Aredia: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Aredia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Aredia: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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AREDIA

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Aredia 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione

Ogni flacone di polvere contiene:

Principio attivo: pamidronato disodico 15 mg

Aredia 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione

Ogni flacone di polvere contiene:

Principio attivo: pamidronato disodico 30 mg

Aredia 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione

Ogni flacone di polvere contiene:

Principio attivo: pamidronato disodico 60 mg

Aredia 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione

Ogni flacone di polvere contiene:

Principio attivo: pamidronato disodico 90 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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– Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo.

– Osteolisi neoplastica con ipercalcemia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Aredia non deve mai essere somministrato in bolo (vedere paragrafo 4.4) ma diluito in una soluzione per infusione priva di calcio (es. sodio cloruro 0,9% o glucosata 5%), infusa lentamente.

La velocità di infusione non deve mai superare i 60 mg/ora (1 mg/min) e la concentrazione di Aredia nella soluzione di infusione non deve essere superiore a 90 mg/250 ml. Normalmente una dose di 90 mg dovrebbe essere somministrata mediante infusione di 250 ml di soluzione per infusione della durata di 2 ore. Tuttavia nei pazienti affetti da mieloma multiplo e in quelli con ipercalcemia neoplastica, si raccomanda di non superare la dose di 90 mg somministrata in 500 ml per 4 ore.

Allo scopo di ridurre al minimo le reazioni al sito di infusione la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.

Adulti e anziani

Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo

La dose di Aredia raccomandata per il trattamento delle metastasi ossee e nel mieloma multiplo è di 90 mg somministrati in singola infusione ogni 4 settimane.

Nei pazienti con metastasi ossee sottoposti a chemioterapia ad intervalli di 3 settimane, anche Aredia, alla dose di 90 mg, può essere somministrato ogni 3 settimane.

Osteolisi neoplastica con ipercalcemia

Prima e durante il trattamento con Aredia, i pazienti devono essere adeguatamente reidratati.

La dose totale di Aredia da utilizzare in corso di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcemia del paziente. La seguente tabella riporta indicazioni derivate da dati clinici su valori di calcemia non corretti; il medesimo intervallo di dosi può essere utilizzato per valori di calcemia corretti in base alle proteine sieriche o all’albumina in pazienti reidratati:

Tabella 1

Calcemia iniziale		Dose totale consigliata
(mmol/L)	(mg%)	(mg)
fino a 3,0	fino a 12,0	15-30
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90
> 4,0	> 16,0	90

La dose totale di Aredia può essere somministrata sia in infusione singola sia in infusione multipla per 2 – 4 giorni consecutivi. La massima dose per ciclo di terapia è di 90 mg sia per la somministrazione iniziale sia per quelle ripetute.

Una significativa diminuzione della calcemia viene generalmente osservata dopo 24 – 48 ore dalla somministrazione di Aredia e la normalizzazione viene generalmente raggiunta entro 3-7 giorni. Se la normocalcemia non viene raggiunta in questo periodo di tempo, può essere somministrata un’ulteriore dose.

La durata della risposta può variare da paziente a paziente ed il trattamento può essere ripetuto qualora ricorra ipercalcemia.

L’esperienza clinica raggiunta fino ad oggi suggerisce che Aredia può diminuire di efficacia all’aumentare dei trattamenti.

Insufficienza renale

Aredia non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) salvo nei casi di ipercalcemia neoplastica che mettono a rischio la vita del paziente per i quali il beneficio del trattamento supera il rischio potenziale.

Come per altri bifosfonati, si raccomanda di eseguire il monitoraggio renale, per esempio, la determinazione della creatinina sierica prima di ogni dose di Aredia. Nei pazienti in trattamento con Aredia per le metastasi ossee o mieloma multiplo che mostrano segni di deterioramento della funzionalità renale, il trattamento con Aredia deve essere sospeso finchè la funzionalità renale non rientri entro il 10% del valore basale. Tale raccomandazione è basata sui risultati di uno studio clinico dove il peggioramento della funzionalità renale è stato così definito:

• Per pazienti con valori normali di creatinina basale, incremento di 0,5 mg/dL

• Per pazienti con valori anormali di creatinina basale, incremento di 1,0 mg/dL

I risultati di uno studio farmacocinetico, condotto in pazienti affetti da tumore e con funzionalità renale normale o alterata, indicano che non è necessario un aggiustamento posologico in presenza di insufficienza renale da lieve (clearance della creatinina 61-90 mL/min) a moderata (clearance della creatinina 30-60 mL/min). In questi pazienti la velocità dell’infusione non deve superare 90 mg/4 h (circa 20-22 mg/h).

Insufficienza epatica

Uno studio di farmacocinetica ha indicato che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Aredia non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Bambini

Non esistono esperienze cliniche relativamente all’uso di Aredia nei bambini.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità nota al pamidronato, ad altri bifosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Aredia.

Gravidanza e allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Aredia non deve mai essere somministrato in bolo poiché alte concentrazioni locali possono produrre reazioni in sede di infusione. Aredia deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2).

Prima della somministrazione di Aredia i pazienti devono essere valutati per verificare che siano appropriatamente idratati. Ciò è particolarmente importante per pazienti in terapia diuretica.

Dopo l’inizio della terapia con Aredia devono essere attentamente monitorati i parametri metabolici routinari correlati all’ipercalcemia che includono gli elettroliti sierici, il calcio ed i fosfati.

I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo.

Nei pazienti con malattie cardiache (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia), specialmente negli anziani, un ulteriore carico salino può peggiorare il quadro clinico così come la potenziale iperpiressia (sintomi similinfluenzali).

Insufficienza renale

Ai bifosfonati, compreso Aredia, è stata associata una tossicità renale che si manifesta come un peggioramento della funzionalità renale ed una potenziale insufficienza renale. Peggioramento della funzionalità renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o singola di Aredia.

È stato anche segnalato un peggioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale) a seguito di trattamento a lungo termine con Aredia nei pazienti con mieloma multiplo.

Aredia è escreto nella sua forma inalterata principalmente attraverso il rene (vedere paragrafo 5.2), di conseguenza il rischio di insorgenza di eventi avversi renali potrebbe essere maggiore in pazienti con alterata funzionalità renale.

Per il rischio di un deterioramento clinicamente significativo della funzionalità renale che può portare ad insufficienza renale, dosi singole di Aredia non devono superare i 90 mg e deve essere rispettato il tempo di infusione raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Come per altri bifosfonati somministrati per via endovenosa, si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio la determinazione della creatinina sierica prima di ogni dose di Aredia.

I pazienti che ricevono frequenti infusioni di Aredia per periodi di tempo prolungati, specialmente se con malattie renali preesistenti o predisposizione all’insufficienza renale (es. pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a controlli dei parametri routinari clinici e di laboratorio, relativi alla funzionalità renale prima della somministrazione di ogni dose di Aredia.

Nei pazienti in trattamento con Aredia per le metastasi ossee o mieloma multiplo che mostrano un deterioramento della funzionalità renale, la somministrazione della dose di Aredia dovrà essere sospesa (vedere paragrafo 4.2).

Si consiglia di non somministrare Aredia contemporaneamente ad altri bifosfonati poiché il loro effetto combinato non è ancora stato studiato.

In alcuni pazienti affetti da tumori associati a ipercalcemia, le alterazioni elettrolitiche, conseguenti anche al trattamento, possono precipitare crisi convulsive.

Insufficienza epatica

Poiché non sono disponibili dati clinici in pazienti con grave insufficienza epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni per questa tipologia di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Integrazione di calcio e di vitamina D

In assenza di ipercalcemia, si deve somministrare ai pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo, con potenziale rischio di carenza di calcio o di vitamina D, un supplemento di calcio e di vitamina D per via orale per ridurre il rischio di ipocalcemia.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella è stata riportata principalmente in pazienti con cancro trattati con bifosfonati, Aredia compreso. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

L’esperienza post-marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore frequenza delle segnalazioni di osteonecrosi della mascella in relazione al tipo di tumore (cancro avanzato della mammella, mieloma multiplo) e allo stato dentale (estrazione dei denti, malattia periodontale, trauma localizzato comprendente quello provocato da dentiere non perfettamente posizionate).

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati i pazienti con cancro dovrebbero mantenere una buona igiene orale e dovrebbero avere un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli grave ed occasionalmente invalidante, in pazienti in trattamento con i bifosfonati. Tali segnalazioni sono state comunque non frequenti.

Questa classe di farmaci comprende Aredia (pamidronato sodico per infusione). Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte di pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o con un altro bifosfonato.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Aredia è stato somministrato in concomitanza con i più comuni farmaci antitumorali senza interazioni.

Somministrando Aredia in combinazione con calcitonina in pazienti con ipercalcemia grave è stato osservato un positivo effetto sinergico risultante in una più rapida diminuzione della calcemia.

Poiché il pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, può interferire con esami scintigrafici.

Deve essere prestata attenzione quando Aredia è utilizzato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

In pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere maggiore quando Aredia è utilizzato in combinazione con talidomide.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Si è osservato che il pamidronato può attraversare la placenta nel ratto e che ha causato evidenti effetti sulla madre ed effetti non teratogeni sull’embrione/feto nel ratto e nel coniglio (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati condotti studi clinici controllati ed adeguati in donne in gravidanza e non è disponibile esperienza clinica per supportare l’uso di Aredia in donne in gravidanza. Aredia pertanto non deve essere somministrato nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Nel ratto uno studio ha mostrato che il pamidronato viene escreto nel latte materno.

Pertanto le donne in trattamento con Aredia non devono allattare (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I pazienti devono essere avvisati che dopo l’infusione di Aredia possono insorgere sonnolenza o capogiri. In questi casi i pazienti non dovrebbero guidare, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi, o essere impegnati in attività che potrebbero diventare pericolose con la diminuzione della vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse con Aredia sono solitamente lievi e transitorie. Le reazioni avverse più comuni sono di ipocalcemia asintomatica e febbre (aumento della temperatura corporea di 1-2°C), che si manifesta generalmente entro 48 ore dall’infusione. La febbre si risolve generalmente in modo spontaneo e non richiede alcun trattamento.

Stima della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro comprese segnalazioni isolate (< 1/10000).

Tabella 2

Infezioni e infestazioni
Molto raro:	Riattivazione dell’herpes simplex o dell’herpes zoster.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Anemia, trombocitopenia, linfocitopenia.
Molto raro:	Leucopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Reazioni allergiche che comprendono reazioni anafilattoidi, broncospasmo/dispnea, edema (angioneurotico) di Quincke.
Molto raro:	Shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipocalcemia, ipofosfatemia.
Comune:	Ipokaliemia, ipomagnesemia.
Molto raro:	Iperkaliemia, ipernatriemia.
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Ipocalcemia sintomatica (parestesie, tetania), mal di testa, insonnia, sonnolenza.
Non comune:	Convulsioni, agitazione, vertigini, letargia.
Molto raro:	Confusione, allucinazioni visive.
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntivite.
Non comune:	Uveiti (irite, iridociclite).
Molto raro:	Sclerite, episclerite, xantopsia.
Patologie cardiache
Molto raro:	Insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare), insufficienza cardiaca congestizia (edema) da accumulo di liquidi.
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione.
Non comune:	Ipotensione.
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea, costipazione, gastrite.
Non comune:	Dispepsia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Rash.
Non comune:	Prurito.
Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolore osseo transitorio, artralgia, mialgia, dolore generalizzato.
Non comune:	Crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Comune:	Aumento della creatininemia.
Non comune:	Insufficienza renale acuta.
Raro:	Glomerulosclerosi focale segmentaria che comprende il collassamento della struttura, sindrome nefrotica.
Molto raro:	Deterioramento delle condizioni renali preesistenti, ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Febbre e sintomi simil-influenza, talvolta accompagnati da malessere, brividi, stanchezza e vampate.
Comune:	Reazioni in sede di infusione (dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento, flebite o tromboflebite).
Esami diagnostici
Non comune:	Alterazione dei parametri di funzionalità epatica, aumento dell’azotemia.

Molti di questi effetti indesiderati possono essere tuttavia ascrivibili alla malattia di base.

In uno studio clinico in cui sono stati messi a confronto gli effetti dell’acido zoledronico (4 mg) e dell’acido pamidronico (90 mg), il numero di eventi avversi di fibrillazione atriale è risultato più alto nel gruppo (12/556, 2,2%) trattato con acido pamidronico rispetto a quello trattato con acido zoledronico (3/563, 0,5%).

Precedentemente, in uno studio clinico, in cui sono stati arruolati pazienti con osteoporosi postmenopausale, nei pazienti trattati con acido zoledronico (5 mg) è stato osservato un aumento del tasso di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale rispetto al placebo (1,3% rispetto allo 0,6%). Il meccanismo relativo all’aumento dell’incidenza di fibrillazione atriale in associazione con il trattamento con acido zoledronico e pamidronico è sconosciuto.

Esperienza postmarketing: Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di Aredia dopo la registrazione. Poiché questi casi si riferiscono ad una popolazione di incerta numerosità e sono soggetti a fattori confondenti, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al medicinale.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (principalmente alla mascella) in pazienti con cancro trattati con bifosfonati, incluso Aredia (frequenza: non comune). Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata inclusa osteomielite e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o a chirurgia dentale. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio ben documentati che comprendono la diagnosi di carcinoma, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere).

Anche se non è stato possibile stabilire una causalità, è prudente evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4). I dati suggeriscono una maggiore frequenza dei casi di osteonescrosi della mascella in relazione al tipo di tumore (cancro avanzato della mammella, mieloma multiplo).

Sono stati riportati casi molto rari di infiammazione orbitale.

04.9 Sovradosaggio

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I pazienti che ricevono dosi più alte di quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. Nell’eventualità si manifesti ipocalcemia con parestesie, tetania e ipotensione, si può intervenire somministrando un’infusione di calcio gluconato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa. Bifosfonati. Codice ATC: M05BA03

Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.

In vivo l’inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro.

Il pamidronato disodico inibisce l’accesso dei precursori osteoclastici all’osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attività di riassorbimento. Tuttavia, l’effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull’osso, sembra essere il meccanismo d’azione predominante sia in vitro che in vivo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l’osteolisi tumorale quando viene somministrato prima o al momento dell’inoculazione o trapianto delle cellule tumorali. Le modificazioni biochimiche che riflettono l’effetto inibitorio dell’Aredia sull’osteolisi tumorale e specificamente sull’ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e dei fosfati e in secondo luogo da una diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.

L’ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare; quest’ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando l’ipercalcemia, Aredia migliora la velocità di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.

Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Aredia previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcemia, fratture patologiche, compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell’uso di analgesici. Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Aredia porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee. Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.

La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell’idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Caratteristiche generali

Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.

I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente.

Assorbimento

Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e pertanto l’assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell’infusione.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato crescono rapidamente dopo l’inizio dell’infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L’emivita apparente nel plasma è di circa 0,8 ore. Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di 2-3 ore o più. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/mL, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.

Questa percentuale di pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell’animale che nell’uomo, dopo ciascuna infusione. Pertanto, l’accumulo di pamidronato nell’osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.

La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate.

Eliminazione

Il pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione ed è quasi esclusivamente eliminato per escrezione renale.

Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata.

La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione.

La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose (15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1,25 – 60 mg/h). L’eliminazione di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.

La clearance totale apparente è di circa 180 mL/min, e la clearance renale apparente è di circa 54 mL/min. La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina.

Caratteristiche nei pazienti

La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante. Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di pamidronato è stata studiata in pazienti di sesso maschile con tumore e con rischio di sviluppare metastasi ossee, con funzionalità epatica normale (n=6) e disfunzione epatica da lieve a moderata (n=9). Ad ogni paziente è stata somministrata una dose singola da 90 mg di Aredia, infusa per 4 ore. Sebbene si sia evidenziata una differenza statisticamente significativa nella farmacocinetica tra i pazienti con funzionalità epatica normale e compromessa, tale differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. I pazienti con insufficienza epatica hanno mostrato valori medi maggiori di AUC (39,7%) e C_max (28,6%). Tuttavia, il pamidronato è stato anche eliminato rapidamente dal plasma. I livelli del farmaco non erano rilevabili nelle 12-36 ore dopo l’infusione. Poiché Aredia è somministrato su base mensile, non si prevede l’accumulo del farmaco. Non si raccomandano cambiamenti della posologia di Aredia nei pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

Uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con tumore non ha mostrato differenze tra le AUC plasmatiche di pamidronato in pazienti con funzionalità renale nella norma e pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min), l’AUC plasmatica è risultata approssimativamente 3 volte superiore rispetto a quella determinata in pazienti con funzionalità renale nella norma (clearance della creatinina > 90 mL/min).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi molto irrorati, particolarmente i reni. Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.

Studi nel ratto e nel coniglio hanno determinato che il pamidronato, somministrato come bolo endovenoso a dosi da 0,6 a 8,3 volte superiori alla dose maggiore raccomandata nell’uomo come singola infusione endovenosa durante la fase di organogenesi, produce tossicità per la madre ed effetti embrio/fetali. Poiché si è osservato che il pamidronato può attraversare la placenta nel ratto e che ha prodotto evidenti effetti sulla madre ed effetti non teratogeni sull’embrione/feto nel ratto e nel coniglio, non deve essere somministrato in donne durante la gravidanza.

I bifosfonati vengono incorporati nella matrice ossea da dove vengono gradualmente rilasciati in un periodo compreso tra settimane ed anni. La quantità di bifosfonato che viene incorporata nell’osso adulto, e quindi, la quantità rilasciabile nella circolazione sistemica è direttamente correlata alla dose totale e alla durata del trattamento con il bifosfonato. Anche se sono disponibili dati molto limitati nell’uomo sul rischio per il feto, negli animali i bifosfonati causano danno fetale e i dati nell’animale suggeriscono che l’uptake dei bifosfonati nell’osso fetale sia maggiore rispetto all’osso materno. Pertanto, se una donna rimane in stato di gravidanza dopo il completamento di un ciclo di terapia con i bifosfonati, esiste un rischio teorico di danno fetale (es. anormalità scheletriche ed altre). Non è stato stabilito l’impatto sul rischio di variabili come il tempo tra l’interruzione della terapia con i bifosfonati ed il concepimento, il tipo di bifosfonato utilizzato e la via di somministrazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Flacone di polvere contiene:

Mannitolo, acido fosforico 85%, q.b. a pH 6,5

Fiala solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Studi condotti con flaconi di vetro, sacche per infusione di polivinilcloruro e di polietilene (preriempite con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o con una soluzione glucosata al 5% p/v) non hanno mostrato incompatibilità con Aredia.

Per evitare potenziali incompatibilità, la soluzione ricostituita di Aredia deve essere diluita utilizzando una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o una soluzione glucosata al 5% p/v.

La soluzione ricostituita di Aredia non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio come la soluzione di Ringer.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

L’Aredia ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili è stabile a 8 °C per circa 24 ore. La soluzione ricostituita che deve essere ulteriormente diluita con uno dei diluenti consigliati per infusione è stabile chimicamente e fisicamente per 24 ore a temperatura ambiente. Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, è preferibile che il prodotto venga utilizzato subito dopo la ricostituzione in ambiente asettico e la diluizione.

Eliminare le porzioni di soluzione non utilizzate.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi da 10 mL in vetro incolore, tipo III con chiusura in gomma butilica.

Il solvente è contenuto in fiale di vetro incolore.

AREDIA 15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione, astuccio da 4 flaconi di polvere + 4 fiale solvente da 5 ml

AREDIA 30 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione, astuccio da 2 flaconi di polvere + 2 fiale solvente da 10 ml

AREDIA 60 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione, astuccio da 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 10 ml

AREDIA 90 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione, astuccio da 1 flacone di polvere + 1 fiala solvente da 10 ml

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La polvere contenuta nei flaconi deve essere prima disciolta in acqua sterile per preparazioni iniettabili, cioè 15 mg in 5 mL e 30 mg, 60 mg, o 90 mg in 10 mL.

L’acqua per preparazioni iniettabili è fornita in fiale insieme ai flaconi di liofilizzato.

Il pH della soluzione ricostituita è di 6,0-7,0. La soluzione ricostituita deve prima essere ulteriormente diluita con una soluzione per infusione che non contenga calcio (0,9% di cloruro di sodio o 5% di glucosio) prima della somministrazione. È importante che la polvere sia completamente sciolta prima che la soluzione ricostituita venga ulteriormente diluita.