30 mg/m² nello studio registrativo ET743-OVA-301. Sono state considerate sia le reazioni avverse, sia i valori di laboratorio. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente
Reazioni avverse segnalate in ≥ 5% dei pazienti nello studio clinico ET743-OVA-301
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Evento | Yondelis+PLDn=333 | ||
| Ogni grado(%) | Grado 3(%) | Grado 4(%) | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia* | 91,6 | 29,7 | 42,3 |
| Leucopenia* | 94,9 | 44,7 | 17,7 | ||
| Anemia* | 94,9 | 12,9 | 5,7 | ||
| Trombocitopenia* | 63,7 | 12,3 | 10,8 | ||
| Comune | Neutropenia febbrile* | 6,9 | 4,5 | 2,4 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Anoressia | 28,8 | 2,1 | |
| Comune | Ipokaliemia | 6,3 | 2,1 | ||
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea | 6,6 | 0,3 | |
| Disgeusia | 5,4 | 0,3 | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea | 6,6 | 0,3 | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea | 70,9 | 8,7 | |
| Vomito | 51,7 | 9,9 | 0,3 | ||
| Stipsi | 20,4 | 0,9 | |||
| Stomatite | 19,2 | 0,9 | |||
| Diarrea | 17,1 | 2,1 | |||
| Comune | Dolore addominale | 9,3 | 0,6 | ||
| Dispepsia | 7,5 | 0,3 | |||
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Iperbilirubinemia* | (25,2) | (0,3) | |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi * | 96,1 | 45,6 | 4,5 | ||
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi * | 89,5 | 12,0 | 1,8 | ||
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata* | 61,3 | 1,5 | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare | 24 | 3,9 | |
| Alopecia | 12 | ||||
| Comune | Rash | 8,1 | |||
| Iperpigmentazione cutanea | 5,4 | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento | 42,3 | 5,7 | 0,3 |
| Astenia | 15,3 | 1,2 | |||
| Infiammazione delle mucose | 11,4 | 2,1 | |||
| Piressia | 10,2 | 0,9 | |||
| Esami diagnostici | Comune | Creatinfosfochinasi ematica aumentata* | 22,0 | 0,9 | 0,9 |
Valori ricavati dai dati di laboratorio
Le seguenti reazioni sono state segnalate con una frequenza inferiore al 5% nel gruppo con somministrazione del farmaco in associazione, ma sono state riportate per la loro rilevanza clinica: infezione neutropenica (< 1%), sepsi neutropenica (< 1%), pancitopenia (1,8%), insufficienza del midollo osseo (1,5%), granulocitopenia (1,5%), disidratazione, insonnia, neuropatia sensoria periferica, sincope, disfunzione del ventricolo sinistro (< 1%), embolia polmonare (1,2%), edema polmonare (< 1%), tosse, epatotossicità (< 1%), aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento della bilirubina coniugata, dolore muscoloscheletrico, mialgia, aumento della creatinina ematica, edema/edema periferico, reazioni al sito di inserimento del catetere.
Nel gruppo trattato con Yondelis+PLD, i pazienti non di razza bianca (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%), e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di ogni grado) rispetto ai soggetti di razza bianca. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%). Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicità ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambi i sottogruppi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse più frequenti
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia:
La neutropenia rappresenta la più comune tossicità ematologica. Essa ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia è stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si è risolto entro una settimana. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli.
Trombocitopenia:
Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli.
Anemia:
Anemia si è verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli.
Patologie epatobiliari
Aumento di AST/ALT:
Il tempo medio per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14-15 (vedere paragrafo 4.4). L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.
Iperbilirubinemia:
La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa.
Test di funzionalità epatica a indicazione di una tossicità grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi.
Altre reazioni avverse
Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi: Innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 23-26% dei pazienti con entrambi i regimi. Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti.
Alopecia: Alopecia è stata riportata in circa il 3% dei pazienti trattati con il regime in monoterapia e, di questi, la maggioranza è stata un’alopecia di grado 1.
Reazioni allergiche: durante le sperimentazioni cliniche, è stata segnalata ipersensibilità nel 2% dei pazienti trattati con trabectedina in monoterapia o in combinazione con PLD, con gravità di grado 1 o 2 nella maggior parte dei casi.
Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, che molto raramente hanno avuto esito fatale, associate alla somministrazione di trabectedina in monoterapia o in combinazione con PLD (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Stravaso e necrosi tissutale: durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati alcuni casi di stravaso di trabectedina con conseguente necrosi tissutale che ha richiesto l’asportazione di tessuto necrotico (vedere paragrafo 4.4).
Shock settico: negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, in pazienti trattati con monoterapia o terapia combinata, sono stati riportati non comunemente casi di shock settico, alcuni dei quali con esito fatale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: avvertenze per l’uso
Compromissione epatica
Per iniziare il trattamento con Yondelis, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Dal momento che l’esposizione sistemica alla trabectedina viene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di epatotossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l’epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare Yondelis con regimi in monoterapia ed in associazione in pazienti con clearance della
creatinina < 30 ml/min e < 60 ml/min rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia e trombocitopenia
Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con Yondelis sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente richiamare l’attenzione del medico. In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente.
Yondelis non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3 e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm3 al basale. In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500 cellule/mm3) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o a infezione, si raccomanda una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Nausea e vomito
Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con corticosteroidi quali desametasone (vedere paragrafo 4.2).
Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 5 x ULN)
Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 x ULN (vedere paragrafo 4.2). La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale o multiorganica. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di
tali tossicità o debolezza o dolore muscolare. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Yondelis fino al completo recupero del paziente.
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.
Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test)
In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Yondelis non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbe essere necessario ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni in sede di iniezione
Si raccomanda fortemente l’uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.
Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede asportazione di tessuto necrotico. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale.
Reazioni allergiche
Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, che molto raramente hanno avuto esito fatale, associate alla somministrazione di trabectedina in monoterapia o in combinazione con PLD (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).
Altre
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare.
L’uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l’assorbimento della fenitoina stessa, portando a un’esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante della trabectedina con l’alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un’eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Gli uomini in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica è essenzialmente “privo di potassio”.
Per informazioni più dettagliate circa le Avvertenze e le precauzioni, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco