Zejula: effetti collaterali e controindicazioni
Zejula (Niraparib Tosilato Monoidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Zejula è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale sieroso, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, recidivato, sensibile al platino, che stiano rispondendo (risposta completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.
Come tutti i farmaci, però, anche Zejula ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Zejula, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Zejula: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Zejula: effetti collaterali
Sintesi del profilo di sicurezza
Nello studio principale NOVA/ENGOT-OV16, le reazioni avverse (ADR, adverse drug reaction) che si sono verificate in ? 10 % delle pazienti che assumevano Zejula in monoterapia sono state nausea, trombocitopenia, stanchezza/astenia, anemia, stipsi, vomito, dolore addominale, neutropenia, insonnia, cefalea, appetito ridotto, nasofaringite, diarrea, dispnea, ipertensione, dispepsia, dolore dorsale, capogiro, tosse, infezione delle vie urinarie, artralgia, palpitazioni e disgeusia.
Le ADR gravi più comuni > 1 % (frequenze emergenti dal trattamento) sono state trombocitopenia e anemia.
Classificazione delle reazioni avverse
Le seguenti ADR sono state identificate nello studio NOVA/ENGOT-OV16 tra le pazienti che assumevano Zejula in monoterapia (vedere la Tabella 3).
Le frequenze con cui si sono verificati gli effetti indesiderati sono definite: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000, molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse da farmaco: frequenze basate sugli eventi avversi per qualunque causa*
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza di tutti i gradi CTCAE | Frequenza dei gradi CTCAE 3 o 4 |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Molto comune Infezione delle vie urinarie Comune Bronchite, congiuntivite |
Non comune Infezione delle vie urinarie, bronchite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune Trombocitopenia, anemia, neutropenia Comune Leucopenia Non comune Pancitopenia, neutropenia febbrile |
Molto comune Trombocitopenia, anemia, neutropenia Comune Leucopenia Non comune Pancitopenia, neutropenia febbrile |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune Appetito ridotto Comune Ipokaliemia |
Comune Ipokaliemia Non comune Appetito ridotto |
| Disturbi psichiatrici |
Molto comune Insonnia Comune Ansia, depressione |
Non comune Insonnia, ansia, depressione |
| Patologie del sistema nervoso |
Molto comune Cefalea, capogiro, disgeusia |
Non comune Cefalea |
| Patologie cardiache |
Molto comune Palpitazioni Comune Tachicardia |
|
| Patologie vascolari |
Molto comune Ipertensione |
Comune Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche | Molto comune | Comune |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza di tutti i gradi CTCAE |
Frequenza dei gradi CTCAE
3 o 4 |
|---|---|---|
| e mediastiniche |
Dispnea, tosse, nasofaringite Comune Epistassi |
Dispnea |
| Patologie gastrointestinali |
Molto comune Nausea, stipsi, vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia Comune Bocca secca, distensione addominale, infiammazione delle mucose (inclusa mucosite), stomatite |
Comune Nausea, vomito, dolore addominale Non comune Diarrea, stipsi, infiammazione delle mucose (inclusa mucosite), stomatite, bocca secca |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune Fotosensibilità, eruzione cutanea | Non comune Fotosensibilità, eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto comune Dolore dorsale, artralgia Comune Mialgia |
Non comune Dolore dorsale, artralgia, mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune Stanchezza, astenia Comune Edema periferico |
Comune Stanchezza, astenia |
| Esami diagnostici |
Comune Gamma-glutamiltransferasi aumentata, AST aumentata, creatinina ematica aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, peso diminuito |
Non comune AST aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata Comune Gamma-glutamiltransferasi aumentata |
* Le frequenze si basano sulla percentuale delle pazienti utilizzando gli eventi avversi per qualunque causa.
Descrizione di una selezione delle reazioni avverse
Le ADR ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluse le diagnosi cliniche e/o i risultati di laboratorio, si sono verificate di solito precocemente durante il trattamento con niraparib e l’incidenza si è ridotta nel tempo.
Trombocitopenia
Il 60 % circa delle pazienti che assumevano Zejula ha sviluppato trombocitopenia di qualsiasi grado e il 34 % delle pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3/4. Nelle pazienti con conta piastrinica al basale inferiore a 180 × 109/L, la trombocitopenia di qualsiasi grado e di grado 3/4 si è verificata rispettivamente nel 76 % e nel 45 % delle pazienti. Il tempo mediano alla comparsa della trombocitopenia indipendentemente dal grado e della trombocitopenia di grado 3/4 è stato rispettivamente di 22 e 23 giorni. In seguito a modifiche intensive della dose effettuate nei primi due mesi di trattamento a partire dal ciclo 4, il tasso di nuove incidenze di trombocitopenia è stato dell’1,2 %. La durata mediana degli eventi di trombocitopenia di qualsiasi grado è stata di 23 giorni e
quella della trombocitopenia di grado 3/4 è stata di 10 giorni. Le pazienti trattate con Zejula che hanno sviluppato trombocitopenia potrebbero avere un rischio aumentato di emorragia. Nel programma clinico, la trombocitopenia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose e la trasfusione di piastrine ove appropriato (vedere paragrafo 4.2). La sospensione a causa degli eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) si è verificata nel 3 % circa delle pazienti.
Anemia
Il 50 % circa delle pazienti ha sviluppato anemia di qualsiasi grado e il 25 % delle pazienti ha sviluppato anemia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa dell’anemia di qualsiasi grado è stato di 42 giorni, e di 85 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana dell’anemia di qualsiasi grado è stata di 63 giorni, e di 8 giorni per gli eventi di grado 3/4. L’anemia di qualsiasi grado potrebbe persistere durante il trattamento con Zejula. Nel programma clinico, l’anemia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2) e, dove appropriato, con trasfusioni di globuli rossi. La sospensione a causa dell’anemia si è verificata nell’1% delle pazienti.
Neutropenia
Il 30 % circa delle pazienti che assumevano Zejula ha sviluppato neutropenia di qualsiasi grado e il 20 % delle pazienti ha sviluppato neutropenia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa della neutropenia di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, e di 29 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana della neutropenia di qualsiasi grado è stata di 26 giorni, e di 13 giorni per gli eventi di grado 3/4. Nel programma clinico, la neutropenia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio e le modificazioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, al 6 % circa delle pazienti trattate con niraparib è stato somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF,
Granulocyte-Colony Stimulating Factor) come terapia concomitante per la neutropenia. La sospensione a causa di eventi di neutropenia si è verificata nel 2 % delle pazienti.
Con la terapia con Zejula è stata segnalata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva. L’ipertensione di qualsiasi grado si è verificata nel 19,3 % delle pazienti trattate con Zejula. L’ipertensione di grado 3/4 si è verificata nell’8,2 % delle pazienti. Nel programma clinico, l’ipertensione è stata gestita prontamente con medicinali antipertensivi. La sospensione a causa dell’ipertensione si è verificata
in < 1 % delle pazienti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi nelle pazienti pediatriche.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Zejula: avvertenze per l’uso
Reazioni avverse ematologiche
Nello studio NOVA/ENGOT-OV16, le pazienti idonee alla terapia con Zejula presentavano i seguenti parametri ematologici al basale: conta assoluta dei neutrofili (CAN) ? 1.500 cellule/µL;
piastrine ? 100.000 cellule/µL ed emoglobina ? 9 g/dL prima della terapia. Nelle pazienti trattate con Zejula sono state segnalate reazioni avverse ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia).
Nello studio NOVA/ENGOT-OV16, 48 pazienti su 367 (13 %) hanno manifestato sanguinamento con trombocitopenia concomitante; tutti gli eventi emorragici concomitanti con trombocitopenia sono stati di intensità di grado 1 o 2 fatta eccezione per un evento di grado 3 (petecchie ed ematoma) osservato in concomitanza con un evento avverso grave di pancitopenia. La trombocitopenia è comparsa con maggiore frequenza nelle pazienti la cui conta piastrinica al basale era inferiore a 180 × 109/L. Il 76 % circa delle pazienti con conta piastrinica al basale più bassa (< 180 × 109/L) trattate con Zejula ha sviluppato trombocitopenia di qualsiasi grado e il 45 % delle pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3/4. La pancitopenia è stata osservata in < 1 % delle pazienti che assumevano niraparib. Se una paziente sviluppa una severa tossicità ematologica persistente inclusa la pancitopenia, che non si risolve entro 28 giorni dall’interruzione, si deve sospendere Zejula.
Per monitorare variazioni clinicamente significative di qualunque parametro ematologico durante il trattamento, si raccomanda l’esame dell’emocromo completo con frequenza settimanale per il primo mese, seguito da un monitoraggio mensile per i successivi 10 mesi di trattamento e a cadenza periodica in seguito (vedere paragrafo 4.2).
Se una paziente sviluppa una severa tossicità ematologica persistente che non si risolve entro 28 giorni dall’interruzione, si deve sospendere Zejula.
A causa del rischio di trombocitopenia, gli anticoagulanti e i medicinali che notoriamente riducono il numero dei trombociti devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta
In un numero limitato di pazienti in trattamento con Zejula o placebo è stata segnalata la sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA), compresi casi con esito fatale. Nello studio principale NOVA/ENGOT-OV16), l’incidenza di SMD/LMA nelle pazienti che assumevano niraparib (1,4 %) è risultata simile a quella nelle pazienti che assumevano placebo (1,1 %). Complessivamente, la SMD/LMA è stata segnalata in 7 pazienti su 751 (0,9 %) trattate con Zejula negli studi clinici.
La durata del trattamento con Zejula prima che le pazienti sviluppassero SMD/LMA variava tra 1 mese e > 2 anni. Si trattava di tipici casi di SMD/LMA secondaria, correlata alla terapia
antitumorale. Tutte le pazienti erano state trattate con più regimi chemioterapici a base di platino e molte di loro anche con altri agenti nocivi per il DNA e radioterapia. Dall’anamnesi di alcune pazienti risultava una pregressa displasia del midollo osseo.
Se durante il trattamento con Zejula la SMD e/o la LMA vengono confermate, il trattamento deve essere sospeso e la paziente trattata adeguatamente.
Ipertensione, inclusa crisi ipertensiva
Con l’uso di Zejula è stata segnalata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva. Prima di iniziare il trattamento con Zejula si deve controllare in modo adeguato l’eventuale presenza di ipertensione. Durante il trattamento con Zejula la pressione arteriosa deve essere controllata mensilmente durante il primo anno e periodicamente in seguito.
L’ipertensione deve essere gestita clinicamente con medicinali antipertensivi, oltre che correggendo la dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2), se necessario. Nel programma clinico, la pressione arteriosa è stata misurata al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni mentre la paziente assumeva Zejula. Nella maggior parte dei casi, l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard, con o senza correzione della dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2). Zejula deve essere sospeso in caso di crisi ipertensiva o qualora un’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con la terapia antipertensiva.
Gravidanza/contraccezione
Zejula non deve essere utilizzato in gravidanza o nelle donne in età fertile che non siano disponibili a usare una contraccezione affidabile durante la terapia e per 1 mese dopo avere assunto l’ultima dose di Zejula (vedere paragrafo 4.6). Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima del trattamento.
Le capsule rigide di Zejula contengono lattosio monoidrato. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi Lapp o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Tartrazina (E 102)
Questo medicinale contiene tartrazina (E 102), la quale può provocare reazioni allergiche.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco