Akynzeo (Netupitant + Palonosetron Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Akynzeo (Netupitant + Palonosetron Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Akynzeo è indicato negli adulti per la:
Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena.
Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
Akynzeo: come funziona?
Ma come funziona Akynzeo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Akynzeo
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3), codice ATC: A04AA55
Meccanismo d’azione
Netupitant è un antagonista selettivo dei recettori della sostanza P/neurochinina 1 (NK1) umani. Palonosetron è un antagonista del recettore 5-HT3 con una forte affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito.
L’emesi ritardata è stata associata all’attivazione dei recettori della famiglia delle tachichinine neurochinina 1 (NK1) (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico) da parte della sostanza P. Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P.
È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica con un’occupazione dei recettori NK1 del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato, rispettivamente a 6, 24, 48, 72, e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant.
Efficacia e sicurezza clinica
In due studi cardine separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena.
Studio sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC)
In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato, in 694 pazienti, l’efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose
mediana = 75 mg/m2). L’efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo.
I regimi di trattamento per i bracci Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella seguente.
Tabella 2: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio HEC
| Regime di trattamento | Giorno 1 | Giorni a 2 a 4 |
|---|---|---|
| Akynzeo |
Akynzeo (netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg |
Desametasone 8 mg una volta al giorno |
| Palonosetron |
Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg |
Desametasone 8 mg due volte al giorno |
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) (definita come assenza di episodi di vomito, nessuna terapia di salvataggio) nelle 120 ore (fase complessiva) successive all’inizio della somministrazione di chemioterapia altamente emetogena.
Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 3 seguente.
Tabella 3: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento
|
Akynzeo N = 135 % |
Palonosetron 0,5 mg N = 136 % |
Valore p | |
|---|---|---|---|
| Endpoint primario | |||
| Risposta completa Fase complessiva§ | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Endpoint secondari maggiori | |||
| Risposta completa | |||
| Fase acuta‡ | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Fase ritardata† | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Assenza di emesi | |||
| Fase acuta | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Fase ritardata | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Fase complessiva | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Assenza di nausea significativa | |||
| Fase acuta | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Fase ritardata | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Fase complessiva | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino.
†Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino.
§Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino.
Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC)
In uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, l’efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici destinati a ricevere il primo
ciclo di un regime a base di antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Al momento dello studio, i regimi chemioterapici contenenti antraciclina-ciclofosfamide erano considerati moderatamente emetogeni. Le linee guida recenti hanno aggiornato questi regimi in altamente emetogeni.
Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone.
Tabella 4: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio MEC
| Regime di trattamento | Giorno 1 | Giorni da 2 a 3 |
|---|---|---|
| Akynzeo |
Akynzeo Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mg Desametasone 12 mg |
Nessun trattamento antiemetico |
| Palonosetron |
Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg |
Nessun trattamento antiemetico |
Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento.
In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%).
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di CR nella fase ritardata, 25-120 ore dopo l’inizio della
somministrazione della chemioterapia.
Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella seguente.
Tabella 5: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento – ciclo 1
|
Akynzeo N = 724 % |
Palonosetron 0,5 mg | valore-p* | ||
|---|---|---|---|---|
|
N = 725 % |
||||
| Endpoint primario | ||||
|
Risposta completa Fase ritardata† |
76,9 | 69,5 | 0,001 | |
| Endpoint secondari maggiori | ||||
|
Risposta completa Fase acuta‡ Fase complessiva§ |
88,4 74,3 |
85,0 66,6 |
0,047 0,001 |
|
|
Assenza di emesi Fase acuta |
90,9 | 87,3 | 0,025 | |
|
Akynzeo N = 724 % |
Palonosetron 0,5 mg | valore-p* | ||
|---|---|---|---|---|
|
N = 725 % |
||||
| Fase ritardata | 81,8 | 75,6 | 0,004 | |
| Fase complessiva | 79,8 | 72,1 | < 0,001 | |
| Assenza di nausea significativa |
87,3 76,9 74,6 |
87,9 71,3 69,1 |
N.S. 0,014 0,020 |
|
|
Fase acuta Fase ritardata Fase complessiva |
||||
* valore p derivato dal test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per fascia d’età e regione.
‡Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide.
†Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide.
§Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide.
I pazienti hanno continuato la fase di estensione con cicli multipli per un massimo di 7 ulteriori cicli di chemioterapia. L’attività antiemetica di Akynzeo è stata mantenuta nel corso di tutti i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato il trattamento in ciascuno dei cicli multipli.
L’impatto della nausea e del vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante il Functional Living Index–Emesis (FLIE). La percentuale di pazienti con “complessivamente nessun impatto sulla vita quotidiana” è stata del 6,3% più elevata (valore p = 0,005) nel gruppo Akynzeo (78,5%), rispetto al gruppo palonosetron (72,1%).
Studio di sicurezza di cicli multipli in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o chemioterapia moderatamente emetogena
In uno studio separato, 413 pazienti in totale sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (comprendente regimi a base di carboplatino, cisplatino, oxaliplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati a ricevere Akynzeo (n = 309) o aprepitant e palonosetron (n = 104). La sicurezza e l’efficacia sono state mantenute per tutti i cicli.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akynzeo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino e a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Akynzeo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Akynzeo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Akynzeo
Assorbimento
Netupitant
Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell’uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell’uomo sia superiore al 60%.
In studi con dose singola orale, netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo tra
15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la Cmax in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri di Cmax e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg.
In 82 soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di netupitant è stata di 486 ± 268 ng/mL (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore, mentre l’AUC è stata pari a
15032 ± 6858 h.ng/mL. In un’analisi combinata, le donne hanno avuto un’esposizione a netupitant più elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 1,31 volte della Cmax, un aumento di 1,02 volte dell’AUC e di 1,36 volte dell’emivita.
L’AUC0-? e la Cmax di netupitant sono aumentate rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo un pasto ad alto contenuto di grassi
Palonosetron
Dopo la somministrazione orale, palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC00-?) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 mcg/kg in soggetti sani.
In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di 0,5 mg di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/mL (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l’AUC media è stata del 35% più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n = 18). In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/mL, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani. Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale.
Distribuzione
Netupitant
Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 l/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 l). Il legame di netupitant e dei suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è > 99% a
concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/mL. Il terzo metabolita, M2, si lega per > 97% alle proteine plasmatiche.
Palonosetron
Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Netupitant
300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49, nell’arco di 96 ore dopo la somministrazione. I rapporti erano tempo-dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant. La Cmax media era pari a circa l’11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l’AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l’AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo.
Palonosetron
Eliminazione
Netupitant
Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo, netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi-esponenziale, con un’emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici.
La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per le entità correlate a netupitant. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all’1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]-netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il Giorno 29-30 post-somministrazione.
Palonosetron
Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all’8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 mL/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Netupitant
Le concentrazioni massime e l’esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n = 8), moderata (n = 8) e grave (n = 2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani. L’esposizione a netupitant (Cmax, AUC0-t e AUC0-?) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell’11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, 88% e 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione
epatica da lieve a moderata. I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ? 9) sono limitati.
Palonosetron
La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale corporea di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media di palonosetron risultano aumentate nei soggetti con grave compromissione epatica, ciò non richiede una riduzione della dose.
Compromissione renale
Netupitant
Non sono stati eseguiti studi specifici per valutare l’uso di netupitant in pazienti con compromissione renale. Nello studio ADME, meno del 5% di tutto il materiale correlato a netupitant è stato escreto nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato nelle urine; pertanto, l’accumulo di netupitant o dei metaboliti dopo una dose singola risulterebbe trascurabile.
Inoltre, lo studio di farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato correlazioni tra i parametri di farmacocinetica di netupitant e i marcatori di disfunzione renale.
Palonosetron
Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nei pazienti con compromissione grave, rispetto ai soggetti sani. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con ridotta clearance della creatinina (CLCR) avevano anche una ridotta clearance di palonosetron; tuttavia, questa riduzione non porterebbe a una variazione significativa dell’esposizione a palonosetron.
Pertanto, Akynzeo può essere somministrato senza aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.
Netupitant e palonosetron non sono stati valutati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
Akynzeo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Akynzeo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Akynzeo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Akynzeo: dati sulla sicurezza
Palonosetron
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron solo a concentrazioni molto elevate può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Nel ratto, la degenerazione dell’epitelio seminifero è stata associata a palonosetron in seguito a uno studio di tossicità a dosi ripetute orali, della durata di un mese.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicinale è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica.
Netupitant e associazione con palonosetron
Negli studi preclinici di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola e a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani.
Gli studi preclinici indicano che netupitant e i suoi metaboliti e l’associazione con palonosetron solo a concentrazioni molto elevate possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Un aumento dell’incidenza di anomalie posizionali fetali degli arti e delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione giornaliera di netupitant in conigli, a una dose di 10 mg/kg/die e superiore, durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di un’unica figliata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani. Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l’allattamento. Netupitant non è mutageno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Akynzeo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Akynzeo
Akynzeo: interazioni
Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale:
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale.
La somministrazione concomitante di una dose singola di 300 mg di netupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC0-24 (Giorno 1), l’AUC24-36 (Giorno 2) e l’AUC84-108 e l’AUC84-? (Giorno 4) di desametasone sono aumentate di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone.
Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.2).
Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide)
L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant.
Le capsule di netupitant/palonosetron, somministrate con una dose orale singola di 60 ?g di etinilestradiolo e 300 ?g di levonorgestrel, non hanno avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e ha aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron.
Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI)
Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI, quali fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram e SNRI, quali venlafaxina o duloxetina) (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo
Effetto di ketoconazolo e rifampicina
Interazioni supplementari
È improbabile che le capsule di netupitant/palonosetron interagiscano con medicinali che sono substrati della P-gp. Netupitant non è un substrato per la P-gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina.
L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP e dell’isoenzima di glucuronidazione UGT2B7 da parte di netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica.
I dati in vitro dimostrano che netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Si raccomanda cautela quando netupitant è somministrato in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina).
I dati in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant.
Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto.
I dati in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto in volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P-gp, mentre ha aumentato la Cmax di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina.
Akynzeo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Akynzeo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Le capsule di netupitant/palonosetron alterano moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dato che possono indurre capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono tali sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco