Axumin (Fluciclovina 18F): sicurezza e modo d’azione
Axumin (Fluciclovina 18F) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Medicinale solo per uso diagnostico.
Axumin è indicato per rilevare con la tomografia ad emissione di positroni (PET) immagini di una recidiva del cancro della prostata in uomini adulti con sospetta recidiva a fronte di livelli ematici elevati di antigene prostatico specifico (PSA) a seguito del trattamento curativo primario.
Per le limitazioni nell’interpretazione di una scansione positiva, vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Axumin: come funziona?
Ma come funziona Axumin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Axumin
Categoria farmacoterapeutica: Altri radiofarmaci diagnostici per la rilevazione di tumori, codice ATC: V09IX12.
Meccanismo d’azione
Fluciclovina (18F) è un aminoacido sintetico trasportato attraverso le membrane cellulari di mammiferi da trasportatori degli aminoacidi come LAT-1 e ASCT2. È nota la sovraregolazione delle attività di LAT-1 and ASCT2 nel cancro della prostata, che rappresenta un meccanismo per il maggior accumulo di fluciclovina (18F) nel cancro della prostata.
L’esistenza di una correlazione quantitativa tra l’assorbimento di fluciclovina e un aumentato afflusso nelle cellule non è stata valutata in vivo in volontari sani o pazienti con il cancro della prostata.
Effetti farmacodinamici
Alle concentrazioni chimiche usate per gli esami diagnostici, fluciclovina (18F) non sembra avere alcuna attività farmacodinamica.
Efficacia e sicurezza clinica
I dati di efficacia cardine derivano da 115 pazienti arruolati nello studio BED-001 presso l’Università di Emory. I pazienti erano soggetti adulti e in età avanzata con sospetto di recidiva basato su livelli ematici elevati di PSA dopo un trattamento curativo primario del carcinoma prostatico localizzato e con risultato negativo alla scintigrafia ossea. I pazienti non chirurgicamente trattati erano stati in terapia almeno 2 anni prima. La PET-TC con fluciclovina (18F) è stata effettuata limitatamente alla regione addominale-pelvica.
I dati istopatologici dello standard di riferimento (“standard of truth”) erano disponibili per 99 pazienti su 115. La valutazione istologica delle sedi extraprostatiche (linfonodi regionali o sedi distanti) è stata effettuata solo per le sedi risultate positive agli esami di immagine.
L’efficacia diagnostica della PET-TC con fluciclovina (18F) per la rilevazione delle recidive complessive (in qualsiasi sede) e in 3 differenti sedi (prostata/letto prostatico, linfonodi pelvici e metastasi distanti) è presentata nella Tabella 1. Le metastasi distanti includono linfonodi distali, tessuti molli e ossa.
Tabella 1. Prestazione diagnostica, basata sul paziente e sulla regione, della PET-TC con fluciclovina (18F) rispetto al referto istopatologico
| Basata sul paziente | Sede | |||
|---|---|---|---|---|
| Prostata e letto prostatico | Linfonodi pelvici |
Extraprostatica (recidiva pelvica e distale) |
||
| N | 105 | 97 | 24 | 29 |
| Veri positivi n (%) | 73 (69,5) | 57 (58,8) | 23 (95,8) | 27 (93,1) |
| Falsi positivi n (%) | 19 (18,1) | 27 (27,8) | 1 (4,2) | 2 (6,9) |
| Veri negativi n (%) | 12 (11,4) | 12 (12,4) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Falsi negativi n (%) | 1 (1,0) | 1(1,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Sensibilità | 98,6% (73/74) | 98,3% (57/58) | 100% (23/23) | 100% (27/27) |
| [IC 95%] | [92,7 – 100%] | [90,8 – 100%] | [85,2 – 100%] | [87,2 – 100%] |
| Specificità | 38,7% (12/31) | 30,8% (12/39) | ||
| [IC 95%] | [21,8 – 57,8%] | [17,0 – 47,6%] | ||
| Rapporto di probabilità | 1,61 | 1,42 | ||
| positivo | [1,22 – 2,13] | [1,15 – 1,75] | ||
| [IC 95%] | ||||
| Rapporto di probabilità | 0,03 | 0,06 | ||
| negativo | [0 – 0,26] | [0,01 – 0,41] | ||
| [IC 95%] | ||||
Usando i risultati di altre modalità di immagine rilevanti e del follow-up clinico come standard di riferimento nella popolazione arruolata, la sensibilità e la specificità basate sul paziente della PET-TC con fluciclovina (18F) per la rilevazione delle recidive localizzate nella prostata/ letto prostatico sono risultate rispettivamente pari al 94,7% (89/94) (IC 95%: 88,0-98,3%) e al 54,8% (17/31) (IC 95%:36- 72,7%). Per la rilevazione delle recidive extraprostatiche (linfonodi regionali e/o metastasi distali) la sensibilità è stata dell’84,2% (32/38) (IC 95%: 68,7-94%) e la specificità dell’89,7% (78/87) (IC 95%: 81,3-95,2%).
L’efficacia diagnostica basata sul paziente della PET-TC con fluciclovina (18F) in rapporto ai livelli ematici di PSA è mostrata nella Tabella 2.
Tabella 2. Effetto del livello ematico di PSA sulla prestazione diagnostica basata sul paziente della PET-TC con fluciclovina (18F) nell’ambito dello studio BED-001 (Emory)
| PSA (ng/mL) | ||||
|---|---|---|---|---|
| ?1,05 | >1,05 – ?3,98 | >3,98 – ?8,90 | >8,90 | |
|
N. di soggetti inclusi nell’analisi |
16 | 31 | 25 | 27 |
| Veri positivi (%) | 3 (18,8) | 23 (74,2) | 20 (80) | 23 (85,2) |
| Falsi positivi (%) | 4 (25) | 5 (16,1) | 4 (16) | 4 (14,8) |
| Veri negativi (%) | 8 (50) | 3 (9,7) | 1 (4) | |
| Falsi negativi (%) | 1 (6,3) | 0 (0) | 0 (0) | |
|
Sensibilità [IC 95%] |
75% (3/4) [19,4 – 99,4%] |
100% (23/23) [85,2 – 100%] |
100% (20/20) [83,2 – 100%] |
100% (23/23) [85,2 – 100%] |
|
Specificità [IC 95%] |
66,7% (8/12) [34,9 – 90,1%] |
37,5% (3/8) [8,5 – 75,5%] |
20% (1/5) [0,5 – 71,6%] |
|
Nell’ambito di un ulteriore studio, BED-002, è stata condotta una lettura in cieco, da parte di 3 operatori, delle immagini PET-TC con fluciclovina (18F) sul sottogruppo di dati dei pazienti di Emory relativi allo studio BED-001. Le letture in cieco sono state confrontate con lo standard of truth istopatologico. La sensibilità di fluciclovina (18F) basata sul paziente è risultata superiore all’88,6% per tutte e tre le letture, mentre la specificità è risultata compresa tra il 17,2 e il 53,6%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Axumin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la diagnosi del metabolismo degli aminoacidi nei tumori solidi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Axumin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Axumin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Axumin
Distribuzione
Subito dopo la somministrazione, fluciclovina (18F) si distribuisce al fegato (14% dell’attività somministrata), al pancreas (3%), ai polmoni (7%), al midollo osseo rosso (12%) e alla parete cardiaca (4%).
Fluciclovina non viene incorporata nelle proteine né viene metabolizzata in vivo.
Assorbimento a livello di organi
Fluciclovina (18F) si accumula nel tessuto di cancro della prostata e di altri tipi di cancro ma anche nei tessuti normali e altre patologie prostatiche (quali iperplasia prostatica benigna, prostatite cronica, iperplasia intraepiteliale prostatica di alto grado). Inoltre, l’assorbimento di fluciclovina potrebbe aumentare per effetto di una reazione infiammatoria a un trattamento recente con radioterapia o crioterapia.
Fluciclovina (18F) viene assorbita in via preferenziale nelle cellule di cancro della prostata rispetto ai tessuti normali circostanti. L’assorbimento da parte delle cellule tumorali è rapido, con il maggiore contrasto tra tessuto tumorale e tessuto normale rilevato tra 4 e 10 minuti dopo l’iniezione e continua per circa 30 minuti, con una riduzione del 61% nell’assorbimento tumorale medio a 90 minuti dall’iniezione.
Il washout dell’attività dalla maggior parte degli organi e dei tessuti (ad eccezione del pancreas) avviene in maniera lenta. L’attività a livello cerebrale è bassa. Aumentando il tempo post-iniezione, l’assorbimento distribuito diventa evidente ed è perlopiù associato al muscolo scheletrico. Il washout
dell’attività di 18F dal sangue è tale che circa la metà della concentrazione ematica massima di 18F viene raggiunta entro circa 1 ora dalla somministrazione.
Eliminazione
La principale via di eliminazione è renale. L’escrezione urinaria è lenta: raggiunge il 3% circa della radioattività somministrata entro 4 ore e il 5% entro 24 ore.
Emivita
L’emivita effettiva di fluciclovina (18F) corrisponde all’emivita radioattiva del fluoro (18F), che è pari a circa 110 minuti.
Insufficienza renale/epatica
Il profilo farmacocinetico nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è stato caratterizzato.
Negli studi in vitro, fluciclovina (18F) non è stata assorbita dai comuni trasportatori di farmaci, il che indica un potenziale trascurabile di interazione con altri farmaci.
Axumin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Axumin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Axumin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Axumin: dati sulla sicurezza
Studi di tossicologia su ratti e cani hanno documentato un tasso di mortalità pari a zero con la somministrazione di una singola iniezione endovenosa. Non è stata osservata tossicità nei ratti e nei cani con dosi ripetute fino a 1000 mcg/kg/die per un periodo di 14 giorni. Questo medicinale non è inteso per la somministrazione regolare o continua. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità a lungo termine.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Axumin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Axumin
Axumin: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’impatto di agenti antimitotici e fattori stimolanti le colonie sull’assorbimento di fluciclovina in pazienti con cancro della prostata non è stato studiato.
Axumin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Axumin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Axumin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco