Aredia (Acido Pamidronico Sale Disodico): sicurezza e modo d’azione
Aredia (Acido Pamidronico Sale Disodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
– Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo.
– Osteolisi neoplastica con ipercalcemia.
Aredia: come funziona?
Ma come funziona Aredia? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aredia
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa. Bifosfonati. Codice ATC: M05BA03
Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.
In vivo l’inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro.
Il pamidronato disodico inibisce l’accesso dei precursori osteoclastici all’osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attività di riassorbimento. Tuttavia, l’effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull’osso, sembra essere il meccanismo d’azione predominante sia in vitro che in vivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l’osteolisi tumorale quando viene somministrato prima o al momento dell’inoculazione o trapianto delle cellule tumorali. Le modificazioni biochimiche che riflettono l’effetto inibitorio dell’Aredia sull’osteolisi tumorale e specificamente sull’ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e dei fosfati e in secondo luogo da una diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.
L’ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare; quest’ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando l’ipercalcemia, Aredia migliora la velocità di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.
Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Aredia previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcemia, fratture patologiche, compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell’uso di analgesici. Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Aredia porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee. Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.
La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell’idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.
Aredia: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aredia, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aredia
Caratteristiche generali
Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.
I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente.
Assorbimento
Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e pertanto l’assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell’infusione.
Distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato crescono rapidamente dopo l’inizio dell’infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L’emivita apparente nel plasma è di circa 0,8 ore. Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di 2-3 ore o più. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/mL, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.
Questa percentuale di pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell’animale che nell’uomo, dopo ciascuna infusione. Pertanto, l’accumulo di pamidronato nell’osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate.
Eliminazione
Il pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione ed è quasi esclusivamente eliminato per escrezione renale.
Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata.
La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione.
La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose (15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1,25 – 60 mg/h). L’eliminazione di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.
La clearance totale apparente è di circa 180 mL/min, e la clearance renale apparente è di circa 54 mL/min. La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina.
Caratteristiche nei pazienti
La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante. Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di pamidronato è stata studiata in pazienti di sesso maschile con tumore e con rischio di sviluppare metastasi ossee, con funzionalità epatica normale (n=6) e disfunzione epatica da lieve a moderata (n=9). Ad ogni paziente è stata somministrata una dose singola da 90 mg di Aredia, infusa per 4 ore. Sebbene si sia evidenziata una differenza statisticamente significativa nella farmacocinetica tra i pazienti con funzionalità epatica normale e compromessa, tale differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. I pazienti con insufficienza epatica hanno mostrato valori medi maggiori di AUC (39,7%) e Cmax (28,6%). Tuttavia, il pamidronato è stato anche eliminato rapidamente dal plasma. I livelli del farmaco non erano rilevabili nelle 12-36 ore dopo l’infusione. Poiché Aredia è somministrato su base mensile, non si prevede l’accumulo del farmaco. Non si raccomandano cambiamenti della posologia di Aredia nei pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale
Uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con tumore non ha mostrato differenze tra le AUC plasmatiche di pamidronato in pazienti con funzionalità renale nella norma e pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min), l’AUC plasmatica è risultata approssimativamente 3 volte superiore rispetto a quella determinata in pazienti con funzionalità renale nella norma (clearance della creatinina > 90 mL/min).
Aredia: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aredia agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aredia è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aredia: dati sulla sicurezza
La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi molto irrorati, particolarmente i reni. Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.
Studi nel ratto e nel coniglio hanno determinato che il pamidronato, somministrato come bolo endovenoso a dosi da 0,6 a 8,3 volte superiori alla dose maggiore raccomandata nell’uomo come singola infusione endovenosa durante la fase di organogenesi, produce tossicità per la madre ed effetti embrio/fetali. Poiché si è osservato che il pamidronato può attraversare la placenta nel ratto e che ha prodotto evidenti effetti sulla madre ed effetti non teratogeni sull’embrione/feto nel ratto e nel coniglio, non deve essere somministrato in donne durante la gravidanza.
I bifosfonati vengono incorporati nella matrice ossea da dove vengono gradualmente rilasciati in un periodo compreso tra settimane ed anni. La quantità di bifosfonato che viene incorporata nell’osso adulto, e quindi, la quantità rilasciabile nella circolazione sistemica è direttamente correlata alla dose totale e alla durata del trattamento con il bifosfonato. Anche se sono disponibili dati molto limitati nell’uomo sul rischio per il feto, negli animali i bifosfonati causano danno fetale e i dati nell’animale suggeriscono che l’uptake dei bifosfonati nell’osso fetale sia maggiore rispetto all’osso materno. Pertanto, se una donna rimane in stato di gravidanza dopo il completamento di un ciclo di terapia con i bifosfonati, esiste un rischio teorico di danno fetale (es. anormalità scheletriche ed altre). Non è stato stabilito l’impatto sul rischio di variabili come il tempo tra l’interruzione della terapia con i bifosfonati ed il concepimento, il tipo di bifosfonato utilizzato e la via di somministrazione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aredia: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aredia
Aredia: interazioni
Aredia è stato somministrato in concomitanza con i più comuni farmaci antitumorali senza interazioni.
Somministrando Aredia in combinazione con calcitonina in pazienti con ipercalcemia grave è stato osservato un positivo effetto sinergico risultante in una più rapida diminuzione della calcemia.
Poiché il pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, può interferire con esami scintigrafici.
Deve essere prestata attenzione quando Aredia è utilizzato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.
In pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere maggiore quando Aredia è utilizzato in combinazione con talidomide.
Aredia: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aredia: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere avvisati che dopo l’infusione di Aredia possono insorgere sonnolenza o capogiri. In questi casi i pazienti non dovrebbero guidare, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi, o essere impegnati in attività che potrebbero diventare pericolose con la diminuzione della vigilanza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco