Acequin (Quinapril Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Acequin (Quinapril Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione arteriosa sistemica. Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Acequin: come funziona?
Ma come funziona Acequin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Acequin
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, non associato – Codice ATC: C09AA06
Il principio attivo di Acequin è il cloridrato del quinapril, inibitore specifico dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), chimicamente denominato cloridrato dell’acido [3S-[2[R*(R*)]]3R*]-2-[2-[[1- (etossicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-ossopropil]-1,2,3,4-tetraidro-3-isochinolincarbossilico.
Quinapril viene rapidamente deesterificato a quinaprilato (quinapril diacido) che ne è il principale metabolita ed è un inibitore dell’ACE più potente di quinapril.
ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I ad angiotensina II, sostanza ad azione vasocostrittrice diretta e stimolante la secrezione surrenalica di aldosterone. Il principale meccanismo d’azione di quinapril nell’animale e nell’uomo è l’inibizione dell’ACE che determina una minore attività vasopressoria ed una minore secrezione di aldosterone. La rimozione del feedback negativo esercitato dall’angiotensina II sul rilascio della renina comporta un aumento dell’attività reninica plasmatica. Altri meccanismi collegati ai precedenti e che possono contribuire all’attività degli ACE- inibitori, sono la stimolazione del rilascio di prostaglandine e la diminuzione dell’attività del sistema nervoso simpatico.
La somministrazione di Acequin a pazienti con ipertensione essenziale a tutti i livelli di gravità provoca una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo. L’effetto antiipertensivo si manifesta entro un’ora e raggiunge la massima intensità entro quattro ore. Alle dosi consigliate, l’azione antiipertensiva si protrae per 24 ore. L’azione antiipertensiva di Acequin si mantiene inalterata nel trattamento di lunga durata, senza alcuno sviluppo di assuefazione. La terapia contemporanea con diuretici tiazidici e l’aggiunta di betabloccanti aumentano l’effetto antiipertensivo di ACEQUIN. La sua attività si manifesta anche in pazienti con bassa o normale concentrazione reninica plasmatica.
Studi emodinamici effettuati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia hanno dimostrato che la somministrazione di quinapril causa riduzione delle resistenze vascolari periferiche e della pressione arteriosa, riduzione della pressione capillare polmonare, aumento della gettata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco. Negli stessi pazienti Acequin ha aumentato il tempo di esercizio e il carico di lavoro. In uno studio clinico randomizzato che ha usato come dosi target 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg di quinapril, in 112 bambini e adolescenti con ipertensione o pressione sanguigna normale-alta per 8 settimane (2 settimane in doppio cieco e 6 settimane di estensione) l’ obbiettivo primario di riduzione della pressione diastolica non è stato raggiunto dopo 2 settimane. Per la pressione sistolica (obbiettivo secondario di efficacia) solo alla seconda settimana c’è stata una risposta lineare rispetto alla dose statisticamente significativa considerando i trattamenti con una differenza significativa tra il gruppo trattato con quinapril 20 mg una volta al giorno (QD) e quello trattato con il placebo.
Gli effetti a lungo termine di quinapril sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale non sono stati studiati.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial) eVA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di unACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VANEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalitàrenale e/o cardiovascolare,mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori epergli antagonisti del recettoredell’angiotensina II,date le loro simili proprietà farmacodinamiche.Gli ACE- inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di unACE-inibitore o un antagonista del recettore
dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravidi interesse(iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Acequin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Acequin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Acequin
Dopo somministrazione orale di Acequin il picco plasmatico di quinapril è raggiunto entro un’ora con una percentuale di assorbimento non inferiore al 60%. Quinapril è deesterificato nel suo principale metabolita, il quinaprilato, che è un ACE-inibitore con una emivita più lunga di quella di quinapril.
I picchi plasmatici di quinaprilato compaiono circa due ore dopo la somministrazione orale di quinapril. Il quinaprilato viene eliminato principalmente per via renale e ha un’emivita effettiva di accumulo di tre ore. I livelli plasmatici sono proporzionali alle dosi somministrate. Dosi multiple di quinapril non provocano un accumulo indesiderato. Altri metaboliti, inattivi, si formano in quantità minore. L’assorbimento del quinapril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance di quinaprilato si correla linearmente con quella della creatinina. Tuttavia con valori di clearance della creatinina al di sopra di 40 ml/min., la farmacocinetica di quinapril e quinaprilato si mantiene sostanzialmente simile a quella osservata nei pazienti con funzione renale normale.
L’eliminazione di quinaprilato è ridotta anche nel paziente anziano (oltre i 65 anni) ed è collegata alla ridotta funzionalità renale di questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Studi nei ratti indicano che quinapril e i suoi metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica.
La farmacocinetica del quinapril è stata investigata in uno studio a dose singola (0,2 mg/kg) in 24 bambini di età compresa tra 2,5 mesi e 6,8 anni e in uno studio a dose multipla (0,016-0,468 mg/kg) in 38 bambini di età compresa tra 5 e 16 anni, di peso compreso in media di 66-98 kg. Come negli adulti, il quinapril è stato rapidamente convertito in quinaprilato. Le concentrazioni di quinaprilato generalmente ragguingono il picco da 1 a 2 ore dopo la somministrazione e diminuiscono con una emivita media di 2,3 ore. Nei neonati e nei bambini piccoli l’esposizione conseguente alla dose singola di 0,2 mg/kg è paragonabile a quella osservata negli adulti dopo una dose singola da 10 mg. In uno studio a dose multipla in bambini di età scolare e in adolescenti, è stato osservato che i valori di AUC e Cmax del quinaprilato aumentano linearmente con l’aumentare della dose di quinapril espressa in mg/kg.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg di quinapril in sei donne che allattavano, il L/P (rapporto latte/plasma) per quinapril era 0,12. Quinapril non era riscontrato nel latte 4 ore dopo la somministrazione della dose. Livelli nel latte di quinalaprilato erano irrilevabili (<5 µg/L) in tutto il periodo esaminato. È stimato che un neonato allattato al seno riceverebbe circa 1,6% della dose materna di quinapril aggiustata per il peso.
Acequin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Acequin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Acequin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Acequin: dati sulla sicurezza
La tossicità del quinapril è stata studiata esaurientemente nel topo, nel ratto e nel cane.
Quinapril è da ritenersi relativamente poco tossico: la DL50 per via orale nel topo è di 1440-2150 mg/Kg e di 3541-4280 mg/Kg nel ratto.
Dosaggi di quinapril compresi tra 10 e 100 mg/Kg somministrati nel ratto per periodi fino a 12 mesi non hanno determinato un aumento della mortalità e sono stati complessivamente ben tollerati; si sono osservati modesta diminuzione dell’accrescimento corporeo e della glicemia ed aumento dell’azotemia. Nel cane trattato con dosi di 10 – 50 e 100 mg/Kg per 12 mesi non si è manifestato alcun effetto tossico.
Studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità dei soggetti trattati né della progenie fino alla dose di 100 mg/Kg/die (equivalente a 60 volte la dose massima giornaliera umana).
Non sono stati osservati effetti di fetotossicità o di teratogenicità nei ratti fino alla dose di 300 mg/Kg/die. Quinapril non è risultato teratogeno nella coniglia gravida.
Quinapril non ha messo in evidenza alcun effetto mutageno nelle prove in vitro ed in vivo nè alcun effetto carcinogenico nei topi e nei ratti trattati per due anni con dosi giornaliere fino a 75 e 100 mg/Kg rispettivamente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Acequin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Acequin
Acequin: interazioni
Agenti che aumentano il potassio sierico: I diuretici risparmiatori di potassio (per esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari di potassio o i sali contenenti potassio possono causare un aumento significativo della potassiemia. Perciò se viene indicato l’uso contemporaneo di questi prodotti, essi devono essere usati con cautela e con un controllo appropriato dei livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci diuretici: I pazienti trattati con diuretici possono presentare occasionalmente, dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori, una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa. La possibilità di tali effetti ipotensivi può essere ridotta sia interrompendo il trattamento con diuretici sia aumentando l’introduzione di sali prima di iniziare la terapia con quinapril. Se non è possibile interrompere i diuretici, la dose iniziale di quinapril deve essere ridotta. I pazienti che continuano ad assumere diuretici devono sottoporsi a controllo medico fino a due ore dopo la dose iniziale di Acequin (vedere paragrafì 4.4 e 4.2).
Acequin può attenuare la perdita di potassio provocata dai diuretici tiazidici.
Tetracicline ed altri farmaci che interagiscono con il magnesio: La somministrazione contemporanea di Acequin e tetracicline riduce l’assorbimento di quest’ultime del 28-37%. Il diminuito assorbimento delle tetracicline è dovuto alla presenza del magnesio carbonato come eccipiente nella formulazione di Acequin. Questa interazione deve essere considerata in caso di terapia contemporanea con Acequin e tetracicline.
Litio: Aumentati livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati osservati in pazienti trattati contemporaneamente con litio e ACE-inibitori o con litio e diuretici tiazidici. Pertanto, durante trattamento concomitante con Acequin e sali di litio, i livelli sierici di litio devono essere monitorati frequentemente.
Se viene utilizzato anche un diuretico, questo potrebbe aumentare il rischio di tossicità da litio.
Anestetici: Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedere paragrafo 4.4).
Narcotici/Antipsicotici: Si può verificare ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4).
Altri antiipertensivi: Possono verificarsi effetti additivi o potenziamento.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: La concomitante somministrazione con ACE-inibitori può indurre un aumentato rischio di leucopenia.
Co-somministrazione con FANS: Quando ACE-inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.
L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
In alcuni pazienti, la somministrazione di agenti anti-infiammatori non steroidei può ridurre l’effetto anti- ipertensivo degli ACE inibitori.
Inoltre è stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, e possono provocare un deterioramento della funzionalità renale. Solitamente questi effetti sono reversibili e si verificano specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Agenti che inibiscono il mTOR o la DPP-IV:
I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore del mTOR (ad es. temsirolimus) o un inibitore della DPP-IV (ad es. vildagliptina) possono presentare un maggiore rischio di comparsa di angioedema. Si deve usare cautela nell’avviare un trattamento con un inibitore del mTOR o un inibitore della DPP-IV in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.
Usare cautela in pazienti che assumono alteplase. Un aumento del rischio di angioedema orolinguale è stato osservato nei pazienti con ictus ischemico acuto trattati con alteplase in concomitanza con ACE inibitori.
Oro:
Reazioni nitritoidi (sintomi quali vampate di calore al viso, nausea, vomito e ipotensione), sono stati raramente descritti in pazienti in terapia con oro iniettabile (es. aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori
Simpaticomimetici: Possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori; i pazienti dovrebbero pertanto essere attentamente monitorati per avere conferma che l’effetto desiderato sia stato raggiunto.
Alcool/Barbiturici/Antipsicotici: Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina): Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore ( vedere paragrafo 4.4)
Antiacidi/Cibo: Possono ridurre la biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Altri farmaci: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di atorvastatina con 80 mg di quinapril non ha indotto variazioni significative dei parametri farmacocinetici di atorvastatina. Non sono state evidenziate interazioni clinicamente importanti con somministrazioni concomitanti di quinapril e propranololo, digossina, idroclorotiazide, warfarina e cimetidina.
Acequin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Acequin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità di intraprendere attività quali guidare macchinari o veicoli a motore può risultare ridotta, specialmente all’inizio della terapia con Acequin.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco